Obidoxime

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Obidoxime
Obidoxime skeletal.svg
Numele IUPAC
1,1 '- [oxibis (metilen)] bis {4 - [( E ) -
(hidroxiimino) metil] piridiniu}
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 14 H 16 N 4 O 3 2+
Masa moleculară ( u ) 288.302
numar CAS 114-90-9
Numărul EINECS 204-059-5
Codul ATC V03 AB13
PubChem 5485192
ZÂMBETE
C1=CN(C=CC1=C[NH+]=O)COCN2C=CC(=C[NH+]=O)C=C2.[Cl-].[Cl-]
Date farmacocinetice
Excreţie Renal
Informații de siguranță
Editați datele din Wikidata · Manual

Obidoxima (sau obidoxima ) este un medicament utilizat ca antidot specific în otrăvirea de alchilfosfați, alchiltiofosfați, esteri ai acidului fosforic și esteri ai acidului tiofosforic. Molecula este capabilă să reactiveze enzima acetilcolinesterază inhibată de compușii organofosfați și gazele nervoase . [1] [2]

Esterii organofosforici induc efecte toxice acute în principal prin inhibarea activității acetilcolinesterazei la nivelul sinapselor colinergice ale sistemului nervos. După intoxicație, enzima acetilcolinesterază este inactivată datorită unui proces de alchilfosforilare. Inactivarea determină o acumulare de acetilcolină care la început stimulează neurotransmisia și apoi o inhibă. Severitatea otrăvirii depinde de gradul de inhibare a acetilcolinesterazei. [3]

La subiecții intoxicați, cea mai frecventă cauză de deces este insuficiența respiratorie , care apare din cauza slăbirii mușchilor respirației (sindromul nicotinic), apariției unui sindrom muscarinic pulmonar (caracterizat prin bronhospasm și bronhoree) și pentru depresia medulară centre de respirație pontică în sistemul nervos central . [4]

Farmacodinamica

Obidoxima își exercită efectul acționând asupra complexului ester organofosfor-acetilcolinesterază prin ruperea legăturii sale. Ca urmare, reactivarea acetilcolinesterazei, care își poate îndeplini din nou funcția normală. Obidoxima prezintă, de asemenea, un efect direct de detoxifiere asupra moleculelor de organofosfor. [5] Activitatea medicamentului ca antidot depinde, ca și pentru celelalte oxime, de prezența în moleculă a unui atom de azot cuaternar situat la o distanță adecvată de grupul oximic. PKa optim al unui reactivator oximă este 7,6-8. Obidoxima este, de asemenea, puternic nucleofilă și disociabilă și, având două situri active pe moleculă, este considerată mai eficientă decât clorura pralidoximei .

La doze mici, antidotul are un efect anticolinergic asemănător atropinei, în timp ce la doze mari poate inhiba activitatea acetilcolinesterazei și poate acționa ca un colinergic ușor. Diferitele efecte pot fi explicate prin schimbarea echilibrului dintre acetilcolinesteraza inhibată și acetilcolina crescută sau printr-o posibilă depolarizare a siturilor post-sinaptice indusă de aceeași obidoximă. În sistemul nervos periferic, obidoxima exercită o inhibare asemănătoare curării și protecția receptorilor nicotinici și, atunci când este administrată în asociere cu atropină , are un efect sinergic asupra normalizării tensiunii arteriale .

Obidoxima nu este la fel de activă împotriva tuturor compușilor organofosforici. De fapt, este foarte eficient în otrăvirea cu parathion , mai puțin eficient împotriva malathion și dimetoat și de o eficiență minimă împotriva fenthion . Medicamentul este total inactiv în caz de otrăvire cu triamfos , mevinfos și demeton-O-metil sulfoxid .

Farmacocinetica

Obidoxima după administrarea orală este slab absorbită din tractul gastro-intestinal . După administrarea orală a unei doze de 1 g, se obțin concentrații plasmatice maxime de numai 1 µg / ml. La aproximativ 20 de minute după injecția intravenoasă sau la 30 de minute după injecția intramusculară, sunt atinse niveluri de obidoximă în sânge de 6 µg / ml. Aceste concentrații plasmatice scad la 1-2 µg / ml în decurs de 4 ore. Din aceasta deducem că efectul antidot durează 4 ore.
Molecula de obidoximă se difuzează lent între membrane și în țesuturi biologice . Medicamentul pătrunde în eritrocite , atingând aceleași concentrații prezente în plasmă. Aceasta are ca rezultat și o inhibare a eritrocitului acetilcolinesterazei. Obidoxima, spre deosebire de alți compuși care conțin amoniu cuaternar, atunci când este administrată în doze mari intravenos, reușește să depășească parțial bariera hematoencefalică , reactivând acetilcolinesteraza la nivelul siturilor muscarinice din creier. [6] [7] [8] Confirmarea provine din studii experimentale la pisici și iepuri, în care, la 10 minute după injectarea intravenoasă de 50 mg / kg, se obțin concentrații de 6 µg / ml în lichidul cefalorahidian.
Obidoxima nu se leagă semnificativ de proteinele plasmatice și volumul său de distribuție este de 0,173 l / kg. Timpul de înjumătățire prin eliminare este de 83 ± 10 minute, iar clearance-ul renal (97 ± 17 ml / min) este mai mic decât cel al creatininei. Obidoxima este în mare parte excretată în urină ca medicament nemodificat: în 2 ore se elimină mai mult de jumătate din doză (52%), în timp ce în 8 ore eliminarea ajunge la 87%. [9] Nu au fost identificați metaboliți ai medicamentului la voluntari care nu au fost intoxicați cu compuși organofosforici. Dimpotrivă, cantități mari de produse rezultate din descompunerea obidoximei fosforilate au fost găsite după administrarea obidoximei ca antidot în otrăvirea organofosforului. [10]

Toxicologie

La șoareci, valorile LD50 sunt 70 mg / kg intravenos, 170 mg / kg intramuscular, 150 mg / kg intraperitoneal,> 2240 mg / kg pe cale orală.
La șobolan sunt 130 mg / kg intravenos, 220 mg / kg intraperitoneal,> 4000 mg / kg pe cale orală.

Utilizări clinice

Clorura de obidoximă este un antidot specific utilizat în tratamentul otrăvirii acute de către pesticide care inhibă organofosfatul acetilcolinesterazei. Medicamentul este adesea administrat concomitent cu atropină, cu care se cunoaște un sinergism marcat atribuit efectelor de localizare și distribuție. La pacienții grav intoxicați, convulsiile nu răspund la clorura de obidoximă și trebuie tratate cu benzodiazepine . În cazurile severe, respirația artificială și alte măsuri de susținere pot fi esențiale pentru supraviețuirea pacientului.

Tratamentul otrăvirii cu organofosfor include o serie de măsuri, inclusiv decontaminare, asistență respiratorie, perfuzie antidot și utilizarea măsurilor de susținere. La pacientul conștient este posibil să se recurgă la administrarea de sirop de ipecac pentru a induce vărsăturile. La pacientul inconștient, pe de altă parte, se poate efectua spălarea gastrică , protecția căilor respiratorii (cu posibilă intubație traheală) și administrarea enterică a cărbunelui activ .

La subiecții în care se suspectează o posibilă absorbție a pielii, este util să recurgeți la decontaminarea pielii și a părului cu șampoane și săpunuri alcaline (cum ar fi hipocloritul de sodiu sau hipocloritul de calciu). De fapt, majoritatea compușilor organofosfați sunt instabili în condiții alcaline. Protecția căilor respiratorii și gestionarea atentă a respirației artificiale pot fi suficiente pentru a evita un rezultat letal, deoarece principala cauză de deces prin intoxicație cu organofosfor este insuficiența respiratorie.

Ventilarea asistată trebuie inițiată înainte de administrarea de atropină, care altfel ar putea precipita fibrilația ventriculară la pacienții slab oxigenați. La adulți, doza inițială de atropină este, în general, de 2 mg intravenos. Administrarea poate fi repetată, la intervale de 10-60 minute, până când pacientul prezintă semne de atropinizare.

Efecte secundare și nedorite

Până în prezent, nu este posibil să se stabilească care sunt efectele combinate ale organofosforului și oximelor sau dacă există o relație de cauzalitate între oxime și efecte secundare. În tabloul clinic al otrăvirii cu organofosfor, aritmiile cardiace predomină și pot fi chiar letale. Tratamentul antidotic cu oxime pare să contribuie la prelungirea intervalului QT și, în consecință, pare să crească incidența aritmiilor ventriculare, inclusiv a torsadei vârfurilor .

Potrivit unor autori, este posibil să se teorizeze un posibil efect aritmogen al oximelor prin acțiune directă și neuniformă asupra proprietăților electrice și mecanice ale fibrelor ventriculare ale miocardului . Frecvența aritmiilor cardiace pare să fie legată de doza de obidoximă și atropină. [11] Leziunea hepatică tranzitorie a fost găsită într-un procent semnificativ (aproximativ 9%) de pacienți intoxicați cu paration în ziua 7 de tratament cu obidoximă. Din nou, nu este clar dacă dauna poate fi atribuită otrăvirii în sine, terapiei cu obidoximă sau ambelor. Enzimele hepatice ( ALT și AST ) revin totuși la valorile normale în decurs de 3-5 săptămâni. [12]

De asemenea, a fost ipotezată o corelație între administrarea de doze mari de obidoximă și reducerea ratei de filtrare glomerulară . La unii pacienți, medicamentul poate duce la o criză de insuficiență respiratorie, posibil datorită efectului colinergic al obidoximei. Comportamentele maniacale și excitarea au fost raportate după rezolvarea insuficienței respiratorii acute, dar sindromul psihiatric regresează în decurs de 3-5 săptămâni. Efecte adverse nedependente de doză, cum ar fi durerea la locul injectării, înroșirea feței, senzație de frig nazofaringian, amorțeală facială, tahicardie ușoară-moderată, hipertensiune arterială tranzitorie sunt, de asemenea, raportate în literatura de specialitate. Xerostomia a fost găsită la toți voluntarii sănătoși supuși tratamentului intramuscular cu doze mari de clorură de obidoximă. [13]

Doze terapeutice

Tratamentul antidotic cu clorură de obidoximă constă în administrarea intravenoasă de doze de 4 mg / kg la fiecare 4 ore la pacienții cu respirație spontană și de 8 mg / kg la fiecare 4 ore la pacienții cu respirație asistată. Fiecare doză trebuie injectată timp de 20 de minute.

Interacțiuni

Când obidoxima este administrată în asociere cu morfină , aminofilina sau fenotiazinele aritmiile cardiace pot fi agravate. Din acest motiv, ar trebui evitată utilizarea simultană. Utilizarea obidoximei este contraindicată în otrăvirea cu carbamat , deoarece poate exacerba toxicitatea acestuia. Studiile experimentale efectuate pe animale de laborator au arătat că complexul carbamat-oximă este un puternic inhibitor al colinesterazei, mult mai puternic decât carbamatul luat singur.

Utilizarea concomitentă a clorurii de suxametoniu , care este adesea utilizată pentru a induce relaxarea musculară la pacienții supuși ventilației artificiale, este de asemenea contraindicată.

Dacă dopamina sau alte vasoconstrictoare trebuie administrate concomitent cu obidoxima, este obligatorie o monitorizare atentă a cardiacului. Antidotul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală .

Administrarea concomitentă de fenotiazine, reserpină, teofilină sau aminofilină ar putea agrava aritmiile cardiace induse de otrăvirea organofosforului. Pretratarea cu paraldehidă, uneori utilizată pentru a controla convulsiile intratabile, poate reduce efectul clorurii de obidoximă. Acțiunea barbituricelor (utilizate pentru controlul convulsiilor induse de otrăvirea organofosforică) poate fi îmbunătățită de clorura de obidoximă.

Notă

  1. ^ A. Luettringhaus, I. Hagedorn, [săruri cuaternare de hidroxiiminometilpiridiniu. Disclorura de bis- (4-hidroxiiminometil-1-piridiniu-metil) -eter (LUEH6), un nou reactivator al acetilcolinesterazei inhibat de esterii organici ai acidului fosforic]. , în Arzneimittelforschung , vol. 14, ianuarie 1964, pp. 1-5, PMID 14223684 .
  2. ^ WD. Erdmann, H. Engelhard, [Studii farmacologic-toxicologice cu diclorură de od bis- (4-hidroxiiminometil-1-piridiniu-metil) -eter, un nou reactivator de esterază]. , în Arzneimittelforschung , vol. 14, ianuarie 1964, pp. 5-11, PMID 14223697 .
  3. ^ U. Dierkes-Tizek, U. Glaser; H. Oldiges; H. Hettwer, [Efectul organofosfaților asupra ATPazei cardiace la șobolan]. , în Arzneimittelforschung , vol. 34, nr. 6, 1984, pp. 671-8, PMID 6148952 .
  4. ^ Y. Finkelstein, U. Taitelman; A. Biegon, implicarea SNC în otrăvirea organofosfatului acut: model specific de toxicitate, corelați clinici și tratament antidotal. , în Ital J Neurol Sci , vol. 9, nr. 5 octombrie 1988, pp. 437-46, PMID 3063684 .
  5. ^ SH. Sterri, B. Rognerud; DE SINE. Fiskum; S. Lyngaas, Efectul toxogoninei și al P2S asupra toxicității carbamaților și a compușilor organofosforici. , în Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) , vol. 45, n. 1, iulie 1979, pp. 9-15, PMID 224645 .
  6. ^ O. Mayer, H. Michalek, Efectele DFP și obidoximei asupra nivelurilor de acetilcolină din creier pe colinesterazele cerebrale și periferice. , În Biochem Pharmacol, vol. 20, nr. 11, noiembrie 1971, pp. 3029-37, PMID 4943596 .
  7. ^ J. Bajgar, A. Jakl; V. Hrdina, Influența obidoximei asupra activității acetilcolinesterazei în diferite părți ale creierului șoarecelui în urma intoxicației cu izopropilmetil fosfonofluoridat. , În Eur J Pharmacol, vol. 19, nr. 2, august 1972, pp. 199-202, PMID 5071791 .
  8. ^ HP. Benschop, KA. Konings; SP. Kossen; DIN. Ligtenstein, Determinarea unor compuși de aldoximă piridiniu prin intermediul cromatografiei lichide de înaltă performanță în fază inversă cu perechi de ioni: aplicare în material biologic. , în J Chromatogr , vol. 225, nr. 1, septembrie 1981, pp. 107-14, PMID 7028767 .
  9. ^ CM. Alioth-Streichenberg, DM. Bodmer; PG. Waser, Farmacocinetica și farmacodinamica obidoximei la șobolanii otrăviți cu sarin. , în Toxicol Appl Pharmacol , vol. 108, nr. 3, mai 1991, pp. 509-19, PMID 2020972 .
  10. ^ I. Christenson, Hidroliza clorurii de obidoximă (Toxogonin). 3. Cinetica în soluție neutră și alcalină. , în Acta Pharm Suec , vol. 9, nr. 4, sept. 1972, pp. 309-22, PMID 4570327 .
  11. ^ H. Atoda, Y. Kasuya; K. Shigenobu, Efectele oximelor, diacetilmonoximei, piridin-2-aldoximei și piridinei-2-aldoximei clorhidrat, asupra activităților electrice și mecanice ale mușchilor ventriculari cardiaci ai cobaiului. , în J Pharmacobiodyn , vol. 8, nr. 6, iunie 1985, pp. 425-31, PMID 4057037 .
  12. ^ OL. Wolthuis, IH. Filipeni; RA. Vanwersch, Efecte secundare ale medicamentelor terapeutice împotriva otrăvirii cu organofosfat. , în Neurotoxicol Teratol , vol. 11, n. 3, pp. 221-5, PMID 2666846 .
  13. ^ FR. Sidell, WA. Groff, Toxogonin: niveluri sanguine și efecte secundare după administrarea intramusculară la om. , în J Pharm Sci , voi. 59, nr. 6, iunie 1970, pp. 793-7, PMID 5423080 .

Literatură

  • WC Koeller, HL Klawans, în Handbook of Clinical Neurology, vol. 37, PJ Vinken, GW Bruyn, eds., Amsterdam: Elsevier / North Holland Biomedical Press, p. 541, 1979
  • LM Haddad in Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, LM Haddad, JF Winchester, eds., Philadelphia, WB Saunders, p. 704, 1983
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Obidoxima&oldid=105790594 ”