Mitomicină

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Mitomicină
Mitomycin.svg
Denumiri alternative
Mitomicină C
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 15 H 18 N 4 O 5
Aspect Pulbere de la albastru la violet
numar CAS 50-07-7
PubChem 5746
DrugBank DB00305
Proprietăți fizico-chimice
Solubilitate în apă 8,43 g L -1
Date farmacologice
Mod de
administrare		 Intravenos, ocular
Date farmacocinetice
Metabolism Hepatic
Jumătate de viață 8–48 min
Informații de siguranță
Editați datele pe Wikidata · Manual

Mitomicina (cunoscută și sub numele de mitomicină C ) este un antibiotic produs de Streptomyces caespitoza . Scrisoarea care urmează numelui servește pentru a-l deosebi de mitomicinele A și B, care numai în anumite condiții pot fi produse de S. caespitosus. Medicamentul este utilizat ca antibiotic antineoplazic. Mitomicina are activitate bacteriostatică asupra bacteriilor Gram + și Gram - , asupra rickettsiae și asupra unor specii de viruși . Cu toate acestea, în clinică este utilizat ca agent alchilant care inhibă diviziunea celulelor canceroase, legând ADN - ul acestora și provocând fragmentarea acestora.

Mecanism de acțiune

Medicamentul este un antibiotic antineoplazic care acționează printr-un metabolit produs prin alchilare bioreductivă. În timpul unor procese metabolice, mitomicina pierde gruparea metoxi, grupa chinonă este redusă și metaboliții rezultați sunt activați. Mitomicina acționează favorizând reticularea ADN-ului și inhibând sinteza acestuia. S-a dovedit că o singură reticulare per genom este eficientă în uciderea bacteriilor . Activitatea de reticulare este proporțională cu conținutul său de guanină și citozină . Cele două grupări funcționale alchilante (lanțul lateral carbamat și aziridina C-1) sunt foarte reactive și sensibile la atacul nucleofil al ADN-ului. Mitomicina ar acționa, de asemenea, determinând producția de radicali superoxid și hidroxil. Acest mecanism suplimentar justifică toxicitatea selectivă a medicamentului pentru celulele tumorale în condiții hipoxice, mai degrabă decât în ​​condiții aerobe. Medicamentul este utilizat în general pentru tratamentul tumorilor hipoxice, care, datorită conținutului scăzut de oxigen, nu sunt în măsură să readucă molecula din forma redusă reactivă în cea oxidată inactivă. Mitomicina și metaboliții săi ar provoca, de asemenea, alchilarea reziduului O-6 al guaninei și, în acest fel, ar provoca rupturi simple în ADN. Acest mecanism de acțiune este mult mai evident și mai eficient în faza G1 târzie și faza S timpurie a ciclului celular . Medicamentul ar interfera, de asemenea, cu sinteza ARN-ului și a proteinelor. Mitomicina este citotoxică, dar nu este selectivă pentru celulele tumorale, adică este citotoxică chiar și pentru țesuturile normale. Datorită acestui fapt, în analogie cu alți agenți antineoplazici, se caracterizează printr-un indice terapeutic scăzut.

Farmacocinetica

După administrarea intravenoasă a bolusului, mitomicina prezintă farmacocinetică dependentă de doză și se distribuie rapid în compartimentul intracelular. Dispariția rapidă din plasmă după administrarea intravenoasă de doze mari (mai mari de 20 mg / m²) a fost pusă la îndoială de unele studii. S-a crezut că abilitățile metabolice ale medicamentului ar putea fi saturate. Liniaritatea sa a fost demonstrată recent la doze de până la 60 mg / m². La animalele de laborator, medicamentul atinge concentrații mari în rinichi , ochi , mușchi , plămâni , intestine și stomac . Mitomicina în țesuturile tumorale atinge concentrații semnificativ mai mari decât în ​​țesuturile sănătoase. Timpul de înjumătățire plasmatică este bifazic cu o fază „a” de aproximativ 5 minute și o fază „b” de 54 minute. Volumul de distribuție este de 0,35 l / kg. Mitomicina este rapid inactivată de ficat , dar și de alte organe, cum ar fi rinichiul, creierul , splina și inima, care conțin enzime capabile să metabolizeze medicamentul. După administrarea intravenoasă, mai puțin de 10% din doza de medicament este excretată în urină ca o moleculă activă. Mitomicina este, de asemenea, excretată, în cantități minime, în bilă .

Toxicitate

La șoareci, valoarea LD50 este de 5 mg / kg (sau 9 mg / kg) după administrarea intravenoasă.

Utilizări clinice

Mitomicina este utilizată pentru tratamentul unor tipuri de neoplasme atât singure, cât și în combinație cu alte medicamente. În special, este utilizat în tratamentul paliativ al adenocarcinoamelor gastrice și pancreatice. Medicamentul a fost utilizat la pacienții cu tumori solide ale vezicii urinare , [1] [2] colon , rect , piele , col uterin și sân . Mitomicina a fost, de asemenea, utilizată la pacienții cu leucemii acute și cronice, limfom Hodgkin , adenocarcinom pulmonar și carcinoză peritoneală.

Efecte secundare

Mitomicina poate provoca mielosupresie și, la doze mari, chiar nefrotoxicitate. [3] Aceste efecte apar în special atunci când medicamentul este utilizat în combinație cu un agent alchilant. Mitomicina poate provoca uneori toxicitate gastro-intestinală. Efectele citotoxice ale medicamentului nu sunt ciclo-specifice și ar trebui să fie legate de durata expunerii la medicament. Cu toate acestea, unele studii clinice au arătat că tratamentul intermitent poate fi mai eficient decât tratamentele continue cu doze mici. Mielosupresia atinge de obicei maximum 4 săptămâni după începerea tratamentului cu mitomicină: în această perioadă pacientul prezintă leucopenie severă și trombocitopenie . Valorile celulelor albe din sânge și ale trombocitelor revin la normal doar la 8 sau 10 săptămâni după administrarea ultimei doze. Pot apărea și greață , vărsături , alopecie , febră , dermatită , [4] [5] [6] [7] stomatită , diaree și, rareori, cardiotoxicitate. După aproximativ șase luni de tratament, mitomicina poate induce microangiopatie de anemie hemolitică, [8] [9] caracterizată prin insuficiență renală [10] cu anemie, trombocitopenie, hematurie , proteinurie , hipertensiune arterială și tulburări neurologice. În unele cazuri, anemia hemolitică microangiopatică a fost fatală. [11] [12] [13]
La nivel pulmonar, semne de toxicitate precum hemoptizie , dispnee , tuse , bronhospasm , pneumonită pot fi observate rar. [14] Mitomicina este extrem de iritantă și atunci când soluția este extravazată în țesuturi poate provoca durere, indurație, leziuni ulcerative, parestezie și necroză tisulară. Contractura severă a vezicii urinare și, uneori, calcificările peretelui vezicii urinare pot urma instilarea medicamentului. [15] [16] [17]

Doze terapeutice

Mitomicina se administrează intravenos. Doza inițială este de 10-20 mg / m² (într-o singură administrare) prin perfuzie intravenoasă. Această doză poate fi repetată la fiecare 6-8 săptămâni. Unii autori sugerează administrarea de doze divizate de 2 mg / m² / zi timp de 5 zile. Aceste doze trebuie repetate după un interval de 2 zile. Cursurile ulterioare implică ajustări ale dozelor în raport cu efectele medicamentului asupra măduvei osoase. Valorile leucocitelor sub 3000 per mm³ și trombocitele sub 75 000 per mm³ sunt o contraindicație clară pentru efectuarea unui nou ciclu de tratament. Dozajul poate fi redus atunci când medicamentul este administrat în asociere cu alte antineoplastice. Mitomicina a fost, de asemenea, utilizată pentru instilarea vezicii urinare pentru tratamentul tumorilor vezicii urinare, la o doză de 10-40 mg de 1-3 ori pe săptămână. [18] [19] Doza scade la 4-10 mg de 1-3 ori pe săptămână pentru prevenirea recidivării tumorilor. [20] [21] [22] În tumorile hepatice medicamentul a fost administrat intra-arterial, uneori sub formă de infuzie de microcapsule pentru a realiza embolizarea localizată.

Contraindicații

Medicamentul este contraindicat la pacienții cu număr de trombocite sub 75.000 / mm³, leucocite sub 3000 mm³ și niveluri de creatinină peste 1,7 mg / dl. Mitomicina este, de asemenea, contraindicată la subiecții cu hipersensibilitate cunoscută la ingredientul activ și la subiecții cu infecții grave în curs. O altă contraindicație este reprezentată de modificări ale analizelor de sânge, cum ar fi protrombina prelungită sau timpul de sângerare și tulburările de coagulare. În timpul tratamentului cu mitomicină și timp de cel puțin 8 săptămâni după terminarea terapiei, valorile hematologice trebuie monitorizate periodic și funcția renală și pulmonară monitorizată.

Supradozaj

În caz de supradozaj, principalul risc este mielosupresia. De asemenea, monitorizarea cardiacă trebuie efectuată timp de 24-36 de ore.

Interacțiuni

Când este administrat în asociere cu doxorubicină, a fost descrisă cardiotoxicitatea sinergică, posibil datorită producerii de radicali liberi. [23] [24] Asocierea cu nitrozoree, doxorubicină , vinblastină și vindesină crește posibilitatea de afectare a plămânilor. [25] [26] [27] Toate medicamentele care induc enzime metabolizante (de exemplu barbiturice) și inhibitori ale acestor enzime (cum ar fi cimetidina) pot modifica farmacocinetica medicamentului și, în consecință, activitatea sa antineoplazică și toxicitatea sa pentru pacient.

Precauții pentru depozitare

Pulberea de mitomicină pentru injecție trebuie păstrată la temperaturi sub 30 ° C și peste 15 ° C și protejată de lumina directă. Soluțiile de mitomicină se degradează atunci când sunt amestecate cu soluții acide. Studiile au arătat că substanța este mult mai puțin stabilă în soluții de glucoză 5% (48 de ore la 25 ° C) pentru utilizare injectabilă decât în ​​soluții de clorură de sodiu 0,9%. [28] După ce mitomicina C a fost pusă în soluție, este preferabil să utilizați medicamentul în decurs de 6 ore. [29]

Notă

  1. ^ L. Denis, F. Keuppens; G. Hendrickx, terapia cu mitomicină C în cancerul de vezică superficială. , în Prog Clin Biol Res , 185B, 1985, pp. 113-22, PMID 3929269 .
  2. ^ E. Kaasinen, E. Rintala; AK. Pere; J. Kallio; VM. Puolakka; T. Liukkonen; K. Tuhkanen, mitomicină C săptămânală urmată de bacil lunar Calmette-Guerin sau interferon lunar alternativ-alfa2B și bacil Calmette-Guerin pentru profilaxia carcinomului vezical superficial papilar recurent. , în J Urol , vol. 164, n. 1, iulie 2000, pp. 47-52, PMID 10840422 .
  3. ^ D. Cordonnier, FC. Vert-Pré; F. Bayle; JL. Alix; P. Couderc, [Nefrotoxicitatea mitomicinei C (aproximativ 25 de rapoarte de caz). Rezultatele unui sondaj multicentric organizat de Societatea de Nefrologie]. , în Nephrologie , vol. 6, nr. 1, 1985, pp. 19-26, PMID 3923381 .
  4. ^ VS. Neild, KV. Sanderson; RELATII CU PUBLICUL. Ghicitoare, Dermatită datorită instilațiilor vezicii urinare mitomicină. , în JR Soc Med , voi. 77, nr. 7, iul 1984, pp. 610-1 , PMID 6235369 .
  5. ^ DAR. Arregui, A. Aguirre; N. Gil; J. Goday; JA. Ratón, Dermatită datorată instilațiilor vezicii urinare mitomicină C: studiu a 2 cazuri. , în Dermatita de contact , vol. 24, n. 5, mai 1991, pp. 368-70, PMID 1832619 .
  6. ^ Î.Hr. de Groot, JM. Conemans, Dermatită alergică sistemică de contact din instilarea intravezicală a antibioticului antitumoral mitomicină C. , în Dermatita de contact , vol. 24, n. 3, mar 1991, pp. 201-9, PMID 1831098 .
  7. ^ GB. Colver, JA. Inglis; E. McVittie; MJ. Spencer; DIN. Tolley; JA. Hunter, Dermatită datorată mitomicinei C intravezicale: o reacție de hipersensibilitate de tip întârziat? , în Br J Dermatol , vol. 122, nr. 2, februarie 1990, pp. 217-24, PMID 2138492 .
  8. ^ SC. Gulati, P. Sordillo; S. Kempin; L. Reich; GB. Magill; E. Scheiner; B. Clarkson, anemie microangiopatică observată după tratamentul carcinomului epidermoid cu mitomicină C și 5-fluorouracil. , în Rac , vol. 45, n. 9, mai 1980, pp. 2252-7, PMID 7379025 .
  9. ^ KY. Yeh, P. Dunn; JW. Chang; CC. Liaw, anemie hemolitică microangiopatică la un pacient cu cancer anal recurent și metastaze hepatice. , în Chang Gung Med J , voi. 25, nr. 10 octombrie 2002, pp. 706-10, PMID 12518784 .
  10. ^ KD. Lempert, hemoliză și sindrom de insuficiență renală la pacienții tratați cu 5-fluorouracil și mitomicină-C. , în Lancet , vol. 2, nr. 8190, august 1980, pp. 369-70, PMID 6105503 .
  11. ^ JE. Cantrell, TM. Phillips; PS. Schein, sindrom hemolitic-uremic asociat carcinomului: o complicație a chimioterapiei cu mitomicină C. , în J Clin Oncol , vol. 3, nr. 5, mai 1985, pp. 723-34, PMID 3923162 .
  12. ^ J. Jolivet, L. Giroux; S. Laurin; J. Gruber; P. Bettez; RELATII CU PUBLICUL. Band, anemie hemolitică microangiopatică, insuficiență renală și edem pulmonar necardiogen: un sindrom indus de chimioterapie. , în Cancer Treat Rep , vol. 67, nr. 5, mai 1983, pp. 429-34, PMID 6406059 .
  13. ^ CL. Claycomb, M. Berkovic, anemie hemolitică microangiopatică, edem pulmonar non cardiac și insuficiență renală după tratamentul adenocarcinomului metastatic al colonului cu 5-fluorouracil și mitomicină-C: raportul unui caz. , în J Am Osteopath Assoc , voi. 86, nr. 8 august 1986, pp. 499-503, PMID 3093413 .
  14. ^ DC. Linette, KH. McGee; JA. McFarland, Toxicitate pulmonară indusă de mitomicină: raport de caz și revizuirea literaturii. , în Ann Pharmacother , vol. 26, n. 4, apr 1992, pp. 481-4, PMID 1576382 .
  15. ^ Z. Wajsman, W. McGill; L. Englander; RP. Huben; JE. Pontes, vezică urinară puternic contractată după terapia intravesicală cu mitomicină C. , în J Urol , vol. 130, nr. 2, august 1983, pp. 340-1, PMID 6410085 .
  16. ^ WC. Baker, MA. Rusă; RW. deVere White, contractură severă a vezicii urinare la pacientul care primește mitomicină C intravezicală pentru cancerul vezicii urinare superficiale. , în Urologie , vol. 30, n. 4, octombrie 1987, pp. 357-8, PMID 3116739 .
  17. ^ PC. Dragon, RA. Badalament; J. Lucas; JR. Drago, calcificarea peretelui vezicii urinare după tratamentul intravesical cu mitomicină C a cancerului de vezică superficială. , în J Urol , vol. 142, nr. 4, oct 1989, pp. 1071-2, PMID 2507794 .
  18. ^ JW. Hetherington, P. Whelan, Ulcere persistente după instilarea vezicii urinare a mitomicinei C. , în Lancet , vol. 1, nr. 8476, februarie 1986, p. 324, PMID 2868188 .
  19. ^ JW. Hetherington, DW. Newling; DOMNUL. Robinson; PH. Smith; RS. Adib; P. Whelan, mitomicină C intravezicală pentru tratamentul tumorilor vezicale superficiale recurente. , în Br J Urol , voi. 59, nr. 3, mar 1987, pp. 239-41, PMID 3105631 .
  20. ^ HH. Kim, C. Lee, Instilația intravezicală a mitomicinei C ca tratament profilactic al tumorii vezicale superficiale. , în J Urol , vol. 141, n. 6, iunie 1989, pp. 1337-9; discuție 1339-40, PMID 2498532 .
  21. ^ H. Isbarn, L. Budäus; U. Pichlmeier; S. Conrad; H. Huland; MG. Friedrich, [Comparația eficacității între instilarea pe termen lung a mitomicinei C și profilaxia pe termen scurt cu MMC sau bacilă Calmette-Guérin. Studiul pacienților cu cancer urotelial non-invaziv muscular al vezicii urinare]. , în Urologe A , vol. 47, nr. 5, mai 2008, pp. 608-15, DOI : 10.1007 / s00120-008-1671-z , PMID 18317718 .
  22. ^ R. Järvinen, E. Kaasinen; A. Sankila; E. Rintala, Eficacitatea pe termen lung a bacilului de întreținere Calmette-Guérin versus terapia de instilație a mitomicinei C de întreținere în tumorile TaT1 frecvent recurente fără carcinom in situ: o analiză subgrup a studiului prospectiv, randomizat, FinnBladder I, cu o urmărire de 20 de ani. , în Eur Urol , vol. 56, nr. 2 august 2009, pp. 260-5, DOI : 10.1016 / j.eururo . 2009.04.009 , PMID 19395154 .
  23. ^ DL. Gustafson, JD. Swanson; CA. Pritsos, Rolul xantin oxidazei în potențarea cardiotoxicității induse de doxorubicină de către mitomicina C. , în Cancer Commun , vol. 3, nr. 9, septembrie 1991, pp. 299-304, PMID 1911046 .
  24. ^ F. Villani, R. Comazzi; G. Lacaita; A. Guindani; V. Genitoni; A. Volonterio; MC. Brambilla, Posibilă îmbunătățire a cardiotoxicității doxorubicinei atunci când este combinată cu mitomicina C. , în Med Oncol Tumor Pharmacother , vol. 2, nr. 2, 1985, pp. 93-7, PMID 3932789 .
  25. ^ MP. Rivera, MG. Kris; RJ. Gralla; DIN. Alb, sindrom de dispnee acută legat de mitomicină combinată plus chimioterapie cu alcaloizi vinca. , în Am J Clin Oncol , vol. 18, nr. 3, iunie 1995, pp. 245-50, PMID 7747713 .
  26. ^ MG. Kris, D. Pablo; RJ. Gralla; MT. Burke; J. Prestifilippo; D. Lewin, dispnee după administrarea de vinblastină sau vindesină la pacienții cărora li se administrează mitomicină plus terapie combinată cu alcaloizi vinca. , în Cancer Treat Rep , vol. 68, nr. 7-8, pp. 1029-31, PMID 6744336 .
  27. ^ D. Luedke, TT. McLaughlin; C. Daughaday; S. Luedke; B. Harrison; G. Reed; O. Martello, Mitomicina C și vindesina asociază toxicitate pulmonară cu expresie clinică variabilă. , în Rac , vol. 55, nr. 3, februarie 1985, pp. 542-5, PMID 3917366 .
  28. ^ JA. Bine ai venit, RW. Anderson; K. Kerkof; RG. Smith; TL. Loo, stabilitate și compatibilitate a agenților antitumorali în recipiente din sticlă și plastic. , în Am J Hosp Pharm , vol. 38, nr. 12, Dec 1981, pp. 1914-8, PMID 7325172 .
  29. ^ EJ. Quebbeman, NE. Hoffman; RK. Ausman; AA. Hamid, Stabilitatea amestecurilor de mitomicină. , în Am J Hosp Pharm , vol. 42, n. 8 august 1985, pp. 1750-4, PMID 4036973 .

Alte proiecte

linkuri externe

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Mitomycin&oldid=121931910 ”