Antracicline
Antraciclinele sunt o categorie de medicamente anticanceroase. Fondatorii categoriei sunt doxorubicina (DOX) și daunorubicina (DNR), două antibiotice izolate pentru prima dată în 1960 de la Streptomices peucetius în laboratoarele Farmitalia .
Structura și proprietățile chimice
DOX și DNR, din punct de vedere structural, au în comun o porțiune agliconică și o porțiune de carbohidrați . Aglicona este o structură condensată cu 4 inele numită tetracenică , are o chinonă pe inelul C adiacent unei hidrochinone pe inelul B. De asemenea, conține o grupare metoxil pe C-4, în inelul D și o mică lanț la C -9 conținând o grupare carbonil .
Zahărul , numit daunozamină , este atașat prin legătura glicozidică la C-7, inelul A și constă dintr-un fragment 3-amino-2,3,6-tridexi-L-fucozil. Singura diferență între DOX și DNR este că lanțul lateral din C-9 se termină mai întâi cu o grupare alcool hidroxil primară -CH2OH, în timp ce cealaltă se termină cu un metil simplu. Această mică diferență din punct de vedere structural are repercusiuni importante asupra spectrului de acțiune și a potenței celor două medicamente.
Grupul carbonil din poziția 14 a inelului antracenic al DOX și DNR este important atât din punct de vedere farmacodinamic, cât și toxicologic. De fapt, atunci când aceasta este metabolizată într-un grup alcoolic secundar de unele reductaze citosolice, activitatea medicamentului scade semnificativ; pe de altă parte, formarea de derivați ai alcoolului secundar, DOXol și DNRol, se află la baza cardiotoxicitate cronice [1] , care apare în urma administrării de medicamente în doze cumulative mai mari de 450-600 mg / m2.
Importanța porțiunii daunosaminice a fost demonstrată de faptul că forma agliconică a celor două medicamente nu are activitate antitumorală. În plus, medicamentele de nouă generație care prezintă mici modificări structurale la nivelul zahărului amino au o cardiotoxicitate mai mică [2] , [3] .
Mecanism de acțiune
Antraciclinele au un impact puternic asupra proceselor celulare, deoarece acestea funcționează printr-o multitudine de mecanisme, dintre care patru sunt cele despre care știm că sunt cu siguranță relevante, deși nu se știe exact care dintre acestea este cel mai responsabil pentru eficacitate și în ce măsură:
- Inhibarea topoizomerazei II α cu degradarea bifilamentoasă a ADN-ului;
- Intercalația ADN cu blocarea consecventă a sintezei ADN sau ARN;
- Formarea radicalilor (atât ROS, cât și semiquinone) cu o creștere consecventă a stresului oxidativ;
- Legarea la membranele celulare cu alterarea consecventă a fluidității membranei și a activității de transport ionic.
Cel mai probabil relevanța acestor mecanisme variază în funcție de tumoarea tratată, deoarece unele sunt mai sensibile decât altele la unele mecanisme și, în unele cazuri, pot apărea forme de rezistență care, prin urmare, variază importanța relativă a mecanismului de altfel predominant. [4]
Utilizări clinice
Doxorubicina (sau Adriamicina), unul dintre cele mai importante medicamente anticanceroase, are aplicații clinice importante în cancerul de sân, al endometrului , ovarelor , testiculelor , tiroidei , plămânilor și pentru tratarea anumitor sarcoame, inclusiv neuroblastomul , sarcomul Ewing , osteosarcomul și rabdomiosarcom , în timp ce principala indicație clinică a daunorubicinei este leucemia acută . DOX este, de asemenea, util în tratamentul neoplasmelor maligne ale țesutului hematopoietic, cum ar fi leucemia acută, mielomul multiplu , limfomul Hodgkin și limfomul non-Hodgkin .
Pe de altă parte, daunorubicina are un spectru de acțiune mult mai restrâns și o eficacitate mai mică asupra tumorilor solide, prin urmare este utilizată cu un anumit succes în tratamentul leucemiei acute împotriva căreia medicamentul are o potență mai mare decât cea arătată de doxorubicină.
Cu toate acestea, similar multor alți agenți anticanceroși, utilizarea clinică a DOX și a DNR este grav împiedicată de probleme grave, cum ar fi dezvoltarea rezistenței la medicamente în celulele canceroase sau toxicitatea în celulele sănătoase. În cazul acestor două antracicline, cel mai important efect toxic este reprezentat de apariția unei boli cardiace caracteristice, atât sub formă acută, cât și cronică. Pentru a ocoli această problemă, avem tendința de a stabili doza maximă cumulativă la o temperatură între 450 și 600 mg / m2 sau să - l utilizați în combinație cu alți agenți anticancer , cum ar fi ciclofosfamida , cisplatin și azotoase-urea . În ultimele două decenii, s-au făcut numeroase încercări de a construi o nouă antraciclină care are o activitate mai mare și o toxicitate cardiacă mai mică. Căutarea unei antracicline mai bune a condus la construirea a aproximativ 2000 de compuși analogi derivați din modificările DOX și DNR aduse porțiunii de zahăr, porțiunii agliconice și lanțului lateral. Cu toate acestea, astăzi doar foarte puțini analogi au ajuns la stadiul studiului clinic; printre care epirubicina (EPI) și idarubicina (IDA) se bucură de popularitate ca alternative utile la DOX și respectiv DNR.
Efecte secundare
Antraciclinele s-au dovedit a fi agenți cancerigeni , mutageni, teratogeni și genotoxici la șobolani și oameni ( [1] ), în ciuda faptului că sunt folosiți în chimioterapie. [5] [6] Antraciclinele sunt, de asemenea, asociate cu generarea de ( [2] ) cardiomiopatii acute și cronice. [6] [7] . Comisia Națională de Oncologie a emis orientări, preluate de la Conferința permanentă a statelor-regiuni, pentru operatorii din sector care intră în contact cu medicamente pentru chimioterapie [8] . Printre substanțele recunoscute de IARC ca fiind cancerigene pentru oameni [9] : butandiol dimetanosulfonat (Myleran), ciclofosfamidă , clorambucil , 1 (2-cloretil) -3 (4-metilciclohexil) -1-nitrozuree (metil-CCNU), melfalan - MOPP (și alte amestecuri care conțin agenți alchilanți), N, N-Bis- (2-cloretil) -2-naftilamină (Clornafazină), Tris (1-aziridinil) fosfinsulfură (Thiotepa). La acestea se adaugă o serie de substanțe evaluate ca fiind cancerigeni probabili pentru oameni: adriamicină , arapitidină , 1 (2-cloretil) -ciclohexil-1-nitrozuree (CCNU), muștar azotat, procarbazină .
Notă
- ^ Mordente A, Formarea metabolitului secundar al alcoolului antraciclinic în inima omului sau a iepurelui: aspecte biochimice și implicații farmacologice. , la ncbi.nlm.nih.gov .
- ^ Nielsen D, cardiotoxicitate cu epirubicină: un studiu pe 135 de pacienți cu cancer mamar avansat. , la ncbi.nlm.nih.gov .
- ^ Sacco G, Cardiotoxicitatea cronică a antraciclinelor anticanceroase la șobolan: rolul metaboliților secundari și toxicitatea redusă de o antraciclină nouă cu formarea și reactivitatea metabolitului afectată , su ncbi.nlm.nih.gov .
- ^ Katzung, Bertram G., Farmacologie generală și clinică , 6. ed. aceasta. la ed. a 9-a. Italiană editat de Paolo Preziosi, Piccin, 2006, ISBN 8829918040 ,OCLC 859891106 . Adus pe 29 iunie 2019 .
- ^ 10.1.3 Antracicline și alte antibiotice citotoxice , în Ghidul de utilizare a medicamentelor , Agenția italiană pentru medicamente . Adus 21-07-2008 .
- ^ a b Doxorubicina Ebewe - Fișă tehnică , pe torrinomedica.it , Torrino Medica. Adus 21-07-2008 .
- ^ STUDIU EXPERIMENTAL PRIVIND ACTIVITATEA CARDIOTOXICĂ A ANTRACICLINELOR ÎN VÂRSTA PEDIATRICĂ , pe eurom.it , [[ EDIȚIILE UNIVERSITĂȚII ROMANEI]]. Adus 21-07-2008 (arhivat din original la 17 septembrie 2008) .
- ^ Dispoziție din 5 august 1999, publicată în Monitorul Oficial nr. 236 din 7/10/1999. Anexa A1 menționează Decretul legislativ 645/1996, care menționează medicamentele antimitotice printre agenții chimici de care lucrătorii trebuie protejați (Anexa I, paragraful 3, litera d)
- ^ Unele substanțe sunt menționate în lucrarea O revizuire a agenților cancerigeni pentru om - Partea F: Agenți chimici și ocupații conexe
Elemente conexe
Alte proiecte
-
Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere pe antracicline
| Controlul autorității | LCCN (EN) sh85005559 · GND (DE) 4142633-2 |
|---|
