Aldehida reductaza
| aldehida reductaza | |
|---|---|
 Model tridimensional al enzimei | |
| Numărul CE | 1.1.1.21 |
| Clasă | Oxidoreductaza |
| Numele sistematic | |
| alditol: NAD (P) + 1-oxidoreductaza | |
| Alte nume | |
| aldoză reductază; ALR2; alditol: NADP oxidoreductaza; NADPH-aldopentoză reductază; NADPH-aldoză reductază | |
| Baze de date | BRENDA , EXPASY , GTD , PPB ( RCSB PPB PDBe PDBj PDBsum ) |
| Sursa:IUBMB | |
Aldehidreductaza (sau aldozreductaza ) este o enzimă care aparține clasei oxidoreductazelor și care catalizează următoarea reacție:
Proteinele aparținând acestei superfamilii prezintă domenii proteice cu un grad ridicat de omologie, ceea ce sugerează o corelație evolutivă între membrii familiei. Aldoz reductază este un monomer citozolică proteină compusă din 315 de amino acizi resturile, care catalizează reducerea dependentă de NADPH a unei varietăți largi de compuși carbonil , cum ar fi aldozelor și aldehide.
Semnificația fiziologică a aldoso reductazei
Până în prezent, funcțiile fiziologice ale aldozei reductazei nu au fost pe deplin înțelese. Aldoz reductaza este o enzimă citosolică prezentă în multe tipuri de celule la mamifere , deși distribuția sa nu este uniformă în toate țesuturile. Prezența enzimei în multe districte anatomice diferite pare să susțină ipoteza că enzima joacă roluri diferite în funcție de tipul celular considerat.
În acest sens, diferite dovezi experimentale au sugerat că formarea sorbitolului are o importanță considerabilă atât în condiții fiziologice, cât și patologice. La nivel renal, de exemplu, sorbitolul este unul dintre osmoliții organici cu sarcina de a echilibra presiunea osmotică datorată NaCl extracelular, în timpul procesului de concentrare a urinei . Nivelurile crescute de NaCl extracelular s-au dovedit a induce o creștere a expresiei ALR2 și, prin urmare, a nivelurilor de sorbitol, în liniile celulare derivate din papilele renale de iepure. Creșterea expresiei ALR2 după stres osmotic este observată și în alte tipuri de celule, cum ar fi celulele ovariene, celulele retiniene și celulele epiteliale embrionare.
Aldoza reductaza participă la numeroase căi metabolice, este de fapt capabilă să catalizeze reducerea aldehidelor biogene, derivate din catecolamine și catabolismul serotoninei prin acțiunea monoaminoxidazei; contribuie la metabolismul noradrenalinei și al steroizilor ; catalizează reducerea izocorticosteroizilor, intermediari ai catabolismului corticosteroizilor și constituie un sistem de detoxifiere pentru aldehide.
Studii recente au evidențiat implicarea aldozei reductazei în unele mecanisme de semnalizare. Studiile de inhibiție au arătat că apoptoza celulelor epiteliale ale cristalinului de câine cauzată de niveluri ridicate de galactoză în mediul de cultură este prevenită prin inhibarea ALR2; în special, inhibarea aldozei reductazei previne activarea factorului de transcripție NF-κB indus de TNF-α, prevenind fosforilarea IκB-α, un pas cheie pentru disocierea complexului p65 / p50 / IκB-α (inactiv forma factorului NF-κB) și translocația nucleară consecventă a p65 / p50 (forma activă a NF-κB). Rețeaua de relații dintre reductaza aldozală și factorul de transcripție NF-κB prevede, de asemenea, inducerea transcripției genei aldosal reductazei de către NF-κB datorită prezenței ORE în promotorul genei care codifică ALR2 și asemănare strânsă cu secvența de legare recunoscută de NF-κB; de fapt, cele două secvențe de legare diferă printr-o singură nucleotidă .
Mai mult, s-a dovedit că inhibarea aldozei reductazei este capabilă să blocheze cascada evenimentelor care duc la activarea caspazei -3, una dintre proteazele implicate în procesul de apoptoză . Mecanismul prin care inhibiția ALR2 promovează supraviețuirea celulară este încă studiat, deși unele dovezi par să indice o corelație cu modificările stării redox celulare; în special, s-a demonstrat că o creștere a speciilor reactive de oxigen (ROS) induce activarea mediată de TNF-α a caspazei-3; inhibarea aldozei reductazei ar bloca căile de semnalizare induse de TNF-α, minimizând modificările oxidative celulare.
Aldoso reductaza, calea poliolului și complicațiile diabetice
Aldoza reductaza face parte, împreună cu sorbitol dehidrogenaza, din așa-numita cale poliolică : aceasta implică transformarea, de către aldoză reductază, a glucozei în sorbitol și următoarea transformare, catalizată de sorbitol dehidrogenază, sorbitol în fructoză , în detrimentul NADPH și respectiv NAD + . În condiții fiziologice calea poliolului funcționează doar minim (aproximativ 3% glucoză intră în ea), deoarece Km de ALR2 către glucoză este ridicat și, în consecință, glucoza este direcționată preferențial către calea glicolitică.
Cu toate acestea, în condiții patologice de hiperglicemie , calea glicolitică este saturată de glucoză, care poate pătrunde parțial și pe calea poliolului . Această situație provoacă dezechilibre metabolice care duc la deteriorarea țesuturilor în diferite districte, cum ar fi cristalinul , retina , glomerulii renali și nervii periferici, ținte tipice ale complicațiilor diabetului .
Farmacologie
Aldoză reductaza a fost o țintă de studiu a medicamentelor pentru complicațiile diabetice cronice de câțiva ani. În natură, există deja compuși izolați din diferite specii de plante care prezintă capacitate inhibitoare față de această enzimă. principalele sunt enumerate aici:
- quercetină (flavonoid foarte frecvent la fructele de culoare închisă)
- luteolină (un alt flavonoid conținut în legumele ușoare)
- genisteină (izoflavonă din soia)
- acid vanilic (în aroma de vanilie)
- silibinină (izolată din ciulinul de lapte )
- izoliquiritigenin (se găsește în fasole și lemn dulce)
- acid ellagic (cunoscut chemopreventiv prezent în căpșuni și zmeură, care inhibă in vitro benzopirenul, și in vitro și in vivo nitrosamina NMBA)
- betaină (bază de azot prezentă în sfeclă).
Pe baza datelor obținute din testul farmacologic al acestor compuși, compușii chimici cu o bună afinitate față de aldozreductaza au fost sintetizați și testați experimental pe modele animale de diabet de tip I cu complicații. Unele dintre ele sunt cunoscute sub numele de alrestat, tolrestat, eponestat. Multe studii indică o anumită eficacitate în prevenirea progresiei complicațiilor; la om rezultatele sunt încă contradictorii din motive de biodisponibilitate farmacologică , eterogenitatea cazurilor clinice și prezența anumitor efecte secundare, indiferente.
Bibliografie
- Attwood, MA și Doughty, CC Purificare și proprietăți ale aldozei reductazei hepatice din vițel. Biochim. Biofizi. Acta 370 (1974) 358–368. Entrez PubMed 4216364
- Boghosian, RA și McGuinness, ET Purificarea afinității și proprietățile aldozei reductazei porcine din creier. Biochim. Biofizi. Acta 567 (1979) 278-286. Entrez PubMed 36151
- Al ei, HG L'Aldose-réductase. Biochim. Biofizi. Acta 37 (1960) 120–126. Entrez PubMed 14401390
- Scher, BM și Horecker, BL Metabolizarea pentozei în Candida. 3. Poliol dehidrogenaza trifosfopiridinică a nucleotidelor specifice Candida utilis. Arh. Biochem. Biofizi. 116 (1966) 117-128. Entrez PubMed 4381350