Nelfinavir

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Nelfinavir
Nelfinavir.svg
Nelfinavir ball-and-stick.png
Numele IUPAC
(3 S , 4a S , 8a S ) - N-terț- butil-2 - [(2 R , 3 R ) -2-hidroxi-3 - [(3-hidroxi-2-metilfenil) formamido] -4- ( fenilsulfanil) butil] -decahidroizochinolin-3-carboxamidă
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 32 H 45 N 3 O 4 S
Masa moleculară ( u ) 567.784
numar CAS 159989-64-7
Codul ATC J05 AE04
PubChem 64143
DrugBank DB00220
ZÂMBETE
CC1=C(C=CC=C1O)C(=O)NC(CSC2=CC=CC=C2)C(CN3CC4CCCCC4CC3C(=O)NC(C)(C)C)O
Date farmacologice
Mod de
administrare		 oral
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate Necunoscut. Creșteți odată cu aportul de alimente.
Metabolism Hepatic prin izoenzimă CYP450 și CYP3A4
Jumătate de viață 3,5 - 5 ore
Excreţie Fecal.
Informații de siguranță
Editați datele din Wikidata · Manual

Nelfinavirul este un medicament antiretroviral care aparține clasei de inhibitori de protează . Medicamentul este utilizat în tratamentul virusului imunodeficienței umane ( HIV-1 ). [1] Nelfinavirul ca și alți inhibitori de protează este, în general, utilizat în combinație cu alte medicamente antiretrovirale, de exemplu inhibitori de transcriptază inversă . În Italia, medicamentul este vândut de compania farmaceutică Roche sub numele de Viracept sub formă farmaceutică de tablete.

fundal

Nelfinavir a fost dezvoltat de compania farmaceutică Agouron Pharmaceuticals din La Jolla , California , în colaborare cu divizia farmaceutică a Japan Tobacco Inc. în urma unei alianțe între cele două companii care datează din martie 1994. [2] [3] În septembrie 1995 Agouron a primit de la divizia farmaceutică a Japan Tobacco Inc. suma de 24 de milioane de dolari SUA în plată pentru progresele realizate în procesul de droguri anti-SIDA numit AG1343. Valoarea acțiunilor Agouron sa triplat în lumina rezultatelor favorabile ale studiilor clinice pe AG1343. [4] [5]
În 1998, Agouron Pharmaceuticals a fost vândută către Warner Lambert, care ulterior a fuzionat cu Pfizer. [6]

În ultimele luni ale anului 2006 și începutul anului 2007, Roche a detectat prezența formării de impurități în faza de producție a medicamentului. În mai 2007, unii pacienți au raportat un miros neplăcut în timp ce îl luau. Curând a devenit clar că problema contaminării era gravă. [7] [8] Medicamentul a fost retras de pe piața europeană la 6 iunie 2007. Retragerea s-a datorat prezenței unei impurități cunoscute sub numele de etil mesilat, numit și etan metansulfonat (EMS). Metansulfonatul de etil este un potențial cancerigen pentru om. Datele din studiile pe animale indică, de asemenea, că EMS este teratogen, mutagen și cancerigen.
Ancheta agenției farmaceutice europene a permis să înțeleagă că loturile contaminate de tablete Viracept au fost distribuite în întreaga lume pentru un total de 29 de țări, dintre care șase în Uniunea Europeană (Franța, Germania, Italia, Portugalia, Spania și Regatul Unit). S-a estimat că între 20.000 și 25.000 de pacienți au fost expuși la SME în perioada martie-iunie 2007. [9] SUA, Canada și Japonia nu au fost afectate de măsură, deoarece în aceste țări Pfizer și nu Roche produceau și comercializau nelfinavir. . EMEA a informat publicul printr-un comunicat de presă care raportează contaminarea, care a fost descrisă ca fiind dificil de evaluat și a necesitat o evaluare suplimentară. De aici și invitația către pacienți de a-și contacta imediat medicul. Autorizația de introducere pe piață a Viracept a fost suspendată abia la 7 august 2007. Deși nivelurile admise de sulfat de etil metan au fost depășite de peste 1000 de ori, studiile toxicologice au concluzionat că pacienții nu au fost expuși niciunui risc pentru sănătate. [10] Criza sa încheiat oficial doar în septembrie 2007 și Roche a informat publicul. La 19 octombrie 2007, licența comercială europeană a fost restabilită. Pfizer pentru piața nord-americană în septembrie 2007 a trimis o scrisoare „Dear Healthcare Professional” (similară cu „Dear Doctor Letter” trimisă de Farmacovigilența italiană) pentru a informa profesioniștii din domeniul sănătății cu privire la contaminarea cu metansulfonat de etil. [11] [12] În această dezvăluire, FDA și Pfizer au convenit că raportul beneficiu-risc a rămas favorabil și că pacienții ar putea continua să primească Viracept.

Farmacodinamica

Proteaza HIV este o enzimă care face „tăieturi” specifice asupra proteinelor precursoare ale virusului, segmentându-le în proteine ​​mai mici. Procesul de scindare are loc pe măsură ce virionii apar din celulele infectate și este esențial atât pentru replicarea corectă a virusului în celulă, cât și pentru eliberarea particulelor virale mature. Nelfinavirul se leagă reversibil de situsul activ al proteazelor HIV-1 și HIV-2 și prin blocarea segmentării poliproteinelor precursoare duce la generarea de particule virale imature incapabile să răspândească infecția la celule noi. Nelfinavirul are activitate aditivă și sinergică împotriva HIV atunci când este utilizat în asociere cu alți inhibitori ai revers transcriptazei, cum ar fi zidovudina , lamivudina , didanozina , zalcitabina și stavudina , fără ca aceasta să ducă la citotoxicitate crescută.

Farmacocinetica

După administrarea orală a unei singure doze orale de 500 mg în stare alimentată, concentrațiile plasmatice maxime de nelfinavir sunt atinse în aproximativ 2,5 ore. Nu există studii care să fi determinat biodisponibilitatea absolută a medicamentului. Nelfinavirul este metabolizat în organism de mai multe izoforme ale citocromului P-450 (inclusiv CYP3A , CYP2C19 / C9 [13] [14] și CYP2D6). Timpul de înjumătățire plasmatică pare să fie în medie de 3,5 - 5 ore. Eliminarea medicamentului are loc în principal în materiile fecale , unde se găsește cea mai mare parte a dozei administrate pe cale orală (aproximativ 87%). Doar o mică parte din medicament (aproximativ 1%) este eliminată în urină , marea majoritate sub formă nemodificată.

Utilizări clinice

Nelfinavir este indicat pentru tratamentul adulților, adolescenților și copiilor cu vârsta peste doi ani infectați cu virusul imunodeficienței umane (HIV-1), în combinație cu alte antiretrovirale și ca parte a unui regim antiretroviral puternic. [15] Atunci când este utilizat în acest mod, 50% -75% dintre pacienții care sunt naivi la terapia antiretrovirală ating niveluri plasmatice de ARN HIV sub limita de trasabilitate (<400 exemplare) după un an de terapie. [16] [17]
Nelfinavirul poate fi utilizat și la persoanele tratate anterior cu o reacție slabă la alți inhibitori de protează. Alegerea tipului de terapie antiretrovirală ar trebui să se bazeze pe riscul de progresie a bolii, luând în considerare concentrațiile de ARN HIV, numărul de celule CD4 + , răspunsul anterior al pacientului și experiența cu alte terapii antiretrovirale și medicamente și tratamente concomitente. [18] Nelfinavirul poate fi utilizat și de femeile însărcinate. [19] [20] [21]

Efecte secundare și nedorite

Diareea a fost cea mai frecventă reacție nedorită raportată la pacienții cu terapie cu nelfinavir. Acest efect a apărut cu intensitate ușoară sau moderată la aproximativ 98% dintre pacienți. Diareea poate fi de obicei bine controlată cu medicamente care încetinesc peristaltismul intestinal . Alte reacții adverse care apar cu o anumită frecvență sunt flatulența , greața și erupțiile cutanate. În timpul tratamentului, unii pacienți prezintă tulburări metabolice precum hipercolesterolemia , hiperglicemia și lipodistrofia. Au fost raportate, de asemenea, creșterea creatin kinazei, scăderea numărului de neutrofile și creșterea semnificativă a AST și ALT , care au progresat către semne clinice și simptome ale hepatitei acute la unii subiecți. [22] În orice caz, o meta-analiză din 2005 a arătat că nelfinavirul nu are o hepatotoxicitate mai mare decât cea a altor medicamente inhibitoare de protează deja existente pe piață. [23]

Contraindicații

Medicamentul este contraindicat la subiecții cu hipersensibilitate cunoscută la ingredientul activ.
De asemenea, este contraindicat atunci când se iau simultan substraturi CYP3A4 (cum ar fi terfenadină , astemizol , cisapridă , amiodaronă , chinidină , triazolam și altele). Produsele pe bază de plante care conțin sunătoare ( Hypericum perforatum ) și alte medicamente puternice care induc CYP3A (cum ar fi fenobarbitalul și carbamazepina ) sunt, de asemenea, contraindicate: aceste substanțe nu trebuie utilizate simultan cu nelfinavir, cu posibilitatea concretă de reducere a concentrațiilor plasmatice și, prin urmare, în eficacitatea clinică a nelfinavirului.

Doze terapeutice

Terapia cu nelfinavir este foarte specializată și trebuie inițiată și ulterior efectuată de un specialist în boli infecțioase, specializat în tratamentul infecțiilor cu HIV. Tratamentul adulților se efectuează la o doză recomandată de 1250 mg (echivalent cu cinci comprimate de 250 mg) de două ori pe zi. Alternativ, 750 mg (echivalent cu trei comprimate de 250 mg) pot fi administrate de trei ori pe zi. Comprimatele trebuie administrate pe cale orală și trebuie întotdeauna ingerate cu alimente, deoarece biodisponibilitatea lor este îmbunătățită.

Notă

  1. ^ CM. Perry, P. Benfield, Nelfinavir , în Droguri , vol. 54, nr. 1, iulie 1997, pp. 81-7; discuția 88, PMID 9211082 .
  2. ^ Agouron alliance , la connection.ebscohost.com , martie 1994. Adus la 17 octombrie 2012 ..
  3. ^ San Diego Business Journal; 14/03/94, Vol. 15 Numărul 11, p2
  4. ^ Partenerul îi dă lui Agouron 24 milioane USD; fluxul de numerar crește la fel ca și stocul , la connection.ebscohost.com , septembrie 1995. Adus la 17 octombrie 2012 ..
  5. ^ San Diego Business Journal; 9/4/95, Vol. 16 Numărul 36, p1
  6. ^ Institutul Agouron: istorie , la agi.org . Adus la 17 octombrie 2012. (Arhivat din original la 25 octombrie 2012) .
  7. ^ L. Müller, E. Gocke; T. Lavé; T. Pfister, Toxicitate etil metansulfonat în Viracept - o evaluare cuprinzătoare a riscului uman bazată pe date de prag pentru genotoxicitate. , în Toxicol Lett , vol. 190, nr. 3, noiembrie 2009, pp. 317-29, DOI : 10.1016 / j.toxlet.2009.04.003 , PMID 19443141 .
  8. ^ WK. Lutz, The Viracept (nelfinavir) - caz de metansulfonat de etil: o evaluare a pragului de risc pentru expunerea umană la o contaminare cu medicamente genotoxice? , în Toxicol Lett , vol. 190, nr. 3, noiembrie 2009, pp. 239-42, DOI : 10.1016 / j.toxlet.2009.07.032 , PMID 19695319 .
  9. ^ Frederic Bouder, Comunicarea beneficiu / risc de către Agenția Europeană pentru Medicamente: un studiu al așteptărilor și atitudinilor părților interesate influente ( PDF ), pe ema.europa.eu , Agenția Europeană pentru Medicamente, 15 martie 2011. Accesat la 17 octombrie 2012 ..
  10. ^ L. Müller, T. Singer, EMS în Viracept - cursul evenimentelor din 2007 și 2008 din punct de vedere al siguranței non-clinice. , în Toxicol Lett , vol. 190, nr. 3, noiembrie 2009, pp. 243-7, DOI : 10.1016 / j.toxlet.2009.02.005 , PMID 19857794 .
  11. ^ FDA, Safety: Viracept (nelfinavir mesylate) , fda.gov , 9 octombrie 2007. Accesat la 17 octombrie 2012 ..
  12. ^ Pfizer, Viracept: Informații importante pentru prescriptori ( PDF ), fda.gov , 10 septembrie 2007. Accesat la 17 octombrie 2012 ..
  13. ^ VN. Hirani, JL. Raucy; JM. Lasker, Conversia inhibitorului de protează HIV nelfinavir la un metabolit bioactiv de către ficatul uman CYP2C19. , în Drug Metab Dispos , vol. 32, nr. 12, Dec 2004, pp. 1462-7, DOI : 10.1124 / dmd.104.001743 , PMID 15448116 .
  14. ^ Y. Khaliq, K. Gallicano; I. Seguin; K. Fyke; G. Carignan; D. Bulman; A. Badley; DW. Cameron, farmacocinetica cu doză unică și multiplă a nelfinavirului și a activității CYP2C19 la pacienții infectați cu virusul imunodeficienței umane cu boli hepatice cronice. , în Br J Clin Pharmacol , voi. 50, nr. 2, august 2000, pp. 108-15, PMID 10930962 .
  15. ^ B. Jarvis, D. Faulds, Nelfinavir. O revizuire a eficacității sale terapeutice în infecția cu HIV. , în Droguri , vol. 56, nr. 1, iulie 1998, pp. 147-67, PMID 9664204 .
  16. ^ P. Tebas, WG. Pulbere, mesilat de Nelfinavir. , în Expert Opin Pharmacother , vol. 1, nr. 7, Dec 2000, pp. 1429-40, DOI : 10.1517 / 14656566.1.7.1429 , PMID 11249476 .
  17. ^ CM. Perry, JE. Frampton; PL. McCormack; DAR. Siddiqui; RS. Cvetković, Nelfinavir: o revizuire a utilizării sale în gestionarea infecției cu HIV. , în Droguri , vol. 65, nr. 15, 2005, pp. 2209-44, PMID 16225378 .
  18. ^ VB. Pai, MC. Nahata, mesilat de Nelfinavir: un inhibitor de protează. , în Ann Pharmacother , vol. 33, nr. 3, mar 1999, pp. 325-39, PMID 10200859 .
  19. ^ M. Olmo, D. Podzamczer, A review of nelfinavir for the treatment of HIV infection. , în Expert Opin Drug Metab Toxicol , voi. 2, nr. 2, apr 2006, pp. 285-300, DOI : 10.1517 / 17425255.2.2.285 , PMID 16866614 .
  20. ^ A. Fang, SR. Valluri; MJ. O'Sullivan; R. Maupin; T. Jones; I. Delke; P. Clax, Siguranța și farmacocinetica nelfinavirului în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină și postpartum. , în HIV Clin Trials , vol. 13, n. 1, pp. 46-59, DOI : 10.1310 / hct1301-046 , PMID 22306587 .
  21. ^ S. Baroncelli, E. Tamburrini; M. Ravizza; S. Dalzero; C. Tibaldi; E. Ferrazzi; G. Anzidei; M. Fiscon; S. Alberico; P. Martinelli; G. Placido, Tratamentul antiretroviral în timpul sarcinii: o perspectivă de șase ani asupra tendințelor recente în tiparele de prescripție, suprimarea încărcăturii virale și rezultatele sarcinii. , în SIDA Îngrijirea bolnavilor STDS , vol. 23, n. 7, iulie 2009, pp. 513-20, DOI : 10.1089 / apc . 2008.0263 , PMID 19530956 .
  22. ^ WG. Pulbere, P. Tebas, Nelfinavir, un nou inhibitor de protează: rezultate clinice timpurii. , în SIDA , 13 Suppl 1, septembrie 1999, pp. S41-8, PMID 10546784 .
  23. ^ R. Bruno, P. Sacchi; L. Maiocchi; C. Blocuri; G. Filice, Hepatotoxicitate și nelfinavir: o meta-analiză. , în Clin Gastroenterol Hepatol , vol. 3, nr. 5, mai 2005, pp. 482-8, PMID 15880318 .
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Nelfinavir&oldid=120715552 ”