Neuroblastom

Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .

Neuroblastom
Vedere microscopică a unei forme de neuroblastom
Specialitate	oncologie
Clasificare și resurse externe (EN)
ICD-O	9500/3
ICD-9 -CM	194,0
OMIM	256700
Plasă	D009447
MedlinePlus	001408
eMedicină	988284
Editați datele pe Wikidata · Manual

Neuroblastomul (NBL) este o caracteristică embrionară neuroendocrină tumorală malignă a copilului, care este derivată din celulele creastei neuronale , din care provin fiziologic medulla glandei suprarenale și ganglionii sistemului nervos și simpatic .

Epidemiologie

Dintre diferitele tumori solide din copilărie este, după cele care afectează SNC, cea mai răspândită (8%), cu o incidență de 10 cazuri pe milion în fiecare an. ^[1] Neuroblastomul este responsabil pentru 15% din decesele atribuite cancerului infantil și în 50% din cazuri la momentul diagnosticului este deja metastatic și refractar la chimioterapie. ^[2]

În ceea ce privește cel mai frecvent loc de manifestare, acesta se modifică în funcție de vârsta subiectului: în timp ce pentru copiii cu vârsta sub un an, de exemplu, este răspândit în piept (33%), la sugarii mai mari locul de difuzie este abdomenul (55-75%).

Apare la toate vârstele ^[3], dar marea majoritate a cazurilor apar în copilărie, 10% din cazuri au peste 5 ani, în timp ce doar 1,5% dintre pacienți au peste 14 ani în momentul diagnosticului. ^[4]

Biologie și genetică

Cauzele acestei manifestări sunt încă necunoscute, studiile au arătat că factorii de risc prenatali includ vârsta mamei (dacă are mai puțin de 20 de ani) și hipertensiunea părintelui, ^[5] sau aportul, în sarcină, de barbiturice și hidralazină . Chiar și sindromul alcoolic constituie un precedent periculos pentru dezvoltarea masei tumorale, totuși nu este clar ce rol joacă expunerea electromagnetică. Există unele evenimente morbide, cum ar fi boala Hirschsprung și neurofibromatoza de tip I, care sunt uneori asociate cu neuroblastomul.

Alterări cromozomiale

Pierderea heterozigozității (LOH) prin deleție în loci 1p36.3 ( cromozomul 1 ) și 11q23 ( cromozomul 11 ), care se găsește la 23% și, respectiv, 17% din tumorile primare la pacienții cu acest neoplasm cu vârsta de peste 1 an este asociată cu stadiu avansat și prognostic slab în comparație cu pacienții care nu au LOH. Pierderea heterozigozității în 1p36.3 este asociată cu o slabă clasificare histo-prognostică Shimada, stadiul 4, amplificare MYCN și diploidie , patru factori de prognostic negativi. Pierderea heterozigozității în 11q23 este asociată cu o clasificare slabă histologico-prognostică Shimada și stadiul 4, factori de prognostic negativi, dar și cu hiperploidie , factor de prognostic pozitiv; acest locus nu este asociat cu amplificarea MYCN . ^[6]

Susceptibilitatea la neuroblastom se găsește la acei pacienți care prezintă homozigozitate în cel puțin unul din trei polimorfisme cu nucleotide individuale (SNP) la locusul 6p22 de pe brațul scurt al cromozomului 6 . Acest locus conține genele FLJ22536 și FLJ44180, primul codifică un ARN necodificat și secvența conține un domeniu asemănător EGF , dar funcțiile sale nu sunt cunoscute, aproape nimic nu se știe despre acesta din urmă. Astfel de pacienți nu numai că sunt mai predispuși să dezvolte neuroblastom, dar sunt, de asemenea, susceptibili la amplificarea MYCN , metastază și recidivă. ^[2]

Neuroblastomul este asociat cu antecedente familiale în doar 1% din cazuri.

Strada PI3K / Akt

Calea de semnalizare PI3K / Akt este critică pentru creșterea, proliferarea și supraviețuirea celulelor, precum și pentru angiogeneză și metabolismul glucozei . Atunci când un factor de creștere se leagă de un RTK ( receptor tirozin kinazic ) acesta este activat prin autofosforilare asupra reziduurilor de tirozină , această acțiune activează la rândul său PI3K care este în mod normal legat de coada citoplasmatică a RTK-urilor. PI3K fosforilează unele fosfolipide de inozitol (PIP2) la mai multe situri care generează fosfoinozide (PIP3). Fosfoinozidele sunt site-uri de andocare ideale pentru multe proteine, inclusiv Akt (numită și protein kinază B, PKB), care este legată de domeniul său PH. Legătura declanșează o schimbare conformațională a lui Akt care expune aminoacizii Thr308, situați în bucla de activare a kinazei, și Ser473, situat la capătul C-terminal, pe lângă efectuarea acțiunii de auto-inhibare a domeniului PH.

Pe lângă Akt, PDK1 ( fosfoinozidă dependentă de kinaza 1 ) este, de asemenea, atașat la PIP3, principalul activator al Akt împreună cu TORC2 , ambele sunt activate de legătură, primul fosforilat Thr308, al doilea Ser473. Akt activează un GAP numit Tsc2 ( proteina 2 a sclerozei tuberoase ) care la rândul său activează Rheb. Rheb ( omologul Ras îmbogățit în creier ) este o GTPază activă legată de GTP care activează complexul proteic mTOR. mTOR ( Ținta Rapamicinei la mamifere) la mamifere constă din complexul mTOR1, cu legătura de proteina Raptor sau mTOR2, cu legătura de proteina Rictor . Ambele sunt legate de creșterea și supraviețuirea celulelor și interacționează cu monomerica GTPază Rho, care la rândul său acționează asupra citoscheletului. Odată atinsă dubla fosforilare, Akt este capabil să fosforileze complexele de proteine ​​Bad-antiapoptotice (Bad este o proteină proapoptotică), determinând Bad să se detașeze de proteina antiapoptotică și inactivarea acesteia de către proteina 14-3-3. Rezultatul net este o inhibare a apoptozei în concordanță cu proliferarea și creșterea celulară.

În ceea ce privește inhibarea apoptozei, acționează și asupra proteinelor FKHR și MDM2. Este implicat în metabolismul glucozei în care interacționează cu GSK3 (glicogen sintază kinaza 3) și în proliferarea celulară unde acționează asupra p21 / p27 și ciclinului D1. Pentru a termina semnalul, unele fosfataze, în special PTEN ( fosfatază și tensens omolog ), defosforilând fosfoinozidele provocând detașarea proteinelor care se leagă de ele. Fosfataza PHLPP ( domeniul PH și fosfataza proteică repetată bogată în leucină ) defosforilează Ser473 pe Akt. În neuroblastom, activarea căii PI3K / Akt se corelează cu factori de prognostic negativi, cum ar fi amplificarea MYCN, aberațiile cromozomului 1, stadiul avansat, histologia nefavorabilă și fosforilarea Akt cu o supraviețuire mai scurtă de 5 ani. ^[7]

PGE ₂

Prostaglandina E ₂ (PGE ₂ ) este un factor important de supraviețuire autocrină și paracrină pentru celulele neuroblastomului, deoarece este un activator al căii PI3K / Akt. Celula obține PGE ₂ prin acțiunea prostaglandinei E sintază (PGES) asupra prostaglandinei H ₂ care, la rândul său, derivă din divizarea acidului arahidonic de ciclooxigenaza 2 (COX-2). PGE ₂ funcționează prin legarea la unul dintre cei patru receptori ai familiei GPCR , și anume E1, E2, E3 și E4. EP1 este asociat cu o proteină G trimerică a cărei subunitate Gsα crește Ca2 ⁺ intracelular eliberând-o de reticulul endoplasmatic prin activarea căii PIP ₂ / fosfolipază C (PLC). EP2 și EP4 activează adenilat ciclaza de proteina G care, la rândul său, mărește nivelurile citoplasmatice ale celui de-al doilea cAMP mesager. Se suspectează că EP2 poate acționa și ca un supresor tumoral.

EP3 acționează în majoritatea cazurilor ca un receptor inhibitor al adenilat ciclazei prin activarea subunității Giα a proteinei G la care este cuplată, într-un număr mai mic de cazuri, cu toate acestea se cuplează la Gsα crescând Ca ²⁺ intracelular. Nivelurile intracelulare ale AMPc sunt fundamentale deoarece acest al doilea mesager este un activator de fosfolipază A ₂ care descompune fosfolipidele membranei pentru a obține acid arahidonic, acidul gras polinesaturat din care sunt derivate toate prostaglandinele, inclusiv PGE ₂ , ceea ce înseamnă că nivelurile crescute de AMPc cresc producția din PGE ₂ . AMPc activează, de asemenea, proteina kinază A (PKA), al cărei rol este dezbătut în celulele neuroblastomului. Niciunul dintre cei patru receptori PGE _{2 nu} pare să fie proeminent în comparație cu ceilalți pentru supraviețuirea sau viabilitatea celulelor neuroblastomului.

Importanța PGE ₂ în semnalizarea celulară a acestei tumori a determinat cercetarea științifică să dezvolte inhibitori COX-2 (cum ar fi celecoxib ), antagoniști ai receptorilor PGE ₂ sau alte medicamente care acționează pe calea de semnalizare indusă de PGE ₂ , în special inhibitori Akt, cum ar fi agenții chimioterapeutici, de fapt, cresc apoptoza , cresc eficacitatea chimioterapiei citostatice și reduc creșterea tumorii. În ciuda acestui fapt, aceste medicamente nu au prezentat rezultate de supraviețuire în alte tipuri de cancer, cum ar fi cancerul colorectal . ^[8]

mTOR și survivin

mTOR este o enzimă implicată în proliferarea celulară, autofagie , angiogeneză și adipogeneză. Această proteină este implicată într-un număr mare de căi de semnalizare celulară și formează în principal doi complexe în celulă. Primul, în care este asociat cu Raptor ( proteină asociată de reglementare a mTOR ) se numește mTORC1 ( mTOR Complex 1 ) reglează inițierea traducerii ARNm și astfel controlează nivelul de sinteză al unei proteine ​​prin cooperarea cu proteinele. PS6K și eIF4E . mTORC1 induce tumorigeneză prin suprimarea autofagiei celulare și reglarea în sus a numeroase gene, cum ar fi HIF1α.

Al doilea, în care este combinat cu Rictor ( însoțitor de mTOR insensibil la rapamicină ) se numește mTORC2 ( mTOR Complex 2 ) și este supraexprimat în multe neoplasme umane. mTORC1 este ținta unui medicament, rapamicina , care pare să aibă efecte opuse în neuroblastom comparativ cu alte neoplasme, deoarece activează parțial mTORC1 în loc să-l inhibe. Mai mult, acest medicament, în celulele neuroblastomului cu N-MYC amplificat și deleția 1p, crește sinteza ARNm a unei proteine ​​anti-apoptotice cunoscută sub numele de survivin, cea mai mică dintre IAP, și crește nivelurile sale intracitoplasmatice de până la cinci ori. Supraviețuina, prin inhibarea apoptozei, favorizează proliferarea celulară și face aceste celule rezistente la autofagie.

Nivelurile ridicate de exprimare a supraviețuirii sunt asociate cu stadiul tumoral avansat, diploidie, amplificare N-MYC și rezistență la terapie, toate acestea fiind factori de prognostic negativi. Stabilizarea supravieținei are loc prin proteina chaperonă HSP90 în cooperare cu rapamicina care, în alte neoplasme, slăbește însă această legătură și oprește ciclul celular în faza G ₁ . Aceste descoperiri ar putea duce la dezvoltarea inhibitorilor mTOR și HSP90. ^[9]

Intersectina 1

Intersectina 1 (ITSN1) este o proteină adaptor care reglează mai multe căi de semnalizare celulară, dintre care cea mai importantă este PI3K / Akt, precum și endocitoza . ITSN1, pe lângă faptul că are o anumită putere de transformare in vitro, este supraexprimat în celulele neuroblastomului și este important în procesul tumorigenezei, de fapt inhibarea acestuia scade semnificativ șansele de supraviețuire a celulelor tumorale independent de contact și, prin urmare, potențial metastatic , indiferent de starea tumorii. oncogen n-MYC , cel mai important în dezvoltarea neuroblastomului. Având în vedere importanța sa în căile de semnalizare celulară, ITSN1 ar putea fi o țintă terapeutică validă. ^[10]

Metalofosfodiesterază Mpped2

Expresia metalofosfodiesterazei Mpped2 inhibă proliferarea celulară a celulelor neuroblastomului din linia SH-SY5Y. S-a observat că o fracțiune mai mare din aceste celule rămân în faza G ₀ sau G ₁ și în același timp există o activare mai mare a caspazei 3 , o proteină fundamentală atât pentru căile extrinseci cât și cele intrinseci ale apoptozei . Mutațiile din Mpped2 își anulează funcția de protecție. La șoareci mpped2 promovează diferențierea celulelor nervoase, încetinește creșterea tumorii și crește șansele de supraviețuire. La om, expresia Mpped2 este considerată un factor de prognostic pozitiv. ^[11]

RACK1

RACK1 ( Receptor pentru C-kinază 1 activată ) este implicat în creșterea și migrarea celulelor neuroblastomului pe lângă cel al multor alte tipuri de celule. Expresia RACK1 ridicată promovează proliferarea crescută și migrarea celulelor neuroblastomului SK-N-BE. Inhibarea sa de către un ARNsi reprimă proliferarea și migrația. Se presupune că reglarea pozitivă a proliferării celulare de către RACK1 se datorează capacității sale de a regla tirozin kinaza Src prin fosforilarea reziduului Tyr416. ^[12]

Anhidrază carbonică IX

Anhidrază carbonică IX este o enzimă indusă de hipoxie . Supraexprimarea sa se corelează cu un prognostic slab într-o mare varietate de neoplasme. În neuroblastom, supraexpresia sa este mai frecventă în tumorile cu MYCN amplificat sau deleția 1p, făcându-l un biomarker de prognostic slab chiar și în această neoplasmă. ^[13]

Frizzled-6

Frizzled-6 (Fzd6) este un receptor Wnt a cărui expresie în celulele neuroblastomului este predictivă pentru prognosticul slab și agresivitatea tumorii, acționează și ca un marker pentru celulele tumorale care exprimă HIF-1α sau HIF-2α (acesta din urmă este un marker al inițierii tumorii celule sau TIC ale neuroblastomului) în zonele hipoxice ale neoplasmului. Celulele care exprimă Fzd6, asemănătoare celulelor stem tumorale, formează neurosfere, sunt rezistente la doxorubicină și exprimă markeri mezenchimali precum Twist1 și Notch1 . Așa cum era de așteptat, celulele care exprimă Fzd6, prin calea de semnalizare Wnt / β-catenină (cale necanonică), exprimă, de asemenea, NMYC , CD44 , ciclină D1 și tirozin hidroxilază (TH). Cu toate acestea, trebuie specificat faptul că celulele care exprimă acest receptor sunt rare (1-8 celule la 1.000). În acest fel, Fzd6 este configurat atât ca marker candidat pentru celulele stem ale neuroblastomului, cât și ca posibilă țintă terapeutică viitoare. ^[14]

NEU4L sialidaza

Supraexprimarea sialidazei NEU4L este implicată în comportamentul proliferativ și diferențiat al celulelor neuroblastomului. De fapt, NEU4L acționează pe una dintre cele mai importante căi de semnalizare celulară implicate în tumorigeneză, cea a Wnt / β-cateninei . NEU4L, atunci când este supraexprimat, crește nivelurile intracelulare ale β-cateninei non-fosforilate (formă activă) (probabil datorită modificărilor nivelului de sialilare a unor glicoproteine), la rândul său, detașat de complexul de care este legat în citoplasmă atunci când inactiv (format din APC , GSK3β, CK1, WTX, PP2A și axină) migrează la nucleu și se asociază cu factorul de transcripție TCF și alte proteine ​​într-un complex de transcripție.

Acest complex, a cărui activitate este crescută în caz de supraexprimare NEU4L, activează gene cheie pentru ciclul celular și proliferare, cum ar fi N-MYC , CCND2 ( ciclina D2 ) și CDC25A. Ca rezultat, celulele care posedă NEU4L supraexprimat prezintă o viteză mai mare în trecerea de la faza ciclului celular G ₁ la faza S și, în consecință, o rată mai mare de proliferare au, de asemenea, un fenotip deosebit de nediferențiat ( anaplazie ) care le face să semene cu neuroblastomul celulelor stem; acest lucru se datorează probabil unei expresii crescute a genelor NANOG , 4 octombrie , MYC , CD133 și NES, gene deja cunoscute că pot regresa o celulă diferențiată sau non-pluripotentă (de obicei celule somatice adulte) la o celulă stem pluripotentă ( indus) . ^[15]

Metastaza măduvei osoase

Metastazele neuroblastomului măduvei osoase GD2 ⁺ sub-exprimă multe gene implicate în menținerea aderenței intercelulare și a matricei, dezvoltarea vaselor de sânge ( angiogeneza ) și semnalizarea între celulele neoplazice și matrice în raport cu celulele tumorale primare. Genele sub-exprimate includ CX3CL1, cunoscută sub numele de fractalchina , o chimiochină neuronală care este sub- exprimată indiferent de prognosticul pacientului. Fractalchina ar putea fi sub-exprimată, deoarece funcția sa este de a stimula migrația limfocitelor efectoare, astfel încât tumora să se protejeze în acest fel cel puțin parțial de răspunsul imun mediate de celule. Sub-exprimarea fractalchinei a fost observată și în neuroblastoamele primare cu amplificare NMYC care sunt mai agresive. AGT ( angiotensinogen ), IGSF1 (co- receptor al superfamiliei imunoglobulinei implicate în semnalizarea inhibinei ) și ATP1A2 (o Na ⁺ / K ⁺ ATPaza ) sunt sub-exprimate comparativ cu aceleași în tumorile primare ale pacienților cu supraviețuire mai mare de 5 ani, ceea ce înseamnă că ar putea fi folosiți markeri de agresiune tumorală.

Genele supraexprimate de celulele neuroblastomului metastatic sunt similare cu cele care exprimă multe linii celulare ale măduvei osoase. Acestea includ CAMP ( catelicidină ), MPO ( mieloperoxidază ), MNDA (antigen de diferențiere mieloidă) și într-un anumit procent CD37 (o tetraspanină), CD117 (c-kit) și CD177 (proteină de suprafață legată de glicofosfatidil-inozitol), exprimată prin linia mielomonocitară, lanțul μ, CD19 și BLK exprimate de limfocite B și PPBP ( chemokina CXCL7) exprimată de celule mezenchimale și hematopoietice . Această chimiochină este, de asemenea, supraexprimată în cancerul de sân și este legată de agresivitatea tumorii. Alte gene supraexprimate includ S100A8 și S100A9 care codifică calprotectina , o proteină de legare a calciului și zincului exprimată de fagocite și granulocite neutrofile .

Calprotectina se găsește în mod normal în citoplasmă, dar când nivelurile intracelulare ale Ca ²⁺ cresc, este transferată mai întâi în citoschelet și apoi în membrana plasmatică , dar dacă nu are domeniul transmembranar, este eliberată din celulă în timpul inflamației . Se pare că este capabil să inducă apoptoza în diferite tipuri de celule prin sechestrarea zincului , este, de asemenea, un ligand al TLR4 , un receptor asemănător cu taxele exprimat pe suprafața celulei, care este activat în caz de semnale de pericol în interiorul celulei și, prin urmare, stimulează imunitatea înnăscută . Calprotectina , precum și în metastazele măduvei osoase ale neuroblastomului, sunt, de asemenea, supraexprimate în alte neoplasme, cum ar fi carcinomul mamar și carcinomul tiroidian . În cele din urmă, metastazele neuroblastomului, spre deosebire de tumoarea primară, exprimă HLA-G, care are proprietăți tolerogene care ajută tumoarea să se sustragă de răspunsul imun, devenind astfel mai agresiv. ^[16]

Simptomatologie

Simptomele și semnele clinice evidențiate includ astenie , febră , scădere în greutate, dar și forme artritice care pot fi legate de o răspândire metastatică a tumorii originale. Pe de altă parte, diareea severă este legată de implicarea unei secreții anormale a peptidei vaso-active intestinale VIP.

Tipologie

În funcție de locul de origine, găsim:

• Neuroblastom cu debut abdominal;
• Neuroblastom cu debut toracic, de multe ori debut asimptomatic;
• Neuroblastom cu debut pelvin;
• Neuroblastomul cervico-facial, această formă duce adesea la formarea sindromului Bernard-Horner , o formă mai frecventă la adulți.

Examenele

Același subiect în detaliu: Radiologia suprarenalelor și Theranosticele tumorilor neuroendocrine .

• Ecografia abdominală este prima examinare, deoarece vă permite să identificați masa abdominală fără utilizarea radiațiilor;
• Tomografia computerizată , examinarea că mai mult decât altele este capabilă să ofere informații utile pentru un diagnostic ;
• Rezonanța magnetică , de ultimă folosință pentru a înțelege dacă există invazii ale măduvei osoase, este considerată în prezent superioară tomografiei computerizate ^[17] , deoarece nu utilizează radiații ionizante , la care copiii sunt foarte sensibili;
• Scintigrafie cu ¹²³ I-MIBG utilizabilă în stadializarea și refacerea bolii metastatice. Pozitivitatea la acest test poate fi, de asemenea, exploatată pentru a implementa o terapie radiometabolică specifică cu ¹³¹ I-MIBG , care are rate de răspuns cuprinse între 35% și 50% (mai mare dacă tratamentul este efectuat în prima linie și asociat cu chimioterapie). Această abordare, care combină imagistica diagnostic cu tratament, este denumită theranostic .

În ceea ce privește dezvoltarea metastatică a neuroblastomului, există alte teste pentru a obține o imagine mai imediată și mai precisă și acestea includ teste precum biopsia osoasă, radiografiile și scintigrafia osoasă.

Enolaza specifică neuronului (ENO2) este un important marker tumoral nespecific și niveluri ridicate pot fi găsite în neuroblastom ^[18] .

Punerea în scenă

Dezvoltarea neuroblastomului poate fi definită în diferite etape ^[19]

• Etapa 1, limitată doar la zona inițială, prima etapă;
• Etapa 2a, localizată într-un singur loc, dar nu complet rezecabilă chirurgical. Ganglionii limfatici ipsilaterali lipsiți de metastaze la examenul histologic;
• Etapa 2b, localizată la un singur loc, ganglionii limfatici ipsilaterali prezintă metastaze la examenul histologic.
• Etapa 3, tumora contralaterală extinsă complet indepărtabilă (cu sau fără metastaze la ganglionii limfatici loco-regionali) sau localizată cu metastaze la ganglionii limfatici contralaterali;
• Etapa 4, cu metastaze diseminate către numeroase alte organe sau la ganglioni limfatici îndepărtați (non-loco-regionali);
• Stadiul 4S, formă caracteristică pentru copiii cu vârsta mai mică de un an: neoplasm localizat cu metastaze la nivelul pielii / ficatului / măduvei osoase și posibil la ganglionii limfatici loco-regionali.

Terapie

Pentru a combate progresia neoplasmului, se evaluează posibilitatea de a interveni în primele forme de punere în scenă a masei agresive.Pentru a putea acționa prompt, savanții japonezi au dezvoltat, în secolul al XX-lea, un program bazat pe constanta analize ale catecolaminelor ; aceste teste se numesc screening-uri urinare. ^[20] Aceste studii au fost apoi reluate de alte țări, unele chiar din Europa. Diferit de conceptul de prevenire este ideea de a efectua așa-numitele examinări prenatale sau de a efectua copilul nenăscut atunci când acesta este încă în uter, care sunt foarte utile pentru o intervenție rapidă.

Terapia cu neuroblastom se bazează pe categoria de risc a pacientului.

• Pacienții cu risc scăzut pot fi tratați prin intervenții chirurgicale sau, în cazuri rare, tumora poate regresa spontan.
• Pacienții cu tip de risc intermediar suferă cicluri de chimioterapie și, eventual, pot fi operați.
• Pacienții cu tipuri de risc crescut sunt supuși chimioterapiei , radioterapiei , transplantului de măduvă osoasă sau celule stem hematopoietice . Din 2010, o combinație de anti-GD2 (ch14.18), IL-2 și GM-CSF anticorpi a fost utilizat la pacienții cu stadiul 4 neuroblastom receptiv la chimioterapie si care au primit o autolog de transplant de celule stem nu mai târziu de 100 de zile mai devreme. pe lângă izotretinoină . GD2, disialogangliozidul, este de fapt exprimat în neuroni și melanocite , precum și în neuroblastom și celule melanom . Această imunoterapie a crescut supraviețuirea fără evenimente (EFS) cu 20% și supraviețuirea generală (OS) cu 11% comparativ cu chimioterapia standard la doi ani după randomizare, fără diferențe substanțiale între pacienții cu vârsta mai mică sau mai mare de 1 an. Cu toate acestea, în comparație cu aceasta, toxicitatea sa dovedit a fi decisiv mai mare, cu o creștere semnificativă a pacienților cu neuropatie , hipotensiune arterială , hipoxie , febră , sindrom de scurgeri capilare , reacții de hipersensibilitate , urticarie , infecții , diaree , hiponatremie , hipokaliemie sau valori modificate ale AST și ALT . ^[21]

Chimioterapie și imunoterapie

Chimioterapia standard pentru tratamentul neuroblastomului se bazează pe combinații de compuși pe bază de platină ( cisplatină , carboplatină ), agenți alchilanți ( ciclofosfamidă , ifosfamidă , melfalan ), inhibitori ai topoizomerazei I ( irinotecan , topotecan ) inhibitori ai topoizomerazei II ( etopozidă ), antracicline ( doxorubic ), alcaloizi de biscuiți ( vincristină ) sau izotretinoină . În ultimii ani, dozele de medicamente pentru chimioterapie au fost reduse la pacienții cu risc intermediar, obținându-se rezultate comparabile cu cele obținute cu chimioterapia anterioară la doze mai mari. ^[22]

Chimioterapie experimentală și imunoterapie

Sunt studiate mai multe abordări chimioterapeutice sau imunoterapeutice pentru neuroblastom, unele în studiile clinice.

• Utilizarea 5-aza-2-deoxicitidinei ( decitabină ) induce demetilarea variabilă a ADN-ului în liniile celulare ale neuroblastomului, făcând neoplasma mai sensibilă la chimioterapia standard ( cisplatină + etopozid + doxorubicină ), cu creșterea consecventă a cancerului de apoptoză celulară demonstrată de creșterea clivajul caspazei 8 și caspazei 9 . Medicamentul demetilează, în special, genele implicate în absorbția și metabolismul aceluiași 5-aza-2-deoxycytidine, inclusiv transportorii nucleozidici ENT1 și ENT2, deoxicitidin kinaza DCK, care este un activator al medicamentului, și CDA, citidina deaminaza, un inactivator de medicamente. ^[23]
• Sorafenib , un inhibitor multi-kinazic (VEGFR, PDGFR, Raf), s-a demonstrat că reglează în jos NADH dehidrogenaza și determină celulele neuroblastomului să piardă potențialul transmembranar mitocondrial pe lângă modificarea expresiei a 193 de proteine ​​diferite. Efectele asupra complexelor enzimatice ale lanțului respirator nu au dus la supraexprimarea moleculelor pro-apoptotice sau anti-apoptotice , cum ar fi Bcl-2 sau caspaza . ^[24]
• Anti-ALK ( kinaza limfomului anaplazic ) anticorpi au fost dezvoltate pentru a fi utilizate ca agenți terapeutici în combinație cu un Met / ALK inhibitor , cum ar fi crizotinib . ALK, un receptor de tirozin kinază transmembranar, este adesea mutat rezultând activarea constitutivă prin autofosforilare în celulele neuroblastomului. Anticorpii anti-ALK sunt capabili să sensibilizeze celulele acestei tumori care au ALK de tip sălbatic sau mutat la crizotinib , inhibând astfel creșterea tumorii și crescând citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi. ^[25]
• L'acido betulinico, estratto dalla corteccia della betulla e da molti altri vegetali, in vitro è citotossico per cellule di neuroblastoma, melanoma , medulloblastoma e sarcoma di Ewing . Non sono ben compresi i suoi meccanismi d'azione ma induce apoptosi ed altera la membrana mitocondriale . Questo potenziale agente terapeutico ha però una scarsa idrosolubilità, problema che però si sta superando con la sintesi di suoi derivati maggiormente idrosolubili e ancora più efficaci. ^[26]
• L'honokiol, un polifenolo presente nelle foglie, nella corteccia e nei coni di Magnolia grandiflora , induce apoptosi nelle cellule di neuroblastoma (oltre che in molte altre neoplasie) mediante sovraespressione della proteina pro-apoptotica Bax e la sua traslocazione dal citoplasma ai mitocondri , inoltre, sebbene modifichi il potenziale di membrana mitocondriale, aumenta il rilascio dal mitocondrio di citocromo c , molecola fondamentale per l'attivazione della via intrinseca dell'apoptosi. L'honokiol inibisce la fosforilazione di Akt, della MAP chinasi p44/42 e della tirosin-chinasi Src, tutte coinvolte nella proliferazione tumorale e partecipa alla modulazione delle vie di segnalazione di VEGF , COX-2 e MCL1 , tre molecole coinvolte nell' infiammazione e nell' angiogenesi le prime due e nell'inibizione dell' apoptosi la terza. L'honokiol potenza gli effetti citotossici di etoposide e doxorubicina . È in grado di indurre apoptosi modulando la via estrinseca mediata da TRAIL ( TNF-related apoptosis-inducing ligand ). L'honokiol è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica . ^[27]
• Una dieta molto ricca in acidi grassi polinsaturi come gli omega-3 (ω ₃ ) o gli omega-6 (ω ₆ ) inibisce significativamente la crescita tumorale del neuroblastoma. Gli effetti antiproliferativi sono ancora maggiori qualora questa sia abbinata ad un inibitore ad ampio spettro delle tirosine chinasi come il sunitinib . Questi acidi grassi polinsaturi, inoltre, sono un pessimo substrato per l'azione della fosfolipasi A ₂ ed in questo modo contribuiscono a ridurre la produzione di prostaglandine ea modulare la risposta infiammatoria diminuendo il numero di cellule infiammatorie. Gli omega-3 ad alte dosi modificano inoltre la funzione mitocondriale con effetti ascrivibili a danno mitocondriale. ^[28]
• La curcumina incapsulata in liposomi , è un soppressore dell'attivazione del fattore di trascrizione NF-κB e della proliferazione di linee cellulari di neuroblastoma in vitro . In vivo, sembra poter limitare significativamente la crescita tumorale promuovendo l' apoptosi . Inoltre la curcumina, sempre agendo su NF-κB riduce l' angiogenesi abbassando i livelli di VEGF e la densità dei vasi sanguigni alimentanti la neoplasia. ^[29] Malgrado abbia effetti collaterali modesti ad alte dosi ( nausea e diarrea ) è tuttavia in corso un dibattito circa la sicurezza della curcumina che in precedenza ha mostrato potenzialità ambigue, sia pro-ossidanti che antiossidanti , sia antitumorali che cancerogene. ^[30]
• L'α-tocoferolo succinato (α-TOS), un analogo della vitamina E , promuove la via intrinseca dell' apoptosi facendo aumentare i livelli intracellulari di Ca ²⁺ ad un livello tale da rendere inutili i meccanismi tampone messi in atto dal mitocondrio . In questo modo può uccidere le cellule di neuroblastoma a prescindere dalla loro espressione o meno di MYCN . ^[31]
• La perifosina è un alchilfosfolipide ed è il migliore inibitore di Akt sinora caratterizzato. La perifosina si lega al dominio PH ( Pleckstrine Homology domain ) di Akt e inibisce la traslocazione di questa proteine alla membrana plasmatica , di fatto inattivandola. Inoltre riduce la fosforilazione di Akt, accresce l'apoptosi caspasi-dipendente e vince la chemioresistenza mediata dal ligando degli RTK ( Receptor Tyrosine Kinase ). Non è nota la dose massima tollerata di questo farmaco e la sua precisa farmacocinetica. La perifosina presenta una certa sinergia con il temsirolimus , un inibitore di mTOR e con altri farmaci antitumorali come bortezomib , cetuximab , capecitabina , erlotinib e altri. Benché nei trial clinici su adulti la sola terapia a base di perifosina non abbia prodotto risultati di rilievo, il suo utilizzo in combinazione con altri farmaci ha dato risultati incoraggianti nel mieloma multiplo e nel carcinoma del colon-retto , si spera quindi che lo stesso possa verificarsi anche in pazienti con neuroblastoma ad alto rischio. Sono in corso due trial clinici di fase I per stabilire la massima dose tollerata sia per la perifosina da sola, sia quando utilizzata in combinazione con il temsirolimus. La perifosina ha dimostrato sinora di essere un farmaco poco tossico con nessun evento registrato di grado 3 o superiore. ^[7] Il 2 aprile 2012 è stato comunicato che la perifosina non ha raggiunto gli obiettivi prefissati da un trial clinico di fase III per il trattamento del cancro al colon-retto. ^[32]

Terapia Radiometabolica

Lo stesso argomento in dettaglio: Teranostica dei tumori neuroendocrini .

La positività alla scintigrafia con ¹²³ I-MIBG può essere sfruttata per eseguire una terapia radiometabolica specifica, con un buon tasso di risposta. Tale trattamento è di solito utilizzato nei casi refrattari alle altre terapie, ma può essere utilizzato (peraltro anche con maggior successo) in prima linea, meglio se associato ala chemioterapia.

Note

Bibliografia

• Gianni Bonadonna, Gioacchino Robustelli Della Cuna, Pinuccia Valgussa, Medicina oncologica (8ª edizione) , Milano, Elsevier Masson, 2007, ISBN 978-88-214-2814-2 .
• Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, Peter Walter, Biologia molecolare della cellula , Zanichelli, 2009, ISBN 978-88-08-20185-0 .
• Volterrani, Duccio., Mariani, Giuliano. e Erba, Paola Anna., Fondamenti di medicina nucleare : tecniche e applicazioni , Springer, 2010, ISBN 9788847016859 , OCLC 701368943 .

Voci correlate

• Ghiandola surrenale
• Sindrome di Pepper
• Sindrome opsoclono mioclono
• Sistema nervoso simpatico
• Neuroestesioblastoma

Altri progetti

• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su neuroblastoma

Collegamenti esterni

• Neuroblastoma , su Treccani.it, Istituto dell'Enciclopedia Italiana
• CAR-T contro il Neuroblastoma , su Biopills.net

Portale Medicina : accedi alle voci di Wikipedia che trattano di medicina