Maraviroc
| Maraviroc | |
|---|---|
 | |
 | |
| Numele IUPAC | |
| 4,4-difluoro- N - {(1 S ) -3- [3- (3-izopropil-5-metil-4 H -1,2,4-triazol-4-il) -8-azabiciclo [3.2. 1] oct-8-il] -1-fenilpropil} ciclohexancarboxiamidă | |
| Caracteristici generale | |
| Formula moleculară sau brută | C 29 H 41 F 2 N 5 O |
| Masa moleculară ( u ) | 513.666 g / mol |
| numar CAS | |
| Numărul EINECS | 609-456-0 |
| Codul ATC | J05 |
| PubChem | 3002977 |
| DrugBank | DB04835 |
| ZÂMBETE | CC1=NN=C(N1C2CC3CCC(C2)N3CCC(C4=CC=CC=C4)NC(=O)C5CCC(CC5)(F)F)C(C)C |
| Date farmacologice | |
| Mod de administrare | Oral |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | 23-33% |
| Legarea proteinelor | 76% |
| Metabolism | Citocromul P450 |
| Informații de siguranță | |
Maraviroc (cunoscut și în faza experimentală sub numele de UK-427857 ) este un compus care acționează ca un antagonist al receptorului CCR5 și este utilizat ca medicament antiretroviral în tratamentul infecției cu HIV . Se crede, de asemenea, că este un inhibitor de legare sau inhibitor de intrare, deoarece interferează cu legarea, fuziunea și intrarea virionului HIV într-o celulă umană. Prin inhibarea acestei etape a ciclului de replicare a HIV, acest agent încetinește progresia de la infecția cu HIV la SIDA .
Farmacodinamica
Maraviroc este un inhibitor de intrare. Compusul aparține clasei antagoniștilor umani ai receptorilor CCR5 pentru chimiochine. În timpul infecției cu HIV se leagă de receptorul CD4 prezent pe celulele umane și, prin urmare, interacționează cu unul dintre cei doi coreceptori: CCR5 sau CXCR4. Această interacțiune, care are loc datorită unei glicoproteine HIV numită gp120, permite fuziunea virionului HIV cu membranele plasmatice și pătrunderea acestuia în celulă. [1] [2] Maraviroc se leagă de receptorul CCR5 și antagonizează legarea acelor tulpini de HIV care se leagă de acest receptor (cele mai frecvente tulpini de HIV).
Ca urmare, HIV devine incapabil să pătrundă în macrofagele umane și celulele T. Medicamentul, pe de altă parte, este lipsit de activitate față de tulpinile virale care pot folosi CXCR4 ca co-receptor de intrare sau cu tropism către ambii receptori (virusul CXCR4 tropical sau virusul dublu tropism). [3] Un test validat și sensibil adecvat ar trebui efectuat pe o probă de sânge, cum ar fi testul Trofile (un test care evaluează tropismul HIV pentru coreceptori), pentru a determina dacă medicamentul va fi eficient.
Într-un studiu clinic numit MOTIVATE, nu s-a găsit nicio diferență relevantă clinic între pacienții tratați cu maraviroc și pacienții din grupul de control și tratați cu placebo. [4] [5]
Farmacocinetica
După administrare orală maraviroc este absorbit în mod variabil din tractul gastro-intestinal . Concentrațiile plasmatice maxime (C max ) ale compusului sunt atinse după aproximativ 2 ore (T max ), într-un interval cuprins între 0,5 și 4 ore. Biodisponibilitatea absolută a moleculei este de aproximativ 33%. [6] Maraviroc este un substrat al permeabilității glicoproteinei P , adică glicoproteinei cu membrană cu funcția de pompă de eflux. Maraviroc se leagă aproximativ 76% de proteinele plasmatice umane, prezentând o afinitate moderată pentru albumina și glicoproteina acidă alfa-1 . [7] Compusul este metabolizat în organism de sistemul citocromului P450. Metaboliții rezultați sunt inactivi împotriva HIV-1. CYP3A4 este izoenzima majoră implicată în metabolismul maravirocului. Aproximativ 20% din doza administrată este excretată în urină, iar restul în fecale .
Utilizări clinice
Compusul este utilizat, împreună cu alte medicamente antiretrovirale, în tratamentul persoanelor cu SIDA sau infecție cu HIV, cauzate de virusul HIV-1 CCR5-tropic. Tropismul pentru coreceptor trebuie determinat înainte de a începe terapia, pentru a determina eficacitatea probabilă a medicamentului.
Efecte secundare și nedorite
| Tipuri de reacții | Foarte frecvente (> 1/10) | Frecvente (> 1/100, <1/10) | Mai puțin frecvente (> 1 / 1.000, <1/100) | Rar (> 1 / 10.000, <1 / 1.000) | Foarte rare (<1 / 10.000) |
|---|---|---|---|---|---|
| Tulburări ale sistemului nervos |
| ||||
| Tulburari psihiatrice |
| ||||
| Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic |
| ||||
| Tulburări gastrointestinale | |||||
| Tulburări hepatobiliare |
|
|
| ||
| Tulburări cutanate și subcutanate | |||||
| Tulburări de metabolism și nutriție |
Contraindicații
Maraviroc este contraindicat la subiecții cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienții utilizați sub formă farmaceutică. În special, există o contraindicație la subiecții alergici la arahide sau soia, deoarece tabletele conțin lecitină din soia .
Doze terapeutice
La pacientul adult, molecula este administrată la o doză de 300 mg de două ori pe zi, dar doza poate varia în funcție de interacțiunile posibile cu alte medicamente și de prezența terapiilor antiretrovirale concomitente.
- La subiecții care iau inhibitori puternici ai CYP3A4 , cum ar fi majoritatea inhibitorilor de protează (cu excepția tipranavirului , fosamprenavirului , ritonavirului ) sau ketoconazol , delavirdină , itraconazol , claritromicină , telitromicină , nefazodonă , doza este de obicei redusă la 150 mg de două ori pe zi.
- La subiecții care iau inductori puternici ai CYP3A4, cum ar fi efavirenz , fenitoină , rifampicină , fenobarbital , carbamazepină , doza este crescută la 600 mg, din nou de două ori pe zi.
Cu toate acestea, terapia cu maraviroc trebuie inițiată și apoi monitorizată cu atenție de către un medic cu experiență în tratarea infecției cu HIV.
Sarcina și alăptarea
În prezent, nu există date clinice adecvate și semnificative privind expunerea la femeile gravide. Studiile experimentale pe animale ( șobolani și iepuri ) au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere atunci când se utilizează doze mari. Administrația pentru alimente și medicamente a enumerat maraviroc în clasa B pentru utilizare în timpul sarcinii. Această clasă include medicamente ale căror studii asupra reproducerii pe animale nu au prezentat un risc pentru făt și pentru care nu există studii controlate la om și medicamente ale căror studii pe animale au arătat un efect nociv care nu a fost confirmat cu studii controlate la femei în prima trimestrial (și nu există dovezi ale deteriorării la sfârșitul sarcinii). [8] [9]
Studiile la animale (șobolani) au arătat că maravirocul este excretat în lapte uman. Nu este clar dacă maravirocul este excretat în laptele uman. Cu toate acestea, mamele trebuie informate că alăptarea în timpul tratamentului cu maraviroc trebuie evitată din cauza riscului de transmitere a HIV, precum și a efectelor nedorite ipotetice asupra nou-născutului.
Interacțiuni
- Medicamente care induc CYP3A4 (efavirenz, fenitoină, rifampicină, fenobarbital, carbamazepină): administrarea concomitentă cu maraviroc poate reduce concentrațiile și efectele terapeutice
- Medicamente inhibitoare ale CYP3A4 (ketoconazol, delavirdină, itraconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodonă și altele): administrarea concomitentă poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de maraviroc.
Notă
- ^ AA. Haqqani, JC. Tilton, Inhibitori de intrare și utilizarea lor în tratamentul infecției cu HIV-1. , în Antiviral Res , vol. 98, nr. 2, mai 2013, pp. 158-70, DOI :10.1016 / j.antiviral.2013.03.017 , PMID 23541872 .
- ^ JA. Levy, patogenia HIV: 25 de ani de progres și provocări persistente. , în SIDA , vol. 23, n. 2, ianuarie 2009, pp. 147-60, DOI : 10.1097 / QAD.0b013e3283217f9f , PMID 19098484 .
- ^ P. Biswas, G. Tambussi; A. Lazzarin, Acces refuzat? Starea inhibării co-receptorilor pentru a contracara intrarea HIV. În Expert Opin Pharmacother, voi. 8, nr. 7, mai 2007, pp. 923-33, DOI : 10.1517 / 14656566.8.7.923 , PMID 17472538 .
- ^ NJ. Carter, GM. Keating, Maraviroc. , în Droguri , vol. 67, nr. 15, 2007, pp. 2277-88; discuție 2289-90, PMID 17927288 .
- ^ SF. van Lelyveld, AM. Wensing; LA. Hoepelman, Studiile MOTIVATE: terapia cu maraviroc la pacienții infectați cu HIV-1 cu tratament antiretroviral. , în Expert Rev Anti Infect Ther , voi. 10, nr. 11, noiembrie 2012, pp. 1241-7, DOI : 10.1586 / eri.12.114 , PMID 23113664 .
- ^ S. Abel, D. Russell; ACOLO. Whitlock; EXISTĂ. Ridgway; UN. Nedderman; DK. Walker, Evaluarea absorbției, metabolismului și biodisponibilității absolute a maraviroc la subiecți bărbați sănătoși. , în Br J Clin Pharmacol , 65 Suppl 1, apr 2008, pp. 60-7, DOI : 10.1111 / j.1365-2125.2008.03137.x , PMID 18333867 .
- ^ S. Abel, DJ. Înapoi; M. Vourvahis, Maraviroc: farmacocinetica și interacțiunile medicamentoase. , în Antivir Ther , vol. 14, n. 5, 2009, pp. 607-18, PMID 19704163 .
- ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labelling Across Different Therapeutic Classs ( PDF ), fda.gov , Food and Drug Administration - Office of Women's Health, 1979. Accesat la 4 noiembrie 2013 .
- ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Droguri în timpul sarcinii: o problemă de clasificare a riscurilor și informații pentru prescriptori. , în Drug Saf , vol. 14, n. 2, februarie 1996, pp. 69-77, PMID 8852521 .
