Pachete

Dezambiguizare - Dacă sunteți în căutarea funcțiilor matematice cu același nume, consultați pachetul .

Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .

Fibrații sunt o clasă de lipide - scădere medicamente utilizate în tratamentul hipertrigliceridemiei . Structural sunt acizi carboxilici amfipatici .

Istorie

Structura clofibratului.

Acțiunea de scădere a lipidelor a fibratelor a fost descoperită în 1962 de Thorp și Waring, doi cercetători de la Imperial Chemical Industries . Imediat după ce au brevetat ^[1] descoperirea lor, cei doi au publicat o lucrare în Nature ^[2] în care observă cum clofibratul ^{[3] a} fost, printre cei testați, cel mai activ compus în scăderea concentrațiilor de colesterol și alte lipide. plasma și ficatul șobolanilor de laborator.

De asemenea, Thorp, în același an, într-o lucrare publicată în Lancet , ^{[4] a} observat că acest efect a fost crescut prin administrarea simultană de androsteron , un hormon steroid . În același număr din Lancet, Oliver a raportat primele rezultate in vivo la pacienții hipercolesterolemici, în care s-a obținut o scădere a nivelului colesterolului plasmatic și a trigliceridelor . ^[5]

În 1967, clofibratul a primit autorizația de introducere pe piață din SUA de la FDA . ^[6] și în scurt timp, în Statele Unite , a devenit cel mai prescris medicament pentru scăderea lipidelor ^{[7], de} asemenea, deoarece sechestranții acidului biliar și inhibitorii HMG-CoA reductazei ( statine ) nu erau încă pe piață. Introducerea lovastatinei în 1987 ^{[8] a} schimbat radical situația. ^[9]

În 1978, ^{au fost eliberate} primele rezultate ^[10] ale unui amplu studiu clinic ^[11] organizat de OMS și apoi încheiat în 1984, ^{[12] [13],} din care a rezultat că, în ciuda unei scăderi medii de 9% în nivelurile de colesterol din sânge, tratamentul cu clofibrat nu a redus evenimentele cardiovasculare fatale. Mai mult, tratamentul cu clofibrat a fost corelat semnificativ cu apariția calculilor biliari ^[14] . Publicarea acestor date a însemnat că clofibratul a fost eliminat efectiv din practica clinică.

În 1981, gemfibrozilul a fost introdus în terapie în toate principalele țări industrializate, în timp ce fenofibratul , care a fost prezent în unele state europene din 1975, a primit aprobare pentru comercializare în Statele Unite abia în 1998; pentru AIC de la FDA , de fapt, a fost necesar să se aștepte o formulare cu ingredient activ micronizat. ^[15] Bezafibrate era deja prezent pe piața europeană din 1977, în timp ce ^[16]

Odată ce a devenit clar că efectele secundare biliare prezente cu clofibrat au fost un efect de „moleculă” și nu au afectat întreaga clasă, au fost organizate noi studii clinice pe ceilalți fibrați (gemfibrozil și fenofibrat). ^[17]

În 1987, rezultatele ^[18] unui studiu finlandez de prevenție primară versus placebo cu gemfibrozil au fost publicate la peste 4.000 de bărbați de vârstă mijlocie. Rezultatele au confirmat o reducere semnificativă a nivelurilor plasmatice de trigliceride șiLDL și o creștere simultană a HDL . În funcție de aceste efecte, a fost înregistrată o reducere cu 34% a incidenței evenimentelor cardiovasculare majore, dar mortalitatea totală (din toate cauzele) nu a fost semnificativ diferită între pacienții tratați și grupurile de control.

Un alt studiu care a reabilitat utilizarea fibratelor, de data aceasta în prevenirea secundară, a fost publicat în 1999.^[19] În 2002, clofibratul a fost retras de pe piață din cauza raportului risc / beneficiu care nu mai este favorabil.

O meta-analiză din 2010 ^{[20] a} remarcat faptul că fibratele pot fi utile în prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore la pacienții cu dislipidemie combinată, la care tratamentul cu statine este nesatisfăcător. Prin urmare, a fost propusă utilizarea fibratelor în medicina personalizată ^[21] .

Indicații terapeutice

Fibrații sunt indicați în tratamentul hipertrigliceridemiilor severe ^[22] și în hiperlipidemii ca tratament de alegere a doua sau a treia, singur sau în combinație cu statine, Omega-3 , niacină sau sechestranți ai acidului biliar. ^[23]

Studiile clinice nu susțin utilizarea lor ca monoterapie. Fibrele, de fapt, reduc numărul infarctelor miocardice non-fatale, dar nu mortalitatea totală și, prin urmare, sunt indicate numai la cei care sunt intoleranți la statine . ^[24] .

Deși sunt mai puțin eficiente în scăderea concentrațieiLDL , fibratele cresc nivelul HDL , crescând astfel așa-numitul colesterol „bun” și acționează mai ales prin suprimarea concentrației plasmatice a trigliceridelor ; par să îmbunătățească rezistența la insulină atunci când sunt utilizate în dislipidemie asociată cu alte afecțiuni precum sindromul metabolic , hipertensiunea și diabetul zaharat de tip 2.

Fenofibratul este, de asemenea, utilizat off-label în tratamentul sindromului polimetabolic X, în lumina rezultatelor pozitive dintr-un studiu clinic. ^[25]

Molecule

Relațiile structurii activității în pachete.

În ciuda soartei sale nefericite, precursorul clasei, clofibratul, a fost util ca punct de plecare pentru modificările chimice care au dus la derivați mai siguri și mai eficienți. ^[26] De fapt, din punct de vedere chimic, toți fibrații au o structură fenoxi-izo-butirică cu clofibratul, cu câteodată un distanțier de alt tip interpus între substituentul fenoxi și acidul izobutiric. Esterificarea nu implică pierderea activității, atât timp cât esterul este hidrolizabil in vivo, deoarece forma activă este acidul . ^{[27] [28]}

Halogenarea în para este un motiv recurent în chimia farmaceutică^[29] cu scopul de a reduce metabolismul medicamentului (în special pentru a evita oxidarea în para, poziția activată a inelului) și, prin urmare, pentru a-i crește timpul de înjumătățire . În același timp, dubla metilare a inelului benzenic în gemfibrozil crește metabolismul său hepatic și, prin urmare, reduce timpul său de înjumătățire.

Principalii derivați ai acidului fibric care au fost utilizați în terapie sunt:

• Clofibrează
• Ronifibrato
• Bezafibrate
• Gemfibrozil
• Fenofibrat
• Ciprofibrează

Farmacologie

Mecanism de acțiune

Administrarea de fibrați reduce nivelul trigliceridelor plasmatice mult mai semnificativ decât reducerea paralelă a colesterolului. În special, în ceea ce privește colesterolul, sunt evidențiate reducerea VLDL și creșterea HDL, în timp ce efectele asupra LDL sunt diferite ^[26] Aceste efecte sunt o consecință a expresiei genice indusă de legarea fibratelor la unele subclase ale receptorilor PPAR . ^[30]

În ciuda faptului că a fost utilizat încă din anii 1930, ^[31] , mecanismul de acțiune al fibratelor a rămas necunoscut până când receptorii PPAR au fost identificați în 1990 ^[32] , o clasă de receptori nucleari aparținând super-familiei receptorilor steroizi. De fapt, s-a constatat că fibratele activează PPAR (receptorii activați cu proliferatorul peroxizomului), în special subclasa alfa (PPAR-α).

PPAR-urile, în diferitele lor izoforme, joacă un rol cheie în adipogeneză, metabolismul lipidelor, sensibilitatea la insulină în inflamație și tensiunea arterială și, din acest motiv, au fost obiectul atenției ca potențiale ținte farmacologice. ^[33] Activarea receptorilor PPAR induce expresia genei ^[34] a genelor implicate în metabolismul lipidelor . În special, fibratele, prin PPAR, reglează oxidarea beta a lipidelor . ^[35]

Conform unor studii pe rozătoare, activarea fibratelor PPAR-α scade expresia genică a fibrinogenului ^[36], care este un factor important de risc cardiovascular.

Fibratele sunt legate structural și farmacologic de tiazolidindione , o clasă de anti-diabetici care acționează asupra PPARγ .

Fibrații sunt agoniști ai receptorului PPAR-α ^[37] , care este prezent în ficat , mușchi scheletic , inimă , țesut adipos și alte țesuturi. Activarea receptorului PPAR-α cauzează:

• inducerea activității lipoproteinelor lipazice ;
• creșterea β-oxidării în ficat;
• secreția redusă a trigliceridelor plasmatice de către ficat;
• creșterea expresiei genice a lipoprotein-lipazei și a activității sale prin creșterea expresiei genice a Apo CII , cu o creștere consecventă a clearance - ului VLDL și reducerea trigliceridemiei;
• creșterea HDL, datorită creșterii expresiei Apo A1 , apolipoproteina care este capabilă să formeze HDL, formând învelișul hidrofil din jurul esterilor de colesterol;
• clearance-ul crescut al chilomicronilor rămășiți.

Farmacocinetica

Biodisponibilitatea derivaților acidului fibric după administrarea orală este bună sau excelentă și depinde și de forma farmaceutică. În special, în cazul fenofibratului, s-a obținut o îmbunătățire semnificativă a absorbției ca urmare a introducerii formulărilor micronizate . ^{[38] [39]} Micronizarea principiului activ este funcțională pentru o dizolvare mai rapidă, pentru a îmbunătăți absorbția medicamentului și pentru a atenua efectul altfel semnificativ al aportului simultan de alimente asupra biodisponibilității. ^{[40] [41] [42]} Fibrele sunt metabolizate de izoforma 3A4 a citocromului P450 . ^[43]

Tabelul următor rezumă caracteristicile farmacocinetice ale unor fibrați.

Efecte secundare

Majoritatea fibratelor pot provoca tulburări gastrice și miopatie cu concentrație crescută de CPK plasmatică. Clofibratul a fost, de asemenea, corelat cu un risc crescut de calculi ai vezicii biliare ( colelitiaza ).

Atunci când sunt combinați cu o statină, fibratele provoacă un risc crescut de rabdomioliză , distrugerea țesutului muscular, care poate duce la insuficiență renală . La începutul anilor 2000, o statină, cerivastatina , a fost retrasă de pe piață tocmai din cauza acestui efect secundar. Statinele mai puțin lipofile au o incidență mai mică a acestui efect secundar și sunt probabil mai sigure atunci când sunt combinate cu fibrate. Studiile au arătat, de asemenea, că combinația cu fenofibrat este cea mai sigură în acest sens. În schimb, asocierea cu gemfibrozil trebuie întotdeauna evitată.

Gemfibrozilul este un inhibitor metabolic al CYP2C8. ^{[44] [45]}

Notă

Bibliografie

• Laurence Brunton și colab. , Goodman and Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics , McGraw-Hill Professional, 28 septembrie 2007, p. 642, DOI : 10.1036 / 0071443436 , ISBN 978-0-07-144343-2 .
• William O. Foye, Thomas L. Lemke; David A. Williams, Principiile chimiei farmaceutice , ediția a V-a, Padova, Piccin, mai 2011, p. 1498, ISBN 978-88-299-2034-1 .

Elemente conexe

• Statine
• Omega 3

Portale Chimica

Portale Medicina