Daunorubicin

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Daunorubicin
Daunorubicin.svg
Daunorubicin ball-and-stick.png
Numele IUPAC
(8 S , 10 S ) -8-acetil-10 - [(2 S , 4 S , 5 S , 6 S ) -4-amino-5-hidroxi-6-metil-oxan-2-il] oxi-6 , 8,11-trihidroxi-1-metoxi-9,10-dihidro-7H -tetracene-5,12-diona
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 27 H 29 NU 10
Masa moleculară ( u ) 527,52
numar CAS 20830-81-3
Numărul EINECS 244-069-7
Codul ATC L01 DB02
PubChem 30323
DrugBank DB00694
ZÂMBETE
CC1C(C(CC(O1)OC2CC(CC3=C(C4=C(C(=C23)O)C(=O)C5=C(C4=O)C=CC=C5OC)O)(C(=O)C)O)N)O
Date farmacologice
Mod de
administrare		 exclusiv intravenos
Date farmacocinetice
Metabolism hepatic
Jumătate de viață 26,7 ore
Excreţie biliare si urinare
Informații de siguranță
Editați datele pe Wikidata · Manual

Daunorubicina (numită și daunomicină ) este un antibiotic glicozidic care aparține familiei antraciclinelor izolat din bulionele de cultură ale Streptomyces coeruleorubidus sau Streptomyces peucetius . [1]
Molecula, legată structural de doxorubicină, este alcătuită din daunomicinonă (un aglicon tetraciclic) și daunosamină (un aminocarbohidrat). [2] Daunorubicina este un antibiotic antineoplazic. [3] [4]

Mecanism de acțiune

Medicamentul pare sa actioneze prin inhibarea sintezei ADN - ului și ARN dependent de ADN prin intercalare între baza de nucleotide perechi ale ADN - ului cu afectarea consecutivă a dublului helix. Daunorubicina poate inhiba, de asemenea, activitatea polimerazei și astfel poate afecta reglarea expresiei genelor. [5] [6] Medicamentul prin generarea de radicali liberi este probabil implicat în deteriorarea ADN-ului. Deși citotoxicitatea daunorubicinei este maximă în timpul fazei S (sinteză) a ciclului celular, nu poate fi considerată ciclospecifică. Daunorobucina este, de asemenea, dotată cu activitate antibacteriană și imunosupresoare.

Farmacocinetica

Daunorubucina este foarte iritantă pentru țesuturi și această caracteristică îl face să fie administrat în mod obligatoriu intravenos . Medicamentul este distribuit rapid și pe scară largă în organism și atinge concentrații ridicate în special în splină , rinichi , ficat , plămâni și inimă . [7] Daunorubucina nu traversează bariera hematoencefalică . Eliminarea medicamentului sub formă nemodificată urmează o tendință bifazică: în faza inițială timpul deînjumătățire plasmatică este de 45 de minute, în timp ce în faza terminală este de 18,5 ore. [8] Principalul metabolit plasmatic este daunorubicinolul, [9] și cu activitate antineoplazică, care are un timp de înjumătățire plasmatică mediu de 26,7 ore. Daunorubicina este metabolizată în ficat și în alte țesuturi, în principal de citoplasmă aldo-ceto reductază. O reducere suplimentară a legăturii glicozidice duce la formarea de aglicone inactive care sunt demetilate și conjugate cu acid sulfuric și acid glucuronic de către enzimele microsomale hepatice. [10] [11] Daunorubicina și metaboliții săi sunt excretați în urină și bilă . [10] [12]

Toxicitate

LD50 la șoareci, după administrarea intravenoasă, este de 26 mg / kg.

Utilizări clinice

Atunci când este combinată cu alte medicamente antineoplazice, daunorubicina sa dovedit a fi eficientă în inducerea remisiunilor în multe forme de leucemie [13] și în special în formele acute de leucemie limfoblastică (cu vincristină și prednison sau prednisolon ) [14] [15] și non -limfoblastic (cu citarabină și tioguanină ). [16] [17] [18] Daunorubicina este, de asemenea, utilizată în tratamentul neuroblastoamelor .

Efecte secundare

În special la începutul terapiei, daunorubicina poate provoca greață , vărsături , febră , convulsii , aritmii cardiace , [19] depresie a segmentului ST al ECG, [20] edem pulmonar, uneori fatal. Flebita la locul injectării sau necroza pot fi observate în caz de infiltrare accidentală de țesut. În timpul terapiei, pot apărea depresie a măduvei osoase (cu leucopenie și trombocitopenie ), stomatită care poate evolua către o veritabilă ulcerație a cavității bucale, anorexie , enterocolită hemoragică, dureri abdominale, erupții cutanate , alopecie reversibilă (la 80% dintre pacienți), tubular renal leziuni, hematurie . Dacă se depășește doza totală de 550 mg / m2, insuficiența cardiacă congestivă poate apărea chiar și la 1-6 luni după întreruperea tratamentului. [21] [22]
Daunorubicina este teratogenă , mutagenă și cancerigenă . [23] [24]

Contraindicații și precauții de utilizare

Depresia măduvei osoase cauzată de medicament poate duce la un risc crescut de infecții care pun viața în pericol și complicații sângerânde. Prin urmare, este necesară monitorizarea frecventă a parametrilor hematologici. [25] Tratamentul depresiei măduvei osoase severe include terapie de susținere, antibiotice pentru tratarea infecțiilor și transfuzii de sânge . Cardiomiopatia indusă de doze mari de daunorubicină poate fi ireversibilă sau fatală, dar, dacă este diagnosticată precoce, se pot obține rezultate bune cu glicozide cardioactive , diuretice , o dietă săracă în sodiu și odihnă. Boala cardiacă preexistentă sau tratamentul concomitent cu ciclofosfamidă sau alte medicamente antineoplazice precum dacarbazina , doxorubicina sau mitomicina pot crește riscul de cardiotoxicitate. Insuficiența hepatică sau renală prezintă un risc crescut de toxicitate a medicamentelor. Daunorubicina poate conferi o culoare roșie urinei timp de 1-2 zile. În timpul tratamentului cu daunorubicină, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina din cauza efectelor toxice potențiale asupra fătului.

Doze terapeutice

Daunorubicina trebuie mai întâi diluată în soluție de clorură de sodiu 0,9% sau 5% glucoză și apoi administrată prin perfuzie intravenoasă rapidă. Dozajul medicamentului este exprimat în termeni de daunorubicină de bază și este variabil în funcție de răspunsul clinic și hematologic al pacientului. La adulți, doza medie variază de la 30 la 60 mg / m2 / zi pentru 3-5 zile următoare. Doza totală nu trebuie să depășească 500 mg / m2 și cursul terapiei poate fi repetat după 3-6 săptămâni. Când daunorubicina este administrată în asociere cu alte antineoplastice , doza este de obicei între 30 și 45 mg / m2 / zi timp de 2 zile următoare. Medicamentul nu trebuie administrat intramuscular sau subcutanat, deoarece poate provoca necroză tisulară extinsă. În mod similar, nu trebuie administrat intratecal, deoarece poate provoca leziuni extinse sistemului nervos și poate duce la moarte. [26]

Incompatibilități fizico-chimice

Când soluția de daunorubicină este amestecată cu soluții de heparină sodică sau de dexametazonă fosfat de sodiu se formează un precipitat. Clorhidratul de daunorobucină este incompatibil cu aluminiul : soluția medicamentoasă, în contact cu părțile de aluminiu ale unui ac sau a unui set de perfuzie, devine roșiatică.

Stabilitate și conservare

Pudra de Daunorobucină trebuie păstrată la 15-25 ° C în recipiente bine închise, ferite de lumină. Soluția de daunorubicină în apă sterilă pentru injectare trebuie protejată de lumină. Această soluție este stabilă 24 de ore la temperatura camerei sau 48 de ore la 2-8 ° C. Soluția de daunorubicină este instabilă în soluții alcaline (pH> 8). Odată cu descompunerea, culoarea soluției se schimbă de la roșu la albastru-violet.

Istorie

Pictogramă lupă mgx2.svg Același subiect în detaliu: Istoria chimioterapiei antineoplazice .

În anii 1950, compania italiană Farmitalia Research Laboratories a început să caute compuși tumorali începând de la microbi prezenți în sol. O nouă tulpină de Streptomyces peucetius a fost izolată pornind de la o probă de sol prelevată din zona din jurul Castelului Monte , din această bacterie care produce un pigment roșu s-a obținut un antibiotic care s-a dovedit a fi eficient împotriva tumorilor la șoareci. Acest compus a fost descoperit în același timp de cercetătorii francezi. Cele două grupuri de cercetători au numit compusul Daunorubicina, din unirea cuvintelor „ Dauni ” (persoane preromane care locuiau în acea zonă) și „ rubin ” din cauza culorii. [27] Studiile clinice au început în anii 1960 și medicamentul s-a dovedit eficient în tratarea leucemiei acute și a limfomului, dar s-a văzut că provoacă toxicitate cardiacă fatală. [28]

Notă

  1. ^ Silvestrini R, Dimarco A, Dimarco S, Dasdia T, [Acțiunea Daunomicinei asupra metabolismului acizilor nucleici ai celulelor normale și neoplazice cultivate in vitro] , în Tumori , vol. 49, 1963, pp. 399-411, PMID 14148536 .
  2. ^ Iwamoto RH, Lim P, Bhacca NS, Structura daunomicinei , în Tetrahedron Lett. , N. 36, iulie 1968, pp. 3891-4, PMID 5666410 .
  3. ^ Dimarco A, Gaetani M, Dorigotti L, Soldati M, Bellini O, Daunomycin: a new antibioticwith antitumor activity , în Cancer Chemother Rep , vol. 38, mai 1964, pp. 31-8, PMID 14167466 .
  4. ^ Acton EM, Fujiwara AN, Henry DW, Sinteza totală a antibioticului antitumoral danuorubicină. Cuplarea zahărului și agliconei , în J. Med. Chem. , vol. 17, n. 6, iunie 1974, pp. 659-60, PMID 4829947 .
  5. ^ Robustelli della Cuna G, Pollini G, Bisldi GP, [Cromozom damage by daunomycin. Evaluarea in vivo a raportului doză-efect dăunător] , în Haematologica , vol. 54, nr. 7, 1969, pp. 483–92, PMID 4986883 .
  6. ^ Fornari FA, Randolph JK, Yalowich JC, Ritke MK, Gewirtz DA, Interferența prin doxorubicină cu deconectarea ADN-ului în celulele tumorale mamare MCF-7 , în Mol. Farmacol. , vol. 45, n. 4, aprilie 1994, pp. 649–56, PMID 8183243 .
  7. ^ Trillet V, Lakhal M, Lang J, și colab. , Farmacocinetica celulară a daunorubicinei: captarea de către celulele leucemice in vivo și soarta , în Eur. J. Clin. Farmacol. , vol. 29, nr. 1, 1985, pp. 127-9, PMID 4054202 .
  8. ^ Balis FM, Holcenberg JS, Bleyer WA, Farmacocinetica clinică a medicamentelor anticanceroase utilizate frecvent , în Clin Pharmacokinet , vol. 8, nr. 3, 1983, pp. 202–32, PMID 6189661 .
  9. ^ Bachur NR, Gee M, metabolismul Daunorubicinei prin preparate de țesut de șobolan , în J. Pharmacol. Exp. Ther. , vol. 177, nr. 3, iunie 1971, pp. 567–72, PMID 4398190 .
  10. ^ a b Alberts DS, Bachur NR, Holtzman JL, Farmacocinetica daunomicinei la om , în Clin. Farmacol. Ther. , vol. 12, nr. 1, 1971, pp. 96-104, PMID 5541137 .
  11. ^ Di Marco A, Boretti G, Rusconi A, [Transformarea metabolică a daunomicinei prin extracte de țesut] , în Farmaco Sci , vol. 22, n. 7, iulie 1967, pp. 535–42, PMID 6070994 .
  12. ^ Rusconi A, Di Fronzo G, Di Marco A, Distribuția daunomicinei tritiate (NSC-82151) la șobolani normali , în Cancer Chemother Rep , vol. 52, nr. 3, aprilie 1968, pp. 331-5, PMID 5670717 .
  13. ^ Bloomfield CD, Brunning RD, Kennedy BJ, tratamentul Daunorubicin -prednison al eritroleucemiei , în Ann. Intern. Med. , Vol. 81, nr. 6, decembrie 1974, pp. 746-50, PMID 4530645 .
  14. ^ Esposito S, Chériè Lignière EL, Robustelli della Cuna G, Bonfatti A, [Studies of leucemia therapy with daunomycin] , în Haematologica , vol. 52, nr. 12, 1967, pp. 959–98, PMID 4974263 .
  15. ^ Souhami RL, Prankerd TA, Daunorubicinîn leucemie acută , în Postgrad Med J , vol. 46, nr. 535, mai 1970, pp. 272-5, PMC 2467022 , PMID 5270679 .
  16. ^ Bornstein RS, Theologides A, Kennedy BJ, Daunorubicine in leucemia mielogenă acută la adulți , în JAMA , vol. 207, nr. 7, februarie 1969, pp. 1301-6, PMID 5250070 .
  17. ^ Tan C, Tasaka H, ​​Yu KP, Murphy ML, Karnofsky DA, Daunomycin, un antibiotic antitumoral, în tratamentul bolii neoplazice. Evaluare clinică cu referire specială la leucemia copilăriei , în Cancer , vol. 20, nr. 3, martie 1967, pp. 333–53, PMID 4290058 .
  18. ^ Venditti JM, Abbott BJ, Dimarco A, Goldin A, Eficacitatea daunomicinei (NSC-82151) împotriva tumorilor experimentale , în Cancer Chemother Rep , vol. 50, nr. 9, decembrie 1966, pp. 659–65, PMID 6010167 .
  19. ^ Daunorubicin și inima , în Br Med J , voi. 4, nr. 5942, noiembrie 1974, pp. 431-2 , PMC 1612550 , PMID 4425913 .
  20. ^ Avramović D, Stefanović S, Konecni J, Kovacević M, Ristić M, [Modificări electrocardiografice la pacienții cu leucoze acute tratate cu rubidomicină sau adriamicină la clinica internă A] , în Bilt Hematol Transfuz , vol. 4, nr. 1-2, 1976, pp. 105-8 , PMID 942366 .
  21. ^ Marmont AM, Damasio E, Rossi F, Toxicitate cardiacă a daunorubicinei , în Lancet , vol. 1, nr. 7599, aprilie 1969, pp. 837-8, PMID 4180386 .
  22. ^ Bonadonna G, Monfardini S, Toxicitate cardiacă a daunorubicinei , în Lancet , vol. 1, nr. 7599, aprilie 1969, p. 837, PMID 4180385 .
  23. ^ Serpick AA, Henderson ES, Observații privind toxicitatea și studiile clinice cu daunomicina , în Pathol Biol , vol. 15, nr. 19, octombrie 1967, pp. 909-12, PMID 4967536 .
  24. ^ Maral RJ, Jouanne M, Toxicology of daunorubicin in animals and man , în Cancer Treat Rep , 65 Suppl 4, 1981, pp. 9-18, PMID 6809317 .
  25. ^ Marinone G, Robustelli della Cuna G, Marini G, [Studii citologice și citogenetice asupra leziunilor medulare experimentale ale daunomicinei] , în Haematologica , vol. 52, nr. 7, 1967, pp. 503-30, PMID 4971831 .
  26. ^ Mortensen ME, Cecalupo AJ, Lo WD, Egorin MJ, Batley R, Injecție intratecală involuntară de daunorubicină cu rezultat fatal , în Med. Pediatr. Oncol. , vol. 20, nr. 3, 1992, pp. 249–53, PMID 1574039 .
  27. ^ Weiss RB, antraciclinele: vom găsi vreodată o doxorubicină mai bună? , în Seminarii în oncologie , vol. 19, nr. 6, decembrie 1992, pp. 670-86, PMID 1462166 .
  28. ^ Tan C, Tasaka H, ​​Yu KP, Murphy ML, Karnofsky DA, <333 :: AID-CNCR2820200302> 3.0.CO; 2-K Daunomycin, un antibiotic antitumoral, în tratamentul bolii neoplazice. Evaluare clinică cu referire specială la leucemia copilăriei , în Cancer , vol. 20, nr. 3, martie 1967, pp. 333–53, DOI : 10.1002 / 1097-0142 (1967) 20: 3 <333 :: AID-CNCR2820200302> 3.0.CO; 2-K , PMID 4290058 .

Literatură

  • G. Cassinelli, P. Orezzo, Giorn. Microbiol. 11, 167, 1963;
  • F. Arcamone și colab., J. Am. Chem. Soc. 86, 5334, 1964;
  • F. Arcamone și colab., Gazz. Chim. Ital. 100, 949, 1970;
  • JP Marsh și colab., Chem. Comun. 973, 1967;
  • T. Yamaguchi, M. Kojimo, Carbohyd. Res. 59, 343, 1977;
  • Premierul Wovkulich, dl Uskokovic, J. Am. Chem. Soc. 103, 3956, 1981;
  • CM Wong și colab., Can. J. Chem. 51, 466, 1973;
  • JS Swenton, PW Reynolds, J. Am. Chem. Soc. 100, 6188, 1978;
  • K. Krohn, K. Tolkiehn, Ber. 112, 3453, 1979;
  • FM Hauser, S. Prasanna, J. Am. Chem. Soc. 103, 6378, 1981;
  • A. Di Marco și colab., Cancer Chemother. Rep. 53, 33, 1969;
  • RJ White, RM Stroshane, Pharms Pharm. Sci. 22, 569, 1984;
  • L. Golightly și colab., J. Pharm. Farmac. 37, Supliment, 145P, 1985.

Alte proiecte

linkuri externe

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Daunorubicina&oldid=121931826 ”