Lovastatin

Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .

Lovastatin
Numele IUPAC
8 S - {2- [4 R -hidroxi-6-oxooxan-2 R- il] etil} -3 R , 7 S -dimetil-1 S , 3,7,8,8a R -hexahidronaftalen-1-il 2 S- metilbutanoat
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută	C 24 H 36 O 5
Masa moleculară ( u )	404,54 g / mol
numar CAS	75330-75-5
Numărul EINECS	616-212-7
Codul ATC	C10 AA02
PubChem	53232
DrugBank	DB00227
ZÂMBETE	CCC(C)C(=O)OC1CC(C=C2C1C(C(C=C2)C)CCC3CC(CC(=O)O3)O)C
Date farmacologice
Mod de administrare	Oral
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate	5%
Legarea proteinelor	95%
Metabolism	Hepatic (CYP3A4)
Jumătate de viață	1-1,5 ore
Informații de siguranță
Simboluri de pericol chimic
Atenţie
Fraze H	302
Sfaturi P	--- [1]
Editați datele pe Wikidata · Manual

Molecula de lovastatină în conformitate cu sferele Van de Waals

Lovastatina este un compus, un derivat sintetic al unui produs de fermentare a Aspergillus terreus, aparținând familiei statinelor , care este utilizat în asociere cu dieta, exercițiile fizice și căutarea pierderii în greutate pentru a reduce hipercolesterolemia , pentru a trata afecțiunile asociate și pentru a preveni bolile cardiovasculare. Molecula apare ca o pulbere albă, cristalină, insolubilă în apă și parțial solubilă în etanol și metanol. Lovastatina este o substanță naturală care se găsește în anumite alimente, cum ar fi ciupercile de stridii ( ciuperci de stridii cunoscute și sub numele de urechi), ^[2] și în orezul de drojdie roșie (care capătă culoare datorită mucegaiului Monascus purpureus ). ^[3] În Italia, medicamentul este vândut de compania farmaceutică Recordati sub denumirea comercială Rextat în formularea de 10, 20 și 40 mg comprimate.

fundal

Compactina ( mevastatina ) și lovastatina, produse naturale cu un efect inhibitor puternic asupra HMG-CoA reductazei, au fost descoperite în anii 1970 și s-au dezvoltat în curând ca potențiale medicamente pentru scăderea colesterolului LDL. ^{[4] [5]} În 1982 s-au întreprins unele studii clinice asupra lovastatinei, un produs natural, un derivat de polichid izolat din Aspergillus terreus, la pacienții cu risc foarte mare. Aceste studii au implicat un număr foarte limitat de pacienți, dar au arătat o reducere semnificativă a colesterolului LDL, cu foarte puține efecte secundare. După alte studii experimentale pe animale legate de profilul de siguranță al medicamentului, lovastatina nu a arătat toxicitatea pe care se credea că o împărtășește cu mevastatina (compactina), prin urmare, au continuat studiile clinice. Studiile la scară largă au confirmat și reafirmat eficacitatea lovastatinei. Tolerabilitatea observată a continuat să fie excelentă, iar lovastatina a fost aprobată de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente în 1987. Lovastatina, la doza maximă recomandată de 80 mg pe zi, a putut produce o reducere medie a colesterolului LDL de 40%, o cantitate mult mai mare. o reducere mai mare decât s-ar putea realiza cu orice alt tratament al timpului. De asemenea, medicamentul a produs foarte puține efecte secundare și a fost foarte ușor de luat de către pacienți. Aceste aspecte l-au făcut rapid popular și acceptat atât de medici, cât și de pacienți. Cercetările științifice au arătat că lovastatina este, de asemenea, produsă în mod natural de unele ciuperci superioare, cum ar fi Pleurotus ostreatus (ciuperci de stridii) și alte ciuperci aparținând Pleurotus spp. ^[6]
Studiile asupra efectelor ciupercilor de stridii și ale extractelor sale asupra nivelului de colesterol la animalele de laborator au fost destul de extinse, ^{[7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16 ] ] [17]} deși s-a demonstrat un efect real la un număr foarte limitat de subiecți umani.

Farmacodinamica

Lovastatina face parte din familia statinelor (sau vastatinei) și, ca acestea, are o acțiune inhibitoare selectivă și competitivă a enzimei HMG-CoA reductază (3-hidroxi-3-metiglutaril coenzima A reductază). Această enzimă este responsabilă pentru conversia 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzimei A în mevalonat . Această conversie este o reacție timpurie și limitează biosinteza colesterolului, al cărui mevalonat este un precursor fundamental.
Principalul organ țintă asupra căruia lovastatina acționează pentru a reduce concentrațiile de colesterol este ficatul . Colesterolul LDL, așa cum este documentat în multe studii clinice, este implicat în aterogeneză. Studiile epidemiologice au arătat clar că LDL-colesterolul și concentrațiile scăzute de HDL-colesterol reprezintă factori de risc independenți pentru bolile coronariene. Lipoproteinele cu densitate scăzută (LDL) sunt formate din VLDL și sunt catabolizate în special de receptorul cu afinitate ridicată pentru LDL. Medicamentul determină o creștere a numărului de receptori LDL pe suprafața hepatocitelor și, prin urmare, acest lucru duce la o creștere a absorbției și catabolismului acestor lipoproteine. Molecula acționează și prin inhibarea sintezei hepatice a VLDL , reducând în esență numărul total de lipoproteine ​​aparținând ambelor clase, VLDL și LDL.
Studiile clinice au arătat că lovastatina reduce concentrațiile de colesterol VLDL cu o creștere a catabolismului colesterolului LDL. Apolipoproteina B scade, de asemenea, semnificativ în timpul tratamentului cu lovastatină, în timp ce există o creștere variabilă a colesterolului HDL și o reducere a trigliceridelor plasmatice. În general, aceste modificări duc la o reducere a raportului dintre colesterolul total și colesterolul HDL, precum și între colesterolul LDL și HDL.

Farmacocinetica

După administrarea orală, lovastatina este destul de absorbită din tractul gastro-intestinal (studiile experimentale efectuate pe animale au arătat că absorbția lovastatinei administrată pe cale orală este de aproximativ 30% comparativ cu calea intravenoasă). În corpul uman, medicamentul suferă un proces extins de extracție primară de către glanda hepatică . Trebuie amintit că molecula este o lactonă inactivă a cărei hidroliză, care are loc în principal în ficat, implică transformarea în forma corespunzătoare β - hidroxiacidă (β - hidroxi - lovastatină), un inhibitor extrem de puternic al HMG-CoA reductazei. Gradul de extracție hepatică depinde de fluxul sanguin către ficat. În orice caz, în medie, biodisponibilitatea derivatului beta-hidroxiacid în circulația sistemică după administrarea orală a fost scăzută și mai mică de 5% din doza administrată. Concentrația plasmatică maximă (C _max ) a inhibitorilor activi este atinsă la aproximativ 1-5 ore (T _max ) după administrare (parametrii farmacocinetici sunt foarte variabili, în funcție de doza utilizată). ^{[18] [19]}
Lovastatina atinge concentrații ridicate în ficat și la acest nivel suferă un metabolism marcat (de către izoenzima CYP3A4 a citocromului P450 ) datorită primului efect de trecere. Metaboliții sunt excretați ulterior pe calea biliară. Legarea de proteinele plasmatice a lovastatinei și a β-hidroxi acidului este mai mare de 95%. Studiile experimentale cu medicament marcat radioactiv au arătat că, după o singură doză orală, 10% lovastatină este excretată în urină și 83% în materiile fecale în 96 de ore (porțiunea fecală include medicamentul absorbit și excretat în bilă și cel care nu este absorbit) Lovastatin trece creierul sanguin și bariera placentară.

Toxicologie

LD50 la șoareci după administrarea orală este mai mare de 20 g / kg.

Utilizări clinice

Lovastatina este utilizată la adulții care suferă de hipercolesterolemie primară, hipercolesterolemie familială heterozigotă sau hiperlipidemie mixtă (tip IIa și IIb conform clasificării Fredrickson) în asociere cu dieta pentru a reduce nivelurile ridicate de colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteină B și trigliceride . Tratamentul trebuie inițiat atunci când răspunsul la dietă și alte măsuri non-farmacologice a fost nesatisfăcător. Lovastatina a fost, de asemenea, autorizată pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore (de exemplu, infarct miocardic ) la pacienții cu risc crescut de a dezvolta un prim eveniment cardiovascular (boli cardiovasculare aterosclerotice manifeste sau diabet zaharat ), precum și terapie adjuvantă pentru corectarea altor factori. risc.

Efecte secundare și nedorite

Efectele adverse care apar în timpul tratamentului sunt, în general, ușoare și tranzitorii.

Contraindicații

Lovastatina este contraindicată la subiecții cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienții formulării farmaceutice. De asemenea, este contraindicat în prezența bolilor hepatice , la persoanele care au abuzat de alcool , la persoanele cu creșteri inexplicabile ale transaminazelor și la persoanele cu miopatie . Medicamentul nu trebuie administrat de femeile gravide și femeile care alăptează sau care au vârsta fertilă, dar nu recurg la măsuri contraceptive adecvate .

Doze terapeutice

Lovastatina se administrează pe cale orală, ca o singură administrare, de preferință seara și cu o masă. Dacă medicul vă prescrie două doze pe zi, medicamentul trebuie luat la micul dejun și la cină. Înainte de a începe terapia, pacientul trebuie să fi început deja o dietă standard hipocolesterolemiantă, care trebuie continuată în timpul tratamentului medicamentos. Ajustările dozelor pot fi făcute după o perioadă adecvată de timp (de obicei cel puțin 4 săptămâni).

• Hipercolesterolemie primară și hiperlipemie mixtă

Majoritatea oamenilor pot începe terapia cu 10 mg pe zi.

• Hipercolesterolemia nu răspunde la dieta singură la pacienții cu boli cardiace ischemice.

La subiecții cu boală cardiacă ischemică, doza inițială este de 20 mg pe zi, ca administrare unică, de preferință seara în timpul mesei. Pentru ajustarea dozelor este necesar să așteptați cel puțin 4 săptămâni de terapie. Doza maximă utilizabilă este de 80 mg pe zi, ca doză unică seara sau împărțită în două doze, una dimineața la micul dejun și cealaltă seara la cină.

Interacțiuni

• Inhibitori ai CYP3A4 ( itraconazol , ketoconazol , eritromicină , claritromicină , telitromicină , inhibitori ai proteazei HIV, nefazodonă , ciclosporină , suc de grapefruit): aceste substanțe reduc clearance-ul plasmatic al lovastatinei și, prin urmare, cresc riscul miopatiei.
• Agenți hipolipemiante ( gemfibrozil , fibrați , niacină / acid nicotinic): aceste medicamente sunt capabile să inducă miopatie deja în administrare unică, iar riscul este semnificativ crescut prin terapia combinată cu lovastatină.
• Amiodaronă sau verapamil : utilizarea concomitentă a lovastatinei și a acestor antiaritmice are ca rezultat un risc crescut de miopatie și / sau rabdomioliză.
• Anticoagulante cu warfarină și cumarină: aportul concomitent de lovastatină poate modifica timpul de protrombină și indicele INR. Ar trebui efectuate verificări periodice ale acestor valori. Odată ce timpul de protrombină s-a stabilizat, schema de control trebuie să urmeze cea indicată în mod normal pentru anticoagulantul utilizat.
• Propranolol , digoxină , agenți hipoglicemianți orali: studiile efectuate nu au găsit interacțiuni farmacocinetice demne de menționat.

Sarcina și alăptarea

Administrarea lovastatinei este contraindicată femeilor gravide . La femeile aflate la vârsta fertilă, este recomandabil să efectuați un test de sarcină înainte de prescriere și apoi să combinați terapia cu lovastatina cu măsuri contraceptive valabile. Medicamentul reduce sinteza colesterolului , o moleculă esențială pentru sinteza steroizilor și a membranelor celulare , elemente esențiale pentru dezvoltarea fetală. Profilul de toxicitate la gravide nu a fost suficient investigat, dar riscul potențial rezultat din inhibarea HMG-CoA reductazei pare să depășească beneficiile scontate ale tratamentului în această perioadă. Într-adevăr, ateroscleroza este un proces cronic și întreruperea rezonabilă a tratamentului cu statine în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact foarte limitat asupra riscului pe termen lung legat de hipercolesterolemia primară. Dacă sarcina este diagnosticată în timpul tratamentului cu lovastatină, tratamentul cu statine trebuie întrerupt imediat.

Nu există date fiabile cu privire la posibila excreție a lovastatinei și / sau a metaboliților săi în laptele matern uman. Deoarece colesterolul și alți derivați ai biosintezei colesterolului, inhibați de medicament, sunt esențiali în scopuri de precauție pentru a nu expune nou-născuților la toxicitate potențială, nu este recomandată alăptarea în timpul terapiei medicamentoase.

Notă

Alte proiecte

• Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre lovastatina

Portalul chimiei

Portalul Medicinii