Nevirapină

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Nevirapină
Nevirapină.svg
Bile Nevirapine 3D 1fkp.png
Numele IUPAC
11-ciclopropil-4-metil-5,11-dihidro- 6H - dipirură [3,2- b : 2 ', 3'- e ] [1,4] diazepin-6-onă
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 15 H 14 N 4 O
Masa moleculară ( u ) 266.298 g / mol
numar CAS 129618-40-2
Numărul EINECS 603-345-0
Codul ATC J05 AG01
PubChem 4463
DrugBank DB00238
ZÂMBETE
CC1=C2C(=NC=C1)N(C3=C(C=CC=N3)C(=O)N2)C4CC4
Date farmacologice
Mod de
administrare		 Oral
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate 93% ± 9%
Metabolism Hepatic
Jumătate de viață 45 de ore
Excreţie Renale : <6% (medicament de bază)
Biliar <5% (medicament de bază)
Informații de siguranță
Fraze H ---
Sfaturi P --- [1]
Editați datele pe Wikidata · Manual

Nevirapina (NVP) este un inhibitor non-nucleozidic al revers transcriptazei (NNRTI) utilizat pentru tratarea infecției cu HIV și SIDA .

Ca și în cazul altor medicamente antiretrovirale, virusul HIV dezvoltă rapid rezistență dacă nevirapina este utilizată singură, astfel încât terapia recomandată este un cocktail de trei sau mai multe antiretrovirale.

Istorie

Nevirapina a fost descoperită de Hargrave și alții la Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., o companie Boehringer Ingelheim . Este acoperit de brevetul SUA 5.366.972 . Nevirapina a fost primul NNRTI aprobat de SUA Food and Drug Administration (FDA). A fost aprobat la 21 iunie 1996 pentru adulți și la 11 septembrie 1998 pentru copii. A fost aprobat și în Europa în 1997.

A fost respins de două ori de Canada în 1996 și din nou în 1998 datorită toxicității sale ridicate și lipsei de eficacitate [2], deși ulterior (1998) utilizarea sa a fost aprobată.

Mecanism de acțiune

Nevirapina este un revers transcriptază non-nucleozidică ( inhibitor non-nucleozidic al revers transcriptazei ) (NNRTI). Atât inhibitorii nucleozidici, cât și cei non-nucleozidici inhibă aceeași țintă, și anume enzima transcriptazei inverse, o enzimă virală esențială care transcrie ARN-ul viral în ADN. Spre deosebire de nucleozidele NRI, care se leagă de locul activ al enzimei, NNRTI se leagă de un buzunar numit buzunar NNRTI Nevirapina nu este eficientă împotriva HIV-2 , deoarece buzunarul cu transcriptază inversă HIV are o structură diferită, ceea ce îi conferă o forță intrinsecă. . [3] Rezistența la nevirapină se dezvoltă rapid dacă replicarea virală nu este complet suprimată. [4] Cele mai frecvente mutații observate după tratamentul cu nevirapină sunt Y181C și K103N, care au fost observate și cu alte NNRTI [5] [6] Deoarece toate NNRTI se leagă de același buzunar, tulpinile virale rezistente la nevirapină sunt, de asemenea, rezistente la alte INNRT, cum ar fi efavirenz și delavirdină .

Eficacitate clinică

Nevirapina în combinație triplă sa dovedit a suprima încărcătura virală atunci când este utilizată în stadiile incipiente (adică la pacienții care nu au luat niciun alt medicament antiretroviral), [4] Unele studii clinice au arătat activitate supresivă HIV cu regimuri bazate pe NVP comparabile cu cele obținut cu inhibitori de protează (IP) [7] [8] sau efavirenz . [9]

Deși au apărut unele îngrijorări cu privire la administrarea NVP la subiecții cu sarcină virală ridicată sau cu un număr scăzut de CD4, unele analize sugerează că poate fi eficientă la acei pacienți [10]

NVP poate fi, de asemenea, o componentă utilă a regimurilor de recuperare după eșecul virologic, de obicei în combinație cu unul sau mai mulți inhibitori de protează, precum și nRTI, în special în rândul celor care nu au luat niciodată un NNRTI.

Efecte secundare

Printre cele mai frecvente efecte secundare ale NVP găsim dezvoltarea unei erupții cutanate medii sau moderate (13%) [5] [11] Au fost observate reacții cutanate și severe sau care pun viața în pericol la 1,5% dintre pacienți, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. , necroliză epidermică toxică și hipersensibilitate . [5] NVP poate provoca toxicitate hepatică fatală, care se dezvoltă în mod normal în primele 6 luni de tratament. [5] [12] . În 2000, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a adăugat un avertisment pe ambalajul produsului, informând că nevirapina poate provoca leziuni hepatice severe, inclusiv insuficiență hepatică. [13] Un nivel inacceptabil de risc crescut în anumite grupuri de pacienți (femei cu număr de CD4> 250 și bărbați> 400) [9] , a condus DHSS SUA să recomande restricționarea utilizării NVP persoanelor cu risc scăzut, cu excepția cazului în care beneficiul pacienții depășesc riscurile [12], deși în studiul 2NN care a constatat aceste limite CD4, efectul a fost observat doar la pacienții testați în Thailanda. Studii mai recente privind utilizarea nevirapinei la persoanele cu număr mai mare de CD-4 au ajuns la următoarea concluzie: pacienții tratați anterior care încep tratamentul combinat cu NVP și au pre-ART scăzut și număr mare de CD -4 și o încărcătură virală imperceptibilă, au o probabilitate similară de a întrerupe NVP pentru reacțiile de hipersensibilitate, comparativ cu pacienții care nu au primit niciun tratament cu număr scăzut de CD-4. Acest lucru sugerează că terapia combinată cu NVP poate fi inițiată în condiții de siguranță la astfel de pacienți. Cu toate acestea, la astfel de pacienți cu sarcină virală măsurabilă, este mai prudent să continuăm să aderăm la pragul CD-4. [14] Grupul de lucru al Serviciului de Sănătate Publică din SUA recomandă prudență în utilizarea nevirapinei în timpul sarcinii, datorită toxicității sale, care poate fi agravată în timpul sarcinii. [15]

Interacțiuni medicamentoase

În timpul utilizării NVP cu medicamente anti-tuberculoză, cum ar fi rifampicina , poate apărea scăderea semnificativă a nivelului sanguin, astfel încât cele două substanțe nu trebuie utilizate simultan. [5] NVP este un inductor al izoenzimelor CYP3A4 și CYP2B6 ale citocromului P450 . De asemenea, reduce nivelul mai multor medicamente administrate concomitent, cum ar fi antiretrovirale, efavirenz , indinavir , lopinavir , nelfinavir și saquinavir , precum și claritromicină , ketoconazol , unele forme de contracepție hormonală și metadonă . [5]

Prevenirea transmiterii de la mamă la copil

Un studiu clinic efectuat în Uganda arată că o doză unică de NVP, administrată atât mamei, cât și nou-născutului, reduce incidența transmiterii HIV cu cel puțin 50%, în comparație cu un aport scurt de zidovudină (AZT) ca profilaxie. [16] Un studiu ulterior în Thailanda a arătat că profilaxia cu o singură doză de nevirapină, pe lângă zidovudină, este mai eficientă decât zidovudina în monoterapie. [17] Aceste și alte studii au condus Organizația Mondială a Sănătății să susțină utilizarea unei profilaxii cu doză unică a nevirapinei în multe țări în curs de dezvoltare ca o modalitate ieftină de reducere a transmiterii materne.

Principala preocupare cu această abordare este că mutațiile de rezistență la NNRTI sunt frecvent observate atât la mame, cât și la sugari după o singură nevirapină [18] și pot afecta răspunsul la viitoarele terapii care conțin NNRTI. [19] Un aport scurt de zidovudină / lamivudină maternă este recomandat de Grupul de lucru al Serviciului de sănătate publică din SUA pentru a reduce acest risc. [15]

Utilizare controversată în Africa

Planul de 500 de milioane de dolari al președintelui SUA George W. Bush pentru combaterea epidemiei de SIDA include utilizarea NVP-urilor. NVP a fost, de asemenea, testat în studii efectuate în Africa cu rezultate extrem de controversate.

Jonathan M Fishbein, MD (fost director al Oficiului pentru Politici în Operațiuni de Cercetare Clinică de la NIH Division of AIDS [DAIDS]) a susținut că procesul ugandez de transmitere mamă-copil (HIVNET 012) , care a fost „crucial” pentru stabilirea profilaxia cu doză unică cu nevirapină a fost efectuată cu îndoieli. [2] [20] [21] Fishbein afirmă că DAIDS „a implementat un standard dublu pentru calitatea studiilor clinice: un standard pentru Africa și un standard mai înalt pentru SUA”. [20] O revizuire independentă a acestui studiu efectuată de „Institutul de Medicină al Academiilor Naționale” a stabilit că: „... rezultatele studiului ugandez SIDA nevirapină, care stabilesc că este eficient și sigur în prevenirea transmiterii de HIV de la mamă la făt, acestea sunt bine susținute. " [22] Fishbein a pus sub semnul întrebării valoarea acestei analize, susținând că autorii lucrării au refuzat să ia în considerare unele dovezi și dovezi care ar fi putut afecta studiile clinice și că șase din cei nouă autori, la momentul studiului, primeau granturi de la DAIDS. Fishbein a contestat că acest conflict de interese trebuie să submineze și siguranța acestei analize. [23]

Președintele Africii de Sud Thabo Mbeki a acuzat SUA că folosește africanii ca „cobai”. [24] Preocuparea președintelui Mbeki este legată de relația dintre eficacitatea nevirapinei și efectele sale secundare. Recent, președintele Mbeki a aprobat câteva afirmații ale unor oameni de știință conform cărora cauza SIDA nu este virusul HIV, o afirmație cu mult dincolo de ceea ce este susținut de majoritatea comunității științifice. [25]

Notă

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. din 09.11.2011
  2. ^ a b Celia Farber , Out of Control , în Revista Harper (arhivat din original la 14 noiembrie 2007) .
  3. ^ Ren J, Bird LE, Chamberlain PP și colab. (2002) Structura transcriptazei inverse HIV-2 la rezoluția 2.35-A și mecanismul de rezistență la inhibitori non-nucleozidici. Proc Natl Acad Sci USA 99: 14410–15 Arhivat 8 mai 2006 la Internet Archive .
  4. ^ a b Montaner JSG, Reiss P, Cooper D și colab . (1998) Un studiu randomizat, dublu-orb, care compara combinații de nevirapină, didanozină și zidovudină pentru pacienții infectați cu HIV: studiul INCAS. JAMA 279: 930–937
  5. ^ a b c d e f Viramune (nevirapină) tablete; Viramune (nevirapină) suspensie orală pentru prescrierea informațiilor Arhivat 12 noiembrie 2006 la Internet Archive .
  6. ^ Conway B, Wainberg MA, Sala D și colab. (2001) Dezvoltarea rezistenței la medicamente la pacienții cărora li s-au administrat combinații de zidovudină, didanozină și nevirapină. SIDA 15: 1269-74
  7. ^ van Leeuwen R și colab. , Un studiu randomizat pentru a studia terapia combinată de primă linie cu sau fără inhibitor de protează la pacienții infectați cu HIV-1 , în SIDA , vol. 17, 2003, pp. 987–99, DOI : 10.1097 / 00002030-200305020-00007 .
  8. ^ Podzamczer D și colab. , Un studiu clinic randomizat care a comparat nelfinavirul sau nevirapina asociată cu zidovudina / lamivudina la pacienții naivi infectați cu HIV (Studiul combinat) , în Antiviral Ther , vol. 7, pp. 81-90.
  9. ^ a b van Leth F și colab. , Efectul numărului inițial de celule CD4 și al încărcăturii virale HIV-1 asupra eficacității și siguranței nevirapinei sau a HAART de primă linie pe bază de efavirenz , în SIDA , vol. 19, 2005, pp. 463–71.
  10. ^ nume = "2NN"
  11. ^ Fișă informativă din Rețeaua de date privind tratamentul SIDA , pe aegis.com . Adus la 16 ianuarie 2006 (arhivat din original la 13 ianuarie 2006) .
  12. ^ a b Panou DHHS. Liniile directoare pentru utilizarea agenților antiretrovirali la adulți și adolescenți infectați cu HIV-1 (4 mai 2006). (Disponibil pentru descărcare de la AIDSInfo Arhivat 6 mai 2006 la Internet Archive .)
  13. ^ Scrisoare Viramune (nevirapină) (noiembrie 2000)
  14. ^ Chicago Journals - Boli infecțioase clinice
  15. ^ a b Recomandări pentru utilizarea medicamentelor antiretrovirale la femeile însărcinate infectate cu HIV-1 pentru sănătatea maternă și intervenții pentru reducerea transmisiei perinatale HIV-1 în Statele Unite. Grupul operativ al serviciului de sănătate publică. (17 noiembrie 2005) (Disponibil pentru descărcare de la AIDSInfo Arhivat 26 noiembrie 2011 la Internet Archive .)
  16. ^ LA. Guay, P. Musoke; T. Fleming; D. Bagenda; M. Allen; C. Nakabiito; J. Sherman; P. Bakaki; C. Ducar; M. Deseyve; L. Emel, Intrapartum și nevirapină cu doză unică neonatală comparativ cu zidovudina pentru prevenirea transmiterii HIV-1 de la mamă la copil în Kampala, Uganda: studiu randomizat HIVNET 012. , în Lancet , vol. 354, nr. 9181, septembrie 1999, pp. 795-802, DOI : 10.1016 / S0140-6736 (99) 80008-7 , PMID 10485720 .
  17. ^ Lallemant M, Gonzague Jourdain G, Sophie Le Coeur S și colab. (2004) Nevirapină perinatală cu o singură doză plus Zidovudina standard pentru a preveni transmiterea mamei la copii a HIV-1 în Thailanda. N Engl J Med 351: 217-28
  18. ^ Johnson JA, Li JF, Morris L și colab. (2005) Apariția HIV-1 rezistent la medicamente după administrarea intrapartum de nevirapină cu doză unică este substanțial subestimată. J Infect Dis 192: 16-23
  19. ^ Jourdain G, Ngo-Giang-Huong N, Le Coeur S și colab. (2004) Expunerea intrapartum la nevirapină și răspunsurile materne ulterioare la terapia antiretrovirală pe bază de nevirapină. N Engl J Med 351: 229-40
  20. ^ A b Acuzații de deșeuri, fraudă și abuz Depuse la 28 august 2008 Arhiva Internet . pe site-ul lui Jonathan Fishbein
  21. ^ Associated Press , Whistleblower spune că guvernul a scăpat studiul SIDA , usedday.com , USA Today, 4 ianuarie 2006. Adus 16 ianuarie 2006 .
  22. ^ OIM Review of Ugandan HIVNET 012 Clinical Trial , on iom.edu . Adus la 29 iulie 2007 (arhivat din original la 23 iunie 2006) .
  23. ^ Comunicat de presă despre răspunsul lui Fishbein la Institutul de Medicină Raport ( PDF ), pe honestdoctor.org . Adus la 13 noiembrie 2007 (arhivat din original la 3 decembrie 2007) .
  24. ^ Nevirapine Controversy , pe gnn.tv. Adus 16.01.2006 .
  25. ^ AEGiS-M & G: Scrisoarea de ajutor a lui Mbeki sfidează credința , pe aegis.com . Adus la 12 aprilie 2006 (arhivat din original la 8 august 2007) .

Alte proiecte

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Nevirapina&oldid=121931254 ”