Terapia vizată

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare

Termenul terapie țintită (de la termenul echivalent în engleză „ terapie țintită ”) se referă la un tip de terapie medicamentoasă pentru tratamentul tumorilor care vizează contracararea mecanismelor specifice procesului de carcinogeneză a tumorilor individuale. Medicamentele de acest tip sunt, prin urmare, eficiente împotriva tipurilor definite de neoplasme, prin urmare sunt selective (din acest motiv vorbim și despre terapia personalizată) și au în general mai puține efecte adverse decât medicamentele pentru chimioterapie , la care sunt adesea asociate. eficacitate [1] .

Istorie

Structura trastuzumab , unul dintre primele medicamente dezvoltate pentru terapia țintită a tumorilor

Posibilitatea de a acționa în mod țintit împotriva cauzelor care stau la baza dezvoltării tumorilor a fost un obiectiv deja prezent în conceptul de „glonț magic” exprimat de tatăl chimioterapiei , Paul Ehrlich , în zorii secolului al XX-lea [2]. . O primă încercare de a trata un pacient cu limfom folosind anticorpi monoclonali efectuată în 1980, după o serie de experimente încurajatoare pe modele de șoarece , nu a obținut efecte apreciabile [3] , în timp ce o încercare similară a fost făcută în 1982 [4] . În 1986 , acidul trans-retinoic a fost utilizat pentru prima dată pentru tratamentul leucemiei acute promielocitare [5] [6] , dar descoperirea sa a fost în esență aleatorie, deoarece mecanismul exact al acțiunii terapeutice era necunoscut epocii și a fost clarificat doar mai tarziu. Primul medicament cu o acțiune țintită dezvoltat pornind de la identificarea mecanismului specific de acțiune al unei oncogene tumorale ( HER2 / neu ) a fost, prin urmare, trastuzumab , un anticorp monoclonal creat în laboratoarele companiei de biotehnologie Genentech , ale căror studii experimentale pe om au fost început în 1992 [7] .

Mecanisme de acțiune

Spre deosebire de abordarea chimioterapică clasică, care acționează asupra mecanismelor nespecifice legate de caracteristicile tuturor celulelor cu proliferare rapidă, inclusiv a celor normale, terapia țintită intervine asupra mecanismelor legate de expresia oncogenelor și a genelor supresoare tumorale , la baza specificului acțiune de promovare a tumorii , care are ca rezultat transformarea celulei de la normal la patologic. Înțelegerea sporită a procesului de carcinogeneză a făcut posibilă identificarea unei serii din ce în ce mai mari de mutații în gene care exprimă anumite enzime care fac parte din unele lanțuri (sau „cascade”) de semnale intracelulare, modificări capabile să inverseze mecanismele de reglare normale care menține echilibrul celulei ( homeostazie ), împingând-o spre proliferarea necontrolată și făcând-o să dobândească caracteristici de agresivitate pentru organism. Un caz tipic este cel al prezenței alterării cromozomiale Bcr-abl legată de leucemia mieloidă cronică , care are ca rezultat producerea unei enzime din clasa proteine-kinazei hiperactive fără restricții, care s-a dovedit a fi fundamentală în promovarea transformării celulă în sens patologic. Dezvoltarea unui medicament de tip molecular ( imatinib ) capabil să blocheze această enzimă și a altora cu un mecanism similar a schimbat radical prognosticul acestei boli [8] .

Modificări în structura și acțiunea protein kinazelor s-au găsit și în multe alte neoplasme, permițând crearea a numeroase medicamente moleculare capabile să interacționeze cu aceste enzime modificate ( gefitinib , erlotinib , crizotinib, lepatinib).

O acțiune similară este cea exercitată de unele medicamente din categoria anticorpilor monoclonali umanizați ( trastuzumab , cetuximab ), care acționează asupra lanțurilor de semnal prin interferența cu receptorii prezenți pe suprafața celulei, ca în cazul receptorului factorului de creștere epidermic ( EGFR), una dintre moleculele țintă s-a dovedit cea mai eficientă pentru terapia țintită.

O altă linie de acțiune implică contrastarea mecanismelor de angiogeneză care permit vascularizația tumorii în creștere, utilizând atât anticorpi monoclonali umanizați ( bevacizumab ), cât și molecule simple, care aparțin, de asemenea, în acest caz grupului de inhibitori ai protein-kinazei. (Sorafenib, sunitinib, regorafenib).

O modalitate care s-a dovedit a fi foarte promițătoare este aceea bazată pe activarea proceselor de apoptoză celulară, prin utilizarea inhibitorilor de proteazomi , cum ar fi bortezomib , sau prin interferența pe lanțurile de semnal legate de grupa genică Bcl-2 .

Alte linii de cercetare, care au oferit deja rezultate valabile din punct de vedere terapeutic, privesc anticorpii monoclonali capabili să activeze selectiv sistemul imunitar ( rituximab , alemtuzumab ) și utilizarea vaccinurilor sau anticorpilor monoclonali legați de medicamente sau toxine ( tositumomab ), capabili să vizeze selectiv celulele canceroase, ferindu-le de cele sănătoase.

Limite și probleme

Specificitate

Specificitatea medicamentelor vizate le face adecvate pentru tratamentul unor tipuri de tumori bine definite și acest lucru limitează în mod necesar domeniul lor de aplicare, uneori într-un mod destul de restrictiv, legând eficacitatea nu atât (sau nu numai) de localizare sau la tipul histologic al tumorii, precum și la tipul de mutație exprimată de celula mutantă, de unde necesitatea unui diagnostic preventiv care să poată ghida utilizarea medicamentului doar la tipul sensibil [9] . De exemplu, utilizarea trastuzumab în cancerul mamar s-a dovedit a fi eficientă numai în tratamentul tumorilor Her2-pozitive, adică a celor care conțin mutația care exprimă receptorul de membrană modificat pe care medicamentul este capabil să îl blocheze [1] .

O problemă legată de această specificitate este că această abordare s-a dovedit, fără îndoială, eficientă în tumorile care exprimă un număr limitat de mutații și, în special, în cazul în care a fost posibil să se delimiteze un număr mic de mutații capabile să susțină în mod semnificativ tumoarea, ca în cazul de leucemie mieloidă cronică . Pentru tumorile caracterizate printr-o variabilitate ridicată a numărului și tipului de mutații (și, din păcate, acesta este cazul tipic al tumorilor epidemiologice cele mai răspândite, cum ar fi cancerul pulmonar ), terapia țintită nu a obținut până acum rezultate deosebit de semnificative, decât prin îngustarea câmp la tipuri mai definite, ca în cazul cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC).

Rezistența și pierderea eficacității

Tendința ridicată a multor tumori de a dezvolta noi mutații în timpul tratamentului, datorită și efectului selectiv legat de medicamentul în sine, duce la scăderea sau pierderea eficacității tratamentului în sine, uneori rapid, cu probleme grave de recidivă, similar cu ce se întâmplă cu chimioterapia clasică [10] . Pentru a depăși această problemă și a prelungi remisiunile în timp, au fost dezvoltate câteva strategii. Cea mai frecventă este aceea de a asocia mai multe medicamente de tip țintit [11] sau cu chimioterapice a căror eficacitate împotriva tipului de tumoare este deja documentată. Această abordare s-a dovedit deja a fi destul de eficientă [1] , în special atunci când este asociată cu sisteme de determinare a prezenței țintelor specifice pentru medicamentele care urmează să fie utilizate [12] , permițând creșterea supraviețuirii medii și eliminarea pericolelor recăderii, pentru exemplu în mielomul multiplu [13] , iar cercetarea lucrează în prezent în mod activ pentru a găsi combinații din ce în ce mai eficiente [14] [15] .

Reactii adverse

Chiar dacă specificitatea acțiunii face efectele adverse ale acestor medicamente mai puțin frecvente și mai puțin debilitante decât cele ale chimioterapiei clasice, există totuși probleme legate de efectele de acest tip. Cele mai frecvente sunt cele de tip dermatologic legate de medicamente cu acțiune inhibitoare asupra receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR) [4] [16] . Cu toate acestea, sunt posibile și probleme majore, cum ar fi cardiotoxicitatea legată de utilizarea trastuzumab [4] [17] . În unele cazuri, deși destul de rare, nivelul acestor efecte nedorite poate fi de natură să forțeze abandonarea terapiei [18] .

Cheltuieli

Problema costurilor extrem de grele ale acestor medicamente, explicată de companiile farmaceutice cu motivația costurilor ridicate ale procesului, legată de rata ridicată a eșecului în timpul aceluiași lucru [19] și de câmpul lor limitat de utilizare (factor legate de specificitatea „acțiunii), au implicat recent o serie de evaluări critice privind raporturile cost / beneficiu legate de rezultatele care pot fi obținute, nu întotdeauna considerate justificate [20] , de asemenea, în lumina creșterii viitoare previzibile a angajamentului la sistemele publice de sănătate și asigurări [21] [22] .

Creșterile progresive practicate în prețurile acestor medicamente de către companiile farmaceutice au determinat în 2013 mai mult de o sută de specialiști să scrie o scrisoare deschisă către revista științifică Blood denunțând aceste creșteri ca nejustificate și imorale [23] [24] .

Notă

  1. ^ a b c Cognetti F, Felici A, Noi terapii vizate ( PDF ), Ministerul Sănătății, 2007.
  2. ^ Robert O. Dillman, Principiile bioterapiei cancerului , Springer, iulie 2009, pp. 304– , ISBN 9789048122776 .
  3. ^ (EN) Oldham RK, Dillman RO, Anticorpi monoclonali în terapia cancerului: 25 de ani de progres , în J Clin Oncol, vol. 26, n. 11, Societatea Americană de Oncologie Clinică, 10 aprilie 2008, pp. 1774-1777, DOI : 10.1200 / JCO.2007.15.7438 , PMID 18398141 .
  4. ^ a b c ( EN ) O'Mahony D, Bishop MR, Monoclonal antibody therapy , în Front Biosci , vol. 1, nr. 11, Front Biosci, 1 mai 2006, pp. 1620-1635, PMID 16368542 . Adus la 8 august 2013 .
  5. ^ (EN) Degos L, Wang ZY, Tot acidul retinoic trans în leucemia acută promielocitară , în Oncogene, vol. 20, nr. 49, Nature Publishing Group, 29 octombrie 2001, pp. 7140-7145, PMID 11704842 . Adus pe 2 iulie 2013 .
  6. ^ (EN) ME Huang, Ye YC, Chen SR, Chai JR, JX Lu, Zhoa L, Gu LJ, Wang ZY, Utilizarea acidului retinoic all-trans în tratamentul leucemiei promielocitice acute [ link rupt ] , în Blood , vol. 72, nr. 2, Societatea Americană de Hematologie, 1 august 1988, pp. 567-572, PMID 3165295 . Adus pe 2 iulie 2013 .
  7. ^ Siddhartha Mukherjee , Împăratul răului. O biografie a cancerului , Neri Pozza Editore, iulie 2011, p. 629, ISBN 978-88-545-0331-1 .
  8. ^ (EN) Kantarjian HM și colab. , Terapia cu mesilat de Imatinib îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu leucemie mielogenă cronică cromozomică pozitivă Philadelphia, diagnosticată în fază cronică: comparație cu datele istorice , în Cancer , vol. 98, nr. 12, John Wiley & Sons, 15 decembrie 2003, pp. 2636-2642, DOI : 10.1002 / cncr.11831 , PMID 14669283 .
  9. ^ (EN) Hoelder S, Clarke PA, Workman P, Descoperirea medicamentelor împotriva cancerului cu molecule mici: succese, provocări și oportunități , în Mol Oncol, vol. 6, nr. 2, Elsevier, aprilie 2012, pp. 155-176, DOI : 10.1016 / j.molonc.2012.02.004 , PMID 22440008 PMC 3476506 .
  10. ^ (EN) Wong AL, Lee SC, Mecanisme de rezistență la Trastuzumab și strategii terapeutice noi în cancerul de sân HER2-pozitiv , în Int J Breast Cancer, vol. 2012, Hindawi Publishing Corporation, 2012, p. 415170, DOI : 10.1155 / 2012/415170 , PMID 22649737 PMC 3357513 .
  11. ^ (EN) Kwak EL, Clark JW, Chabner B, Agenți vizați: regulile combinației , în Clin Cancer Res, 13 (18 Pt 1), American Association for Cancer Research, 15 sept 2007, pp. 5232-5237, DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-1385 , PMID 17875749 .
  12. ^ (EN) Saridaki Z, Georgoulias V, Souglakos J, Mecanisme de rezistență la tratamentul anticorpilor monoclonali anti-EGFR în cancerul colorectal metastatic , în World J Gastroenterol, vol. 16, n. 10, Baishideng Publishing Group, 14 martie 2013, pp. 1177-1187, DOI : 10.3748 / wjg.v16.i10.1177 , PMID 20222160 PMC 2839169 .
  13. ^ (EN) Reece D, Actualizare privind terapia inițială a mielomului multiplu , în Am Soc Clin Oncol Educ Book, Societatea Americană de Oncologie Clinică, 2013, pp. 307-312, DOI : 10.1200 / EdBook_AM.2013.33.e307 , PMID 23714532 .
  14. ^ (EN) Tazi I, Nafil H, Mahmal L, Anticorpi monoclonali în tumori maligne hematologice: trecut, prezent și viitor , în J Cancer Res Ther, vol. 7, nr. 4, Medknow Publications, oct-dec 2011, pp. 399-407, DOI : 10.4103 / 0973-1482.91999 , PMID 22269399 .
  15. ^ (EN) T Hurrell, Outhoff K, receptorul factorului de creștere epidermică umană 2-cancer de sân pozitiv: care completează cel mai bine eficacitatea agentului citotoxic Herceptin in vitro? , în Onco Targets Ther , vol. 6, Dove Medical Press, 17 iunie 2013, pp. 693-701, DOI : 10.2147 / OCT S46883 , PMID 23814468 PMC 3693918 .
  16. ^ (EN) Abdullah SE, Haigentz M Jr, Piperdi B, Toxicități dermatologice din anticorpii monoclonali și inhibitori ai tirozin kinazei împotriva EGFR: Fiziopatologie și management, în Chemother Pract Res, vol. 2012, Hindawi Publishing Corporation, Epub 2012 11 sept., P. 351210, PMID 22997576 PMC 3446637 .
  17. ^ (EN) RJ Sheppard, Berger J, Sebag IA, cardiotoxicitatea terapiei împotriva cancerului: probleme actuale în screening, prevenire și terapie , în Front Pharmacol, vol. 4, nr. 19, Frontiers Media, 2013, pp. 693-701, DOI : 10.3389 / fphar.2013.00019 , PMID 23487556 , PMC 3594741 .
  18. ^ (EN) Wnorowski AM, de Souza A, Chachoua A, Cohen DE, Managementul evenimentelor adverse ale inhibitorului EGFR: o serie de cazuri și o paradigmă de tratament ( abstract ), în Int J Dermatol, vol. 51, nr. 2, John Wiley & Sons, februarie 2012, pp. 223-232, DOI : 10.1111 / j.1365-4632.2011.05082.x , PMID 22250636 .
  19. ^ (EN) Andrew Pollack, Terapii pentru cancer aduce speranță și eșec în The New York Times , 14 iunie 2010.
  20. ^ ( EN ) Hannouf MB, Sehgal C, Cao JQ, Mocanu JD, Winquist E, Zaric GS, Rentabilitatea adăugării cetuximab la chimioterapia pe bază de platină pentru tratamentul de primă linie al cancerului recurent sau metastatic al capului și gâtului , în PLOS ONE , vol. 7, nr. 6, Public Library of Science, 20 iunie 2012, pp. e38557, DOI : 10.1371 / journal.pone.0038557 , PMID 22745668 , PMC 3379991 .
  21. ^ (EN) Trowman R, Chung H, Longson C, Littlejohns P, Clark P, The National Institute for Health and Clinical Excellence și rolul său în evaluarea valorii noilor tratamente pentru cancer în Anglia și Țara Galilor , în Clin Cancer Res, vol. 17, n. 15, American Association for Cancer Research, 1 august 2011, pp. 4930-4935, DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-2510 , PMID 21791636 .
  22. ^ (EN) Yabroff KR, Lund J, D Kepka, Mariotto A, Povara economică a cancerului în Statele Unite: estimări, proiecții și cercetări viitoare în Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, Vol. 20, nr. 10, American Association for Cancer Research, octombrie 2011, pp. 2006-2014, DOI : 10.1158 / 1055-9965.EPI-11-0650 , PMID 21980008 , PMC 3191884 .
  23. ^ (RO) Experți în leucemia mieloidă cronică, prețul medicamentelor pentru leucemia mieloidă cronică (LMC) este o reflectare a prețurilor nesustenabile ale medicamentelor pentru cancer: din perspectiva unui grup mare de experți în LMC , în Blood, Vol. 121, nr. 22, American Society of Hematology, 30 mai 2013, pp. 4439-42, DOI : 10.1182 / blood-2013-03-490003 , PMID 23620577 .
  24. ^ (EN) Andrew Pollack, Doctorii denunță prețurile medicamentelor împotriva cancerului de 100.000 USD pe an , în New York Times, 25 aprilie 2013.

Elemente conexe

linkuri externe

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Therapy_mirata&oldid=118685336 ”