Hidroxizină
| Hidroxizină | |
|---|---|
 | |
 | |
| Numele IUPAC | |
| (±) -2- (2- {4 - [(4-clorfenil) -fenilmetil] piperazin-1-il} etoxi) etanol | |
| Caracteristici generale | |
| Formula moleculară sau brută | C 21 H 27 ClN 2 O 2 |
| Masa moleculară ( u ) | 374,904 g / mol |
| numar CAS | |
| Numărul EINECS | 200-693-1 |
| Codul ATC | N05 |
| PubChem | 3658 |
| DrugBank | DB00557 |
| ZÂMBETE | C1CN(CCN1CCOCCO)C(C2=CC=CC=C2)C3=CC=C(C=C3)Cl |
| Date farmacologice | |
| Mod de administrare | orală sau intramusculară |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | înalt |
| Legarea proteinelor | Aproximativ 93% |
| Metabolism | renal |
| Jumătate de viață | 20-25 de ore |
| Excreţie | urină și fecale |
| Informații de siguranță | |
| Simboluri de pericol chimic | |
 | |
| Atenţie | |
| Fraze H | 302 - 315 - 319 - 335 |
| Sfaturi P | 261 - 305 + 351 + 338 [1] |
Hidroxizina sau hidroxizina este un medicament antihistaminic de primă generație cu proprietăți antiserotonergice.
Se utilizează în tratamentul reacțiilor alergice, în tulburările de anxietate pe termen scurt, în insomnii.
Compusul a fost sintetizat în 1956 de către compania farmaceutică Union Chimique Belge și ulterior a fost comercializat de Pfizer în Statele Unite în același an și este și astăzi un medicament popular. [2]
În Italia, este vândut de UCB Pharma sub denumirea comercială de Atarax sub formă farmaceutică de 25 mg comprimate acoperite, sirop conținând 20 mg de ingredient activ la 10 ml și soluție injectabilă conținând 100 mg / 2 ml.
Utilizări clinice
Compusul are o acțiune antagonistă puternică asupra receptorilor histaminei H1, atât central, cât și periferic, ceea ce explică proprietățile sale antihistaminice și sedative.
Pentru aceste acțiuni este utilizat pentru tratamentul diferitelor simptome, cum ar fi rinita și cazurile severe de mâncărime, mai ales dacă sunt asociate cu hiperalgezie . Cu toate acestea, datorită efectelor sale sedative, este considerat un medicament de a doua alegere în acest scop.
Astăzi, molecula, datorită acțiunii sale anxiolitice și parțial anti-obsesive, este utilizată în principal pentru tratamentul pe termen scurt al anxietății și tensiunii asociate cu unele nevroze și ca adjuvant în toate acele boli organice în care anxietatea tinde să apară. În acest scop, sa dovedit a fi la fel de eficient și tolerabil ca benzodiazepinele și buspirona . [3] Aceste efecte sunt asociate cu activitatea sa serotoninergică și slab antidopaminergică.
Recent, datorită efectelor sale sedative, revine în tratamentul insomniei. Această proprietate, asociată cu absența efectelor anticolinergice și, prin urmare, interacțiunea cu compușii utilizați în cursul anesteziei, cum ar fi atropina, o fac utilă ca sedativ adjuvant și pre-operator.
Este util în tratamentul greaței, chiar și atunci când este indusă de rău de mișcare .
Deși este un sedativ, analgezic și tranchilizant eficient, hidroxizina nu este asociată cu fenomene de dependență și toleranță, efecte dăunătoare asupra abilităților cognitive și amneziei.
În formularea injectabilă poate fi utilizat în tratamentul de urgență al stărilor de agitație psihomotorie , în caz de greață și vărsături postoperatorii și, în cele din urmă, ca tratament adjuvant pentru alergiile sistemice.
Chimie
Hidroxizina este sintetizată prin alchilarea 1- (4-clorobenzohidril) piperazinei cu 2- (2-hidroxietoxi) etil clorură
Farmacodinamica
Clorhidratul de hidroxizină este un derivat al difenilmetanului, el însuși o moleculă care nu are legătură chimică nici cu fenotiazinele, nici cu benzodiazepinele. Compusul nu pare să deprime cortexul cerebral , totuși acțiunea sa se poate datora parțial suprimării activității unor zone subcorticale particulare ale sistemului nervos central.
Hidroxizina exercită o puternică acțiune antagonistă asupra receptorilor histaminei H1 (K i = 2 nM). [4] [5] [6] [7] Spre deosebire de multe alte antihistaminice din prima generație, are o afinitate neglijabilă pentru receptorii muscarinici ai acetilcolinei , (K i => 10.000 nm) și, prin urmare, nu produce efecte anticolinergice semnificative clinic. [5] [6] [7] [8] [9] Pe lângă activitatea sa antihistaminică, hidroxizina are și o acțiune antagonică asupra receptorilor serotoninei 5-HT 2A (K i = ~ 50 nM), asupra receptorilor dopaminei D2 (K i = 378 nM) și pe receptorii α1-adrenergici (K i = ~ 300 nM). [5] [6] [8] Efectele antiserotonergice ale hidroxizinei sunt exploatate în utilizarea sa ca medicament anxiolitic, [10] [11] în timp ce alte antihistaminice fără aceste proprietăți nu sunt eficiente în tratarea anxietății. [11]
Trebuie remarcat faptul că, tocmai datorită acțiunii antagoniste asupra receptorilor dopaminergici D2, printre efectele secundare ale hidroxizinei poate exista rar și mai ales la doze foarte mari (nu cele utilizate în mod obișnuit) o creștere a secreției de prolactină, o disforie ușoară sau creștere moderată, în greutate, disfuncție sexuală, incapacitate de a simți plăcere și / sau lipsă de motivație. Într-o măsură și mai mică, pot apărea și simptome extrapiramidale: acestea sunt, în general, ușoare datorită proprietăților antimuscarinice și antiserotonergice ale medicamentului.
Farmacocinetica
După administrarea orală, hidroxizina este absorbită rapid din tractul gastro-intestinal . Concentrația plasmatică maximă (C max ) este atinsă după 2 ore (T max ) de la administrarea orală. Biodisponibilitatea orală a moleculei în ceea ce privește administrarea intramusculară este de aproximativ 80%. Hidroxizina este larg distribuită în țesuturile biologice , având tendința de a se concentra mai mult în aceeași, decât în plasmă . Concentrațiile atinse în piele sunt semnificativ mai mari decât cele din ser, atât după o singură administrare, cât și după o administrare multiplă.
Molecula traversează creierul sanguin și bariera placentară, atingând niveluri mai ridicate în țesuturile fetale decât la mamă. Hidroxizina este metabolizată în principalul metabolit, cetirizina , care la rândul său are o activitate antagonistă marcată la receptorii H1 periferici. Există, de asemenea, alți metaboliți, inclusiv un derivat N-dealchilat și un metabolit O-dealchilat cu un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 59 de ore. Acești metaboliți sunt legați de activarea căilor metabolice mediate în special de izoenzimele CYP3A4 și CYP3A5 .
Timpul de înjumătățire al compusului este cuprins între 7 și 20 de ore (timpul de înjumătățire mediu aproximativ 14 ore). Doar o cantitate foarte mică, 0,8% din doza luată, este excretată ca medicament nemodificat în urină. Cetirizina, principalul metabolit, este, de asemenea, excretat substanțial neschimbată în urină. [12]
Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este prelungit la pacientul vârstnic (până la 29 de ore) și, din acest motiv, se recomandă reducerea dozei la această populație de pacienți. [13] La subiecții cu ciroză hepatică și, în general, cu insuficiență hepatică , clearance-ul total al medicamentului a fost redus comparativ cu cel observat la subiecții normali, indicând necesitatea reducerii dozei zilnice sau a frecvenței administrării. [14]
Toxicologie
LD50 la șobolani este de 1000 mg / kg greutate corporală atunci când este administrat pe cale orală și 45 mg / kg greutate corporală intravenos.
Efecte secundare și nedorite
| Tipuri de reacții | Frecvente (> 1/100, <1/10) | Mai puțin frecvente (> 1 / 1.000, <1/100) | Rar (> 1 / 10.000, <1 / 1.000) | Foarte rare (<1 / 10.000) | Frecvență necunoscută |
|---|---|---|---|---|---|
| Boli ale sistemului nervos |
|
| |||
| Boli gastrointestinale |
| ||||
| Boli hepatobiliare |
| ||||
| Boli sistemice |
|
| |||
| Boala de inima |
|
| |||
| Boli ale ochiului |
| ||||
| Boli ale urechii și labirintului |
| ||||
| Boli ale pielii și ale țesutului subcutanat |
|
|
Contraindicații
Medicamentul este contraindicat subiecților cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți , cetirizină , alți derivați de piperazină, aminofilină sau etilendiamină. Contraindicațiile suplimentare sunt reprezentate de tratamentul cu inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) și de preexistența unui interval QT prelungit. În cele din urmă, molecula este contraindicată femeilor însărcinate și care alăptează .
Doze terapeutice
- Dermatită alergică / stare de anxietate
La adulți și adolescenți, doza recomandată este de 12,5 mg sau 25 mg (respectiv jumătate sau, respectiv, comprimat complet), de la 1 la 4 doze pe zi, în funcție de caz și de răspunsul individual. Dozajul este de fapt strict individual. Dozele mai mari pot fi luate în considerare după o evaluare atentă a cazului individual.
- Tratamentul de urgență al stărilor de agitație psihomotorie
Se utilizează soluția injectabilă, care este destinată numai administrării intramusculare . La adulți, doza recomandată variază de la 50 mg la 200 mg pentru a fi repetată, dacă este necesar, la fiecare 4-6 ore, fără a depăși vreodată doza maximă totală de 300 mg.
Interacțiuni
- Adrenalină : hidroxizina contracarează acțiunea de presiune a aminei.
- Substanțe cu efect depresiv asupra sistemului nervos central : hidroxizina, atunci când este utilizată în combinație cu aceste substanțe, inclusiv etanolul , le îmbunătățește efectul depresiv.
- Medicamente psihotrope: asocierea hidroxizinei cu medicamentele psihotrope necesită precauție și vigilență deosebite, deoarece are ca rezultat o întărire reciprocă.
- Fenitoină : studiile experimentale pe șobolani au arătat că administrarea simultană a hidroxizinei antagonizează acțiunea sa anticonvulsivantă .
- Cimetidina, în doze mari (600 mg de două ori pe zi), crește concentrațiile serice de hidroxizină și reduce concentrația plasmatică maximă a metabolitului major, cetirizina.
- Medicamente pentru substratul CYP2D6 : hidroxizina inhibă citocromul P450 2D6 și administrarea concomitentă la doze mari poate provoca interacțiuni cu aceste substraturi.
Sarcina și alăptarea
Studiile experimentale pe animale au arătat efecte toxice ale moleculei asupra funcției de reproducere. Se știe că hidroxizina traversează bariera placentară, atingând concentrații în țesuturile fetale mai mari decât cele din mamă. În prezent există o lipsă de date epidemiologice privind expunerea femeilor însărcinate la medicament. Cu toate acestea, la nou-născuții de mame tratați cu hidroxizină în ultimele luni de sarcină, s-au observat hipotonie, tulburări extrapiramidale, mișcări clonice, hipoxie neonatală și retenție urinară. Prin urmare, molecula trebuie considerată contraindicată în timpul sarcinii.
Metabolitul principal al hidroxizinei, cetirizina, este excretat în laptele uman. Nu există studii privind excreția hidroxizinei în laptele uman, dar au fost raportate efecte adverse grave în literatura medicală la sugarii de mame tratate cu hidroxizină care sunt alăptați . Prin urmare, molecula este contraindicată în timpul alăptării și aceeași, dacă mama este tratată cu hidroxizină, trebuie întreruptă.
Notă
- ^ Sigma Aldrich; rev. din data de 03.07.2013, referindu-se la diclorhidrat
- ^ Hidroxizină (Vistaril, Atarax) Efecte secundare, interacțiuni medicamentoase, dozare - MedicineNet
- ^ Giuseppe Guaiana, Corrado Barbui și Andrea Cipriani, Hidroxizina pentru tulburarea de anxietate generalizată , în Cochrane Database of Systematic Reviews , 8 decembrie 2010, DOI : 10.1002 / 14651858.cd006815.pub2 . Adus pe 3 martie 2019 .
- ^ M. Gillard, C. Van Der Perren; N. Moguilevsky; R. Massingham; P. Chatelain, Caracteristici de legare ale cetirizinei și levocetirizinei la receptorii histaminici H (1) umani: contribuția lui Lys (191) și Thr (194). , în Mol Pharmacol , voi. 61, nr. 2, februarie 2002, pp. 391-9, PMID 11809864 .
- ^ a b c AM. Om de zăpadă, SH. Snyder, Cetirizină: acțiuni asupra receptorilor neurotransmițătorilor. , în J Allergy Clin Immunol , vol. 86, 6 Pt 2, Dec 1990, pp. 1025-8, PMID 1979798 .
- ^ a b c N. Kubo, O. Shirakawa; T. Kuno; C. Tanaka, Efectele antimuscarinice ale antihistaminicelor: evaluare cantitativă prin testul de legare a receptorilor. , în Jpn J Pharmacol , vol. 43, nr. 3, martie 1987, pp. 277-82, PMID 2884340 .
- ^ a b RP. Alb, LD. Boyajy, Comparație neurofarmacologică a atropinei, scopolaminei, banactizinei, difenhidraminei și hidroxizinei. , în Arch Int Pharmacodyn Ther , vol. 127, septembrie 1960, pp. 260-73, PMID 13784865 .
- ^ a b K. Haraguchi, K. Ito; H. Kotaki; Y. Sawada; T. Iga, Predicția catalepsiei induse de medicament pe baza ocupării receptorilor de dopamină D1, D2 și muscarinică a acetilcolinei. , în Drug Metab Dispos , vol. 25, nr. 6, iunie 1997, pp. 675-84, PMID 9193868 .
- ^ RF. Orzechowski, DS. Currie; CA. Valancius, Activități anticolinergice comparative a 10 antagoniști ai receptorilor histaminei H1 în două modele funcționale. , în Eur J Pharmacol , vol. 506, n. 3, ianuarie 2005, pp. 257-64, DOI : 10.1016 / j.ejphar . 2004.11.006 , PMID 15627436 .
- ^ Barbara Olasov Rothbaum; Stein, Dan J.; Hollander, Eric, Manual de tulburări de anxietate , American Psychiatric Publishing, Inc, 2009, ISBN 1-58562-254-0 .
- ^ a b Y. Lamberty, AJ. Gower, Hidroxizina previne vocalizarea indusă de izolare la puii de cobai: comparație cu clorfeniramină și imepip. , în Pharmacol Biochem Behav , vol. 79, nr. 1, septembrie 2004, pp. 119-24, DOI : 10.1016 / j.pbb.2004.06.015 , PMID 15388291 .
- ^ FE. Simons, KJ. Simons; EM. Frith, Farmacocinetica și antihistaminicul antagonistului receptorului H1 hidroxizină. , în J Allergy Clin Immunol , vol. 73, 1 Pt 1, ianuarie 1984, pp. 69-75, PMID 6141198 .
- ^ KJ. Simons, WT. Watson; X Y. Chen; FE. Simons, Studii farmacocinetice și farmacodinamice ale antagonistului receptorului H1 hidroxizină la vârstnici. , în Clin Pharmacol Ther , vol. 45, n. 1, ianuarie 1989, pp. 9-14, PMID 2562944 .
- ^ FE. Simons, WT. Watson; X Y. Chen; GY. Minuk; KJ. Simons, Farmacocinetica și farmacodinamica hidroxizinei la pacienții cu ciroză biliară primară. , în J Clin Pharmacol , voi. 29, nr. 9, septembrie 1989, pp. 809-15, PMID 2572611 .
- ^ BG. Clark, Araki M, Brown HW., Dischinezie tardivă asociată hidroxizinei. , în Ann Neurol. , vol. 11, n. 4, aprilie 1982, p. 435, PMID 7103423 .
- ^ DE. Hutcheon, Morris DL, Scriabine A., Acțiunea cardiovasculară a hidroxizinei (atarax). , în J Pharmacol Exp Ther. , vol. 118, nr. 4, dec 1956, pp. 451-60, PMID 13385806 .
- ^ H. Akkari, H. Belhadjali; M. Youssef; S. Mokni; J. Zili, sindromul babuin indus de hidroxizină. , în Indian J Dermatol , vol. 58, nr. 3, mai 2013, p. 244, DOI : 10.4103 / 0019-5154.110871 , PMID 23723506 .
Alte proiecte
-
Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre hidroxizină
