Purină

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Un inel de purină generic

Purinele sunt baze azotate prezente în acizii nucleici . Moleculele lor sunt formate din două inele heterociclice azotate derivate din purină , spre deosebire de pirimidine care au doar una, cum ar fi pirimidina din care sunt derivate. Purinele cele mai cunoscute pentru a fi baze azotate ale ADN și ARN sunt adenina și guanina , dar purinele sunt, de asemenea, ATP, GTP, xantină , hipoxantină , teobromină , teofilină , paraxantină , acid uric acid și izoguanină . Pirimidinele sunt citozina , timina și uracilul . Adenina și guanina sunt răspândite în natură. Guanina ca atare se găsește în solzi de pești, ca pigment în penajul anumitor păsări și în guano. Adenina nu se găsește în general ca atare, ci ca un derivat al produsului său 3,5-dioxigenat, cunoscut sub numele de xantină . Derivații metilați ai acestui fapt constituie, de fapt, celebrii alcaloizi teofilină , teobromină și cofeină . În general, totuși, este extrem de ușor să găsiți aceste două baze în natură atât ca derivați nucleozidici (adenozină și guanozină), cât și ca derivați nucleotidici , adică fosforilați (AMP, ADP, ATP ; GMP, GDP, GTP ). Acestea constituie, de fapt, mediatorii transferului de energie chimică celulară și al transmiterii de semnale celulare sau biologice.

Biosinteza de la zero a nucleotidelor purinice

Biosinteza ex novo a principalelor nucleotide purinice utilizate în metabolismul mamiferelor și umanelor depinde în esență de producerea de riboză-5-fosfat pe calea pentozei și conduce, după 10 etape, la formarea inozinei-5-monofosfat (IMP), din care derivă cele două mononucleotide purinice principale, și anume adenozin-5-monofosfat (AMP) și guanozin-5-monofosfat (GMP). Acest tip de sinteză nu este realizat de toate celulele, de exemplu, eritrocitele sunt incapabile, deoarece nu posedă enzima glutamină 5-fosforibosil-1-pirofosfat amidotransferază (glutamină PRPP amidotransferază), deci depind exclusiv de alte modalități posibile pentru a produce mononucleotide purinice, denumite în mod colectiv căi de salvare a nucleozidelor purinice. Pentru fiecare mol de IMP sintetizat, sunt necesari 6 moli de ATP, ceea ce face ca procesul să fie intensiv în energie. În reacțiile CO 2 acționează ca donator de oxigen și carbon, tetrahidrofolatul unităților monocarbonacee, unii aminoacizi (glutamină, glicină și aspartat) ca donatori de unități carbonice și azotate și în cele din urmă ATP ca donator de energie. Doar prima reacție a PRPP este reglementată, toate celelalte până la IMP nu par să fie, dacă nu pentru disponibilitatea coenzimelor, aminoacizilor și tetrahidrofolatului.

  • Etapa 0 : Riboză-5-fosfatul obținut prin calea pentozei este fosforilat din ATP prin intermediul unei kinaze, obținându-se astfel 5-fosforibozil-1-pirofosfat (PRPP) și adenozin-5-monofosfat (AMP). PRPP este în esență riboză-5-fosfat cu un pirofosfat de carbon atașat în poziția 1.
  • Pasul 1 : PRPP reacționează cu glutamina prin intermediul glutaminei 5-fosforibosil-1-pirofosfat amidotransferază (glutamină PRPP amidotransferază), obținând astfel 5-fosforibosilamină (PRA), glutamat și pirofosfat. Pirofosfatul a fost pierdut din PRPP și înlocuit cu grupa amino donată de glutamină în locul său. Enzima glutamină PRPP amidotransferază este singura reglată alosteric în sinteza IMP, în special sinteza este crescută în prezența puternică a PRPP (și, prin urmare, cu o prezență scăzută a IMP, AMP și GMP) și scăzută în prezența puternică a IMP produse, GMP sau AMP. Proteina este un monomer de 135 kDa cu un site care leagă nucleotidele oxipurine (IMP, XMP și GMP) și celălalt aminopurină (AMP). Când AMP și o nucleotidă oxipurină se leagă în același timp, inhibarea este mai mare și enzima tinde să se asocieze într-un dimer care funcționează prost. Glutamina, deși reglează enzima, nu afectează atât de mult funcția sa, deoarece se găsește în cantități relativ stabile în celulă. Enzima își va varia funcția în funcție de o curbă hiperbolică bazată pe variația concentrației de glutamină, în timp ce variază în funcție de o curbă sigmoidală bazată pe prezența PRPP, ale cărei variații pot fi, de asemenea, în ordinea de 10 ori logaritm.
  • Pasul 2 : PRA reacționează cu glicină și ATP prin intermediul 5-fosforibosilglicinamidei sintazei (GAR sintază) pentru a da 5-fosforibosilglicinamida și ADP + P. Scheletul carbonic al glicinei este atașat la grupa amino a PRA.
  • Pasul 3 : GAR reacționează cu formiltetrahidrofolat prin intermediul 5-fosforibosilglicinamidei transformilaza (GAR transformilaza) pentru a da 5-fosforibosilformilglicinamida (FGAR) și tetrahidrofolat. Tetrahidrofolatul adaugă o grupare formil -CHO la scheletul glicinei.
  • Pasul 4 : FGAR reacționează cu glutamină și ATP prin intermediul 5-fosforibosilformilglicinamidinei sintazei (FGAM sintază) pentru a da 5-fosforibosilformilglicinamidinei (FGAM), glutamatului și ADP + P. Glutamina furnizează o grupare amino scheletului glicinei.
  • Pasul 5 : FGAM reacționează cu ATP prin intermediul 5-fosforibozil-5-aminoimidazol sintetazei (AIR sintetază) pentru a da 5-fosforibosil-5-aminoimidazol (AIR) și ADP + P. Primul inel heterociclic se închide datorită energiei de legare furnizate de ATP, o moleculă de apă este expulzată.
  • Pasul 6 : AIR reacționează cu CO 2 prin intermediul 5-fosforibozil-5-aminoimidazol carboxilazei (AIR carboxilază) pentru a da 5-fosforibosil-5-aminoimidazol-4-carboxilat (CAIR). O grupare carboxil este adăugată la primul inel heterociclic de carbon în poziția 4.
  • Pasul 7 : CAIR reacționează cu aspartat și ATP prin intermediul 5-fosforibozil-5-aminoimidazol-4N-succinocarboxiamid sintază (SAICAR sintetază) pentru a da 5-fosforibosil-5-aminoimidazol-4N-succinocarboxamidă (SAICAR) și ADP + P. Scheletul aspartat este atașat grupului amino CAIR.
  • Pasul 8 : SAICAR pierde fumarat prin intermediul adenilosuccinat liasa și devine 5-fosforibosil-5-aminoimidazol-4-carboxiamidă (AICAR).
  • Pasul 9 : AICAR reacționează cu formil-tetrahidrofolat prin intermediul a 5-fosforibosil-5-aminoimidazol-4-carboxiamidă transformilază (AICAR transformilază) obținând 5-fosforibosil-5-formamidoimidazol-4-carboxiamidă (FAICAR) și tetrahidrofolat. O grupare formil este atașată la grupa amino a celui de-al doilea inel heterociclic în faza de sinteză.

Inozin-5-monofosfatul ( IMP ) este precursorul celor două adenil mononucleotide AMP și GMP .

Formarea GMP începe de la IMP, care cu ajutorul NAD + și prin inozină-5-monofosfat dehidrogenază (IMP dehidrogenază sau IMPDH) este transformată în xantozină-5-monofosfat (XMP) și NADH + H + . XMP reacționează cu glutamină și ATP prin intermediul guanozin-5-monofosfat sintetazei (GMP sintetază) pentru a da guanozin-5-monofosfat (GMP), glutamat și AMP + PP. GMP este un inhibitor alosteric al IMPDH, deci reglează producția de sine.

Pentru a forma AMP, pe de altă parte, IMP reacționează cu aspartat și GTP prin intermediul adenilsuccinat sintetazei pentru a da adenilsuccinat și PIB + P. Adenilsuccinatul prin intermediul adenilsuccinazei pierde fumarat devine adenozin-5-monofosfat (AMP). AMP este un inhibitor alosteric al adenilsuccinat sintetazei și reglează producția ca GMP.

Când IMPDH și adenilsuccinat sintetaza nu sunt reglate, există o supraproducție de nucleotide purinice și produsul de degradare al acestora, acidul uric, care se acumulează în sânge și articulații, dând naștere unei afecțiuni patologice numite gută .

Salvarea bazelor și nucleotidelor purinice

Există căi care permit obținerea nucleotidelor purinice pornind fie de la bazele lor azotate (hipoxantină, guanină și adenină), fie de la nucleozide preexistente (IMP, AMP, GMP), acest lucru permite îmbunătățirea eficienței producției lor, de fapt limitează sinteza nucleotidelor purinice conform căii standard, adică pornind de la riboză-5-fosfat pentru a obține IMP, o cale care permite economisirea a 4 ATP, aminoacizi și tetrahidrofolat. Există două fosforibozil-transferaze care utilizează PRPP ca donator de grupări riboză fosfat pentru producerea de nucleotide purinice, una este hipoxantina-guanina fosforibosil transferază (HGPRT transferază) care transformă bazele de hipoxantină și guanină în IMP și GMP odată cu eliberarea pirofosfat, cealaltă este adenin fosforibosil transferaza (APRTază) care, folosind întotdeauna PRPP ca donator de grupări riboză fosfat, transformă adenina în AMP odată cu eliberarea pirofosfatului. Cele două enzime sunt reglementate de produsele lor, în special IMP și GMP inhibă HGPRT transferaza și AMP inhibă APRTaza. Un deficit celular al conținutului de transferază HGPRT dă naștere la sindromul Lesch-Nyhan caracterizat prin hiperuricemie, întârziere mintală și comportament auto-vătămător, în timp ce un deficit APRTază duce la formarea de 8-hidroxiadenină și 2-8-dihidroxiadenină; al doilea este nefrotoxic și duce la formarea calculilor renali. Nucleozidele sunt recuperate în celulă și reacționează cu ATP prin intermediul unei 5-fosfokinaze (de exemplu 5-adenozin kinază) formând nucleotida corespunzătoare, în acest caz AMP.

Interconversia nucleotidelor purinice

Pentru a menține echilibrul nucleotidelor purinice, celulele au dezvoltat sisteme de interconversie între ele, care duc întotdeauna la producerea IMP, fiind indirecte. De fapt, nu există nicio modalitate de a converti AMP în GMP cu o singură reacție sau invers. GMP este dezaminat în IMP de GMP reductaza cu concurența NADPH + H + care se transformă în NADP + , cu expulzarea NH 4 . GTP promovează conversia GMP în IMP în timp ce XMP inhibă această reacție. AMP este transformată în IMP de AMP dezaminază, care excreta o NH 4 grupă amino. ATP și K + sunt activatori ai acestei reacții, în timp ce P i , GDP și GTP sunt inhibitori. Toate activatori coborâți m K reacției prin creșterea activității enzimatice.

Degradarea nucleotidelor purinice

Degradarea tuturor nucleotidelor, nucleozidelor și bazelor purinice are acidul uric sau uratul ca metabolit final. Acizii nucleici sunt descompuși de nucleaze în nucleotide adenil și nucleotide guanil.

  • Adenil nucleotidele prin nucleotidază sunt transformate în adenozină, cu eliberarea de fosfat anorganic sau, prin AMP deaminază (care este mai specifică, pentru AMP), în inozină-5-monofosfat (IMP), cu eliberarea unui grup amino. Adenozina este convertită în inozină de adenozin deaminază (care acționează și asupra tuturor nucleotidelor 6-aminopurinei), cu pierderea unei grupe amino, iar IMP este, de asemenea, convertită în inozină de către nucleotidază cu eliberarea de fosfat anorganic. Inozina este, prin urmare, un metabolit comun în degradarea tuturor nucleotidelor adenilice. Inozina este degradată de nucleosidul purinic fosforilază în hipoxantină cu eliberare de riboză-1-fosfat (care poate participa la șuntul de pentoză fosfat). Hipoxantin prin xantin oxidaza, cu eliberarea de H 2 O 2, este convertit în xantină și acest lucru prin xantin oxidază în acid uric. Deficitul de adenozin deaminază duce la imunodeficiență severă, iar deficitul de purină nucleozid fosforilază duce la răspunsuri anormale ale limfocitelor.
  • Nucleotidele de guanil prin nucleotidază sunt transformate în guanozină, cu eliberarea de fosfat anorganic. Guanozina este transformată în guanină de către purina nucleozid fosforilază, cu eliberare de riboză-1-fosfat. Nucleozidul purinic fosforilază acționează asupra tuturor nucleozidelor guanil (inozină, xantozină și guanozină) și asupra deoxinucleozidelor corespunzătoare (deoxinosină, dezoxiguanozină, dezoxixantozină). Guanina se transformă în xantină prin guanază, cu eliberarea unei grupe amino NH 4 și xantina se transformă în acid uric prin xantină oxidază. Xantinoxidazei utilizări O 2 și formele H 2 O 2 , la sfârșitul reacției. Poate avea și activitate dehidrogenază, în acest caz acționează împreună cu NAD + .

Purină și chimioterapie

Deoarece purinele sunt esențiale pentru sinteza acizilor nucleici, acestea au devenit una dintre țintele principale pentru lupta împotriva cancerului în secolul trecut. Profitând de faptul că țesuturile cu o rată de replicare celulară mai mare absorb precursorii purinei mult mai repede decât țesuturile normale (care nu au aproape niciun eveniment de replicare celulară), crearea unui analog care imită structura sa permite celulei să interfereze cu anumite căi. responsabil pentru metabolismul purinelor (pentru informații suplimentare vezi antineoplastice ).

Unii dintre inhibitorii enzimatici ai biosintezei purinei sunt de origine naturală: sunt preponderent antibiotice fabricate din matrițe microscopice. Pe structura lor chimică, s-au elaborat derivați care apoi au intrat în uz curent în schemele de chimioterapie . Aici sunt cateva exemple:

  • pirazomicină, inhibitor AICAR formiltransferază (se găsește o utilizare limitată);
  • nucleocidina, un derivat sulfamidic al adenozinei (utilizat doar în anii 1970);
  • tiazofurină, inhibă carboxilaza AIR (deja testată în hemopatii maligne);
  • 6-mercaptopurină ribozidă, încă utilizată pe scară largă în leucemie , care interferează cu adenilsuccinat sintetaza;
  • acivicina, un analog de aminoacizi care interferează în etapele sintezei în care este necesară glutamina (cu care seamănă structural; utilizată experimental);
  • 2-clorodeoxiadenozina, care interferează cu toate căile dependente de GMP (mimesis moleculară); este utilizat în prezent în leucemiile refractare și în anumite mielopatii maligne;
  • deoxi-coformicina sau pentostatina, un inhibitor al adenozinei deaminazei , este foarte eficientă în leucemia cu celule păroase (sau tricolucemia) împreună cu interferonul ;
  • cladribina și derivatul său fluorurat clofarabină , care sunt utilizate în anumite subtipuri de leucemie ;
  • nelarabina, un derivat 6-metoxil al guanozinei, deja utilizat pentru leucemia limfatică acută.

Bibliografie

  • Pillwein K și colab. Biochimia celulei canceroase. Metabolizarea purinei și pirimidinei , Padiatr Padol. 1986; 21 (4): 323-34.Chem Rev. 2009 iulie; 109 (7): 2880-93.
  • Parker WB. Enzimologia antimetaboliților purinici și pirimidinici utilizați în tratamentul cancerului , Chem Rev. 2009 Jul; 109 (7): 2880-93.
  • Moriwaki Y și colab. Enzime implicate în metabolismul purinelor - o revizuire a localizării histochimice și a implicațiilor funcționale , Histol Histopathol. 1999 oct; 14 (4): 1321-40.
  • Larson RA. Trei medicamente noi pentru leucemia limfoblastică acută: nelarabina, clofarabina și forodesina , Semin Oncol. 2007 Dec; 34 (6 Supliment 5): S13-20.
  • Korycka A, Lech-Marańda E, Robak T. Noi analogi nucleozidici purinici pentru tumori maligne hematologice , Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2008 iunie; 3 (2): 123-36.
  • Beauty I, Tucci A, Minelli A. 2-Cloroadenozină și celule canceroase de prostată umane , agenți anticanceroși Med Chem. 2008 Oct; 8 (7): 783-89.
  • Walker S și colab. Fosfat de fludarabină pentru tratamentul de primă linie al leucemiei limfocitare cronice , Health Technol Evalu. 2009 iunie; 13 Supliment 1: 35-40.
  • Lamanna N, Kay NE. Combinații de tratament cu pentostatină în leucemia limfocitară cronică , Clin Adv Hematol Oncol. 2009 iunie; 7 (6): 386-92. Revizuire.
  • Lech-Maranda E, Korycka A, Robak T. Clofarabina ca un nou analog nucleozidic aprobat pentru tratarea pacienților cu tumori maligne hematologice: mecanism de acțiune și activitate clinică , Mini Rev Med Chem. 2009 iunie; 9 (7): 805-12. Revizuire.
  • Hentosh P, Peffley DM. Enigma cladribinei: descifrarea mecanismului de acțiune al medicamentului , Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2010 ianuarie; 6 (1): 75-81. Revizuire.
  • Weber G și colab. Reglarea căilor de novo și de salvare în chimioterapie , Adv Enzyme Regul. 1991; 31: 45-67.

Elemente conexe

linkuri externe

Controlul autorității Tezaur BNCF 21660 · LCCN (EN) sh85109190 · BNF (FR) cb122520427 (data) · BNE (ES) XX530483 (data)
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Purine&oldid=122315771 ”