Digital
Digitalice fac parte din cardiokinetic droguri , numite cardiotonice sau cardenolide, și sunt substanțe extrase din florile digitalice , denumirea comună a mai multor plante din genul digitalis, dintre care cel mai important este purpurea Digitalis ; mai puțin importante sunt Digitalis alba și D. lanata . Se mai numesc glicozide cardioactive datorită prezenței glucidelor în moleculă.
Derivați activi
Derivații activi sunt în principal doi: digoxină și digitoxină . Digitonina este un alt glicozid digital care, cu toate acestea, nu are niciun efect asupra inimii și este exploatat în principal pentru puterea sa de surfactant .
Moleculele complexe ale acestui grup de substanțe sunt caracterizate printr-o parte „activă” reprezentată de o structură fenantrenică și steroidă (un ciclopentanoperhidrofenantren), la care un inel lactonic este legat de un capăt și de celălalt, în poziția 3, o secvență de glucide ( digitoxoză ).
Molecula este destul de lipofilă , iar pierderea hidroxilului în poziția 12 o face și mai lipofilă și mai puțin hidrofilă : de aici rezultă că cinetica digoxinei și a derivatului digitoxinei dehidroxilate diferă, cel puțin în ceea ce privește timpul de înjumătățire și capacitatea de a se lega. stabilă de țesuturi, adică de celulele musculare (în special inima ).
Ca mecanism de acțiune, trebuie luat în considerare faptul că acești derivați sunt otrăvuri celulare: acțiunea lor farmacologică derivă din aceasta, dar evident că aceasta determină și un pericol intrinsec în utilizarea acestor substanțe. Digitalele au o eficacitate foarte mare, dar în același timp sunt înzestrate cu o toxicitate ridicată și prelungită în timp: acest lucru nu este un fapt nou în farmacologie, de fapt, cu cât eficacitatea unui medicament este mai mare, cu atât este mai mare posibilitatea apariției efectelor secundare și mai mult, va duce cu ușurință la fenomene de toxicitate. Abia recent a fost posibil să se contracareze pericolul digitalului cu utilizarea medicamentelor cu acțiune antidotică , care sunt administrate în orice situație de supradozaj.
Mecanismul de acțiune al digitalului
Digitoxina declanșează o serie de fenomene care nu au putut fi clarificate decât în prima jumătate a anilor nouăzeci , după decenii de utilizare clinică.
Mecanismul de acțiune este consecvent legăturii relativ stabile dintre nucleul steroid și o fracțiune precisă a pompei de sodiu-potasiu (Na + / K + ATPaza) a cardiomiocitelor. Această legare determină o inhibare de 10-30% a ATPazei membranei, rezultând o creștere a sodiului intracelular, dar cu un raport Na + / K + menținut.
Prin blocarea a mai mult de 30% din pompa de sodiu-potasiu , pe de altă parte, există efecte toxice, deoarece odată cu creșterea sodiului, există o scădere relativă a potasiului, cu o creștere consecventă a potențialului membranar și o creștere a tendinței la spontan. activitate (bathmotropism).
Blocarea Na + / K + ATPazei determină o creștere a sodiului intracelular care încetinește activitatea schimbătorului de Na + / Ca ++ și, prin urmare, crește cantitatea de calciu care, în loc să fie transportat în afara celulei, este acumulat în reticulul sarcoplasmatic prin reticulul sarcoplasmic ATPaza de calciu (SERCA).
La fiecare ciclu cardiac, în timpul fazei 2 ( platou ) a potențialului de acțiune cardiacă, intrarea calciului prin canalele de calciu de tip L (de lungă durată ) are ca rezultat eliberarea de calciu din reticulul sarcoplasmatic într-un fenomen cunoscut sub numele de calciu indus eliberarea de calciu (CICR). O concentrație mai mare de ioni Ca 2+ la nivel citoplasmatic favorizează legarea cu calmodulină și o funcționalitate mai mare a proteinelor contractile.
În special, prin calmodulină , calciul interacționează asupra mecanismelor de cuplare excito-contractile ale actinei și miozinei , crescând astfel forța de contracție cu care are loc activarea celor două molecule: această creștere a forței înmulțită cu numărul de celule cardiace contractile determină o creșterea generală a forței de contracție a musculaturii cardiace: crește inotropismul .
Toate acestea se produc fără consum suplimentar de energie , în practică nu este nevoie de un aport crescut de oxigen , care în condițiile insuficienței cardiace , în care medicamentul este utilizat în cea mai mare parte, ar provoca o agravare a situației de bază.
Prin urmare, este foarte important ca această acțiune de creștere a forței de contracție să nu necesite schimburi semnificative de energie.
Acțiuni ale digitalului
Digoxina are deci o acțiune inotropă pozitivă, dar acționează într-un mod neunivoc asupra excitabilității cardiace sau a bathotropismului: asupra celulelor miocardice in vitro provoacă o creștere a excitabilității, care nu este la fel de „vizibilă” asupra inimii in vivo. La fel se întâmplă și cu celulele atriale, dar pentru a compensa această excitabilitate, amintindu-ne întotdeauna că digitalele sunt otrăvuri celulare, trebuie luat în considerare faptul că acționează într-un mod negativ, adică încetinind conductivitatea asupra nodului sino-atrial și asupra atrio -nodul ventricular , reducând efectul anterior. Încetinirea fazei de repolarizare a nodului AV este evidențiată la nivelul electrocardiogramei de suprafață cu o ușoară, dar caracteristică, prelungire a tractului PQ sau PR.
Acest fapt poate fi o problemă, deoarece la anumite doze terapeutice de digitală poate duce cu ușurință la intoxicație din diverse motive și, prin urmare, poate fi determinată o bradicardie semnificativă.
Prin urmare, efectele digitalice vor fi: pe pozitiv inotrop contracția, ca pe formarea impulsului (pozitive batmotropes ), în schimb , acestea vor fi negative asupra conducerii (negative dromotropes ) și , de asemenea , cu privire la frecvența (negativ chronotropes ).
Tocmai în această ambivalență se dezvoltă atât acțiunea terapeutică, cât și evenimentele toxice, care pot fi consecința unei supradoze a acestui tip de substanță.
Acțiunea caracteristică digitală poate fi observată și la nivel electrocardiografic: ECG își asumă un aspect specific, care îi caracterizează aportul și nu este o indicație a supradozajului. De fapt, constatarea anamnestică a administrării acestor medicamente este foarte importantă, deoarece ECG ar putea, în special în conductele laterale de la V4 la V6, să presupună modificări în faza de repolarizare a ventriculului stâng: segmentul ST este descendent cu o sub-nivelare, care ar putea imita, în situații particulare, efectele ischemiei sub-endocardice acute. Această eventualitate este cunoscută cardiologilor, care sunt ajutați în diagnosticul diferențial de informațiile și simptomele pe care pacientul le raportează.
O altă particularitate a acestor medicamente este capacitatea de a interfera simultan asupra sistemului parasimpatic , printr-o activare a componentei vagale și a sistemului simpatic : efectele se echilibrează în mod normal și sunt modulate de asocierea altor medicamente, în special la pacientul decompensat.
Digitalele au o acțiune stimulatoare față de parasimpatic , de aceea cresc stimularea vagală, care are fiziologic un tip negativ de acțiune asupra excitabilității, conducerii și frecvenței; dar este stimulat și sistemul simpatic , de fapt sistemul parasimpatic și sistemul ortosimpatic joacă mecanisme de compensare, astfel încât activarea unuia implică în consecință un răspuns al celuilalt, care deseori se anulează reciproc.
Terapia digitală
Domeniul terapeutic al digoxinei este între 0,8 și 2,2 ng / ml . Cu toate acestea, amintiți-vă studiul DIG [1] (principalul studiu asupra digoxinei) care a documentat că valorile digoxinei între 0,8 și 1,2 ng / ml au fost legate de o incidență mai mică a evenimentelor cardiovasculare adverse. Prin urmare, în prezent se recomandă menținerea unei valori a digoxinei în jur de 1,5 ng / ml . Toxicitatea digoxinei poate începe cu concentrații sanguine peste 2,2 ng / ml . Intervalul terapeutic al digitoxinei este între 14 și 16 ng / ml și o toxicitate mai mare de 30 ng / ml .
Trebuie considerat întotdeauna că acțiunea digitalului nu este imediată și că timpul de înjumătățire este de 33 / 36h pentru digoxină și 5/7 zile pentru digitoxină: există numeroase protocoale de terapie.
De exemplu, există și o digitalizare rapidă , care permite atingerea unor niveluri ridicate de digitală circulantă în cel mai scurt timp posibil, util atunci când este necesar să se atingă nivelul terapeutic foarte repede, în termen de 24-48 de ore: o doză adecvată, deja ridicată , util în digitalizarea rapidă, este administrarea de ~ 500 µg .
La regimurile de dozare , administrarea digitală poate varia de la 62,5 ug până la 250 ug / zi (pe piață dozele sunt 0,0625, 0,125 și 0,25 mg).
Există trei preparate farmaceutice: soluție intravenoasă (numai în spital), picături (puțin utilizate datorită dificultății dozelor), tablete (cu siguranță cele mai utilizate, de asemenea, deoarece, cu trei doze distincte, pot fi adaptate nevoilor individului rabdator).
Efectele toxice ale terapiei digitalice
Prin blocarea a mai mult de 30% din pompa de sodiu-potasiu, există o creștere a efectelor toxice, deoarece odată cu creșterea sodiului există o relativă scădere a potasiului, potențialul membranei este crescut și tendința spre activitate spontană crește.
În cazul supradozajului neaccidental, până de curând, rezultatul a fost adesea nepotrivit, în ciuda încercărilor de salvare a persoanei prin proceduri de purificare a sângelui . Astăzi, însă, lucrurile s-au îmbunătățit ușor: dacă se realizează într-un timp relativ scurt că a existat un aport excesiv de digitală (ca și în tentativa de sinucidere), se recurge la utilizarea unui ser cu anticorpi împotriva digoxinei care acționează direct pe medicament, îl complexează și îl inactivează, de unde și definiția antidotului ; acest lucru a condus la o mai bună gestionare a cazurilor de supradozaj, chiar dacă în mod normal efectele în utilizarea terapeutică sunt rareori fatale. De fapt, anticorpii anti-digoxină ( Fab ) sunt utilizați în recrutarea necorespunzătoare și la pacienții cu aritmii cardiace severe în cursul hipokaliemiei. [2]
Evident, administrarea antidotului trebuie să fie destul de timpurie, deoarece digitalul, odată fixat pe țesuturi, are o permanență extrem de lungă: digoxina este eliminată prin rinichi într-o formă practic nemetabolizată, după ce a „impregnat” țesutul muscular. Un țesut de rezervă mare este reprezentat de mușchii scheletici, care nu sunt afectați în același mod de acțiunea digitalului, dar care îi pot lega și apoi elibera înapoi în circulație într-o formă activă pentru un timp foarte prelungit.
Digitalele au efecte secundare foarte enervante, chiar și de intensitate moderată, dar nu întotdeauna toxice: în primul rând au efecte asupra sistemului digestiv adesea caracterizate prin intoleranță gastrică și greață; deseori există și o componentă nervoasă, dar aceasta este prezentă în nivelurile de toxicitate acută.
O structură de steroizi este, de asemenea, reprezentată în structura digitalică, care poate da naștere la derivați hidroxilați în poziția 3 și 4 sau 2 și 3: această parte a moleculei amintește acum moleculele unor catecolamine, în special dopamina. Dopamina, dacă ajunge la anumite structuri, cum ar fi zona de declanșare a chemoreceptorului , provoacă greață și vărsături : prin urmare, printre efectele gastro-intestinale caracteristice acțiunii digitalului există un sentiment intens de greață, o modificare a percepției mirosurilor și a sentimentului de gust, care poate duce la vărsături.
Alături de aceste efecte există și altele la nivel ocular ( vederea poate deveni confuză, puteți simți o anumită susceptibilitate, disconfort la lumină) și la sistemul nervos central (coșmaruri, sentiment de confuzie, cefalee , sentiment de disconfort, .. .).
Atunci când imunoanalizele de laborator nu erau disponibile, efectele secundare și toxice trebuiau așteptate pentru siguranța faptului că au atins doza efectivă de digitalizare, deducând astfel nivelurile sanguine.
Pe scurt, două progrese majore au fost dezvoltarea unui antidot și posibilitatea evaluării digoxinemiei (concentrația sanguină a digoxinei) prin teste imunometrice (inițial radioimunoanalize ) [3] .
Aici acțiunile digitalului asupra funcției electrice a inimii sunt reamintite într-un mod schematic:
| Parametru | Țesut | ||
|---|---|---|---|
| Musculatura atrială | Nod AV | Sistem Purkinje, ventriculii | |
| Perioada refractară | ↓ (p) | ↑ (p) | ↓ (d) |
| Viteza de conducere | ↑ (p) | ↓ (p) | neglijabil |
| Automatism | ↑ (d) | ↑ (d) | ↑ (d) |
| ECG (în absența aritmiilor) | neglijabil | ↑ interval PR | ↓ interval QT, inversiune undă T; ST subnivel |
( (p) = acțiune parasimpatimimetică; (d) = acțiune membranară directă)
Problema legată de ușurința supradozajului și posibila intoxicație este conținută de efectele numeroase și „contrastante” ale digitalului asupra mușchiului inimii și asupra căilor electrice. De fapt, medicamentul este utilizat în doze terapeutice, datorită efectului inotrop și cronotrop, dar, dacă ajungem la niveluri toxice, influența negativă se va vedea asupra batmotropismului și dromotropismului, care suferă în mod normal într-un mod redus. De exemplu, am putea spune că efectele terapeutice pozitive (reducerea ritmului cardiac și creșterea contracției mușchiului cardiac) la dozele normale sunt înlocuite de efecte toxice negative (excitabilitate crescută și conducere) în supradoze.
Cele mai periculoase condiții duc la aritmii cardiace severe, variind de la încetinirea excesivă a bătăilor inimii (aritmii hipokinetice), accelerarea acestora (aritmii hiperkinetice), până la flutter și fibrilație ventriculară [4]
Relațiile structură-activitate
Acest articol sau secțiune despre farmacologie nu menționează sursele necesare sau sunt insuficiente. |
Activitatea farmacologică a glicozidelor se datorează componentei steroidice, deoarece geninele libere provoacă aceleași efecte ca și glicozida. Dacă nucleul ciclopentanoperhidrofenantren este fundamental pentru farmacodinamică, diferite zaharuri duc la diferențe farmacocinetice semnificative.
Este esențial să subliniem că, deși conectivitatea este aceeași, structura tridimensională a digitalului este profund diferită de hormonii steroizi, întrucât joncțiunile care leagă diferitele inele sunt diferite. Pentru afinitatea cu receptorii nucleari ai hormonilor steroizi (de exemplu receptorul estrogenului ) este crucial ca coloana vertebrală a steroizilor să aibă joncțiuni de tip colestanic , adică cu cele 4 inele aproximativ coplanare. În digital, joncțiunile dintre inelele A și B și între inelele C și D sunt „cis”, în timp ce joncțiunea BC este de tip „trans”; aceasta conferă nucleului tetraciclic o formă "U" care optimizează interacțiunea cu situsul "B" de legare la ATPaza sodiu-potasiu. Importanți pentru activitate sunt substituenții hidroxil din 3β și 14β.
Derivații vegetali (cum ar fi digitalica) sunt caracterizați printr-un inel lactonic cu 5 membri de tip butenolid, în timp ce derivații de la animale (cum ar fi bufadienolida) au lactone de tip cumarină cu șase membri. Această nediferență nu provoacă mari diferențe de activitate, dimpotrivă, s-a dovedit că derivații neciclici sunt activi, cu condiția ca un acceptor de legătură de hidrogen (corespunzător lactone carbonilului ) și un carbon care retrage electronii, ideal în beta, sunt menținute. De fapt, s-a observat că derivații esterici liniari erau activi numai dacă α-β-nesaturați (datorită prezenței sau absenței carbonului care retrage electronii). În mod similar, derivații acizi nu au fost activi, în timp ce nitrilii au fost capabili să accepte legături de hidrogen .
În ceea ce privește cinetica andocării, aceasta începe cu o interacțiune electrostatică pe termen lung între locul numit "A" al pompei de sodiu-potasiu și lactonă, apoi sunt stabilite cele două interacțiuni menționate mai sus. Ulterior nucleul de steroizi stabilește interacțiuni van der Waals cu situsul "B" al "receptorului" și induce o schimbare a conformației la situsul "D" despre care se crede că este legată de activitate (adică inactivarea pompei). Mai mult, chiar și primul reziduu de zahăr poate stabili interacțiuni suplimentare (legături de hidrogen și interacțiuni hidrofobe) cu un alt sit, numit „C”.
Modificări hemisintetice
Au fost încercate mai multe modificări semi-sintetice pe digitală, în încercarea de a-și îmbunătăți profilul farmacologic. Abordările urmate includ:
- utilizarea de zaharuri amino (ca în cazul compusului ASI-222);
- inversiunea lactonei (ca în actodigină);
- alchilări și acilări ale derivaților zahărului (β-acetildigoxină, pentigoxină, meproscilarină etc.).
Notă
- ^ Efectul Digoxinei asupra mortalității și morbidității la pacienții cu insuficiență cardiacă , în New England Journal of Medicine , vol. 336, nr. 8, 1997, pp. 525-533, DOI : 10.1056 / NEJM199702203360801 . Adus la 26 noiembrie 2012 .
- ^ Anticorpi anti-digoxină
- ^ Digoxină
- ^ Aritmii de toxicitate digitală Depus 16 iunie 2012 în Internet Archive .
