Carcinogeneză

Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .

Tumorile sunt cauzate de o serie de mutații.

Carcinogeneza (literalmente crearea cancerului ) este procesul care transformă celulele celulelor normale în canceroase.

Diviziunea celulară ( proliferarea ) este un proces fiziologic care are loc în aproape toate țesuturile și în nenumărate circumstanțe. În mod normal, homeostazia , echilibrul dintre proliferare și moartea celulară programată , de obicei prin apoptoză , este menținut prin reglarea strânsă a ambelor procese pentru a asigura integritatea organelor și a țesuturilor . Mutațiile în ADN care duc la cancer duc la distrugerea acestor procese ordonate prin distrugerea programelor lor de reglementare.

Carcinogeneza, conform celei mai răspândite teorii, este cauzată de mutația materialului genetic al celulelor normale, care alterează echilibrul dintre proliferarea celulară și moarte. Acest lucru are ca rezultat diviziunea celulară necontrolată și formarea tumorii . Proliferarea rapidă și necontrolată poate duce la tumori benigne sau maligne ( cancere ). Tumorile benigne nu se extind la alte părți ale corpului, nu invadează alte țesuturi și rareori reprezintă un pericol pentru viața individului. Tumorile maligne pot invada alte organe, se pot răspândi în organe îndepărtate ( metastazate ) și pot pune viața în pericol.

Acest eveniment ar necesita mai mult de o mutație , de obicei, mai multe mutații care afectează anumite clase de gene. Pierderea controlului proliferării va apărea numai în urma mutațiilor genelor care controlează diviziunea celulară , moartea celulară și procesele de reparare a ADN-ului .

Caracteristicile celulelor canceroase

Celulele care au suferit transformări neoplazice (carcinogenetice) au diferite proprietăți care le disting de celulele țesutului sănătos:

• Rezistă la apoptoză (sinuciderea celulară programată).
• Se reproduc, se divid, necontrolat (sau nu mor) și, de obicei, se împart mai frecvent decât în ​​mod normal.
• Sunt autosuficienți atunci când vine vorba de factorii de creștere .
• Acestea nu răspund la antagoniști ai factorului de creștere și inhibarea contactului este suprimată.
• Este posibil ca diferențierea celulară să fie afectată.

Celulele mai agresive pot avea unele caracteristici suplimentare care le fac deosebit de maligne:

• Pot invada țesuturile din apropiere, de obicei pot secreta metaloproteinaze care digeră matricea extracelulară .
• Pot parcurge distanțe mari și pot forma metastaze .
• Pot secreta factori chimici care stimulează formarea de noi vase de sânge ( angiogeneză ).

Cele mai multe tipuri de cancer se dezvoltă dintr-o singură celulă, dar de obicei celula inițială nu dobândește toate caracteristicile simultan. Cu fiecare mutație tumorală, celula dobândește un ușor avantaj evolutiv față de celulele vecine, intrând într-un proces numit evoluție clonală . Rezultă că celulele care coboară din celula mutantă, ca urmare a unor mutații ulterioare, pot obține un avantaj evolutiv și mai mare. Celulele care au doar unele dintre mutațiile necesare formării unei tumori maligne sunt considerate a fi originea tumorilor benigne; totuși, pe măsură ce mutațiile se acumulează, celulele mutate vor forma o tumoare malignă. Dezvoltarea unei tumori este adesea inițiată de o mică modificare a ADN-ului, o mutație punctuală , care duce la o instabilitate genetică a celulei. Instabilitatea poate escalada către pierderea întregilor cromozomi sau formarea de copii multiple. Modelul metilării ADN-ului celulei se schimbă, de asemenea, activând și oprind genele într-un mod necontrolat. Celulele care proliferează rapid, cum ar fi celulele pielii , prezintă un risc mai mare de a se transforma în celule canceroase decât celulele care se împart mai puțin, cum ar fi neuronii .

Mecanismul carcinogenezei

În cele din urmă, cancerul este o boală a genelor . Pentru ca celulele să înceapă să se împartă necontrolat, genele care le reglează creșterea trebuie deteriorate. Proto-oncogenele sunt gene care promovează creșterea celulară și mitoza, adică un proces de diviziune celulară; genele supresoare tumorale descurajează creșterea celulelor sau previn diviziunea celulară pentru a permite repararea ADN-ului . De obicei, o serie de numeroase mutații ale acestor gene sunt necesare înainte ca o celulă normală să se transforme într-o celulă canceroasă.

Proto-oncogene

Proto-oncogenele promovează creșterea celulară în mai multe moduri. Mulți produc hormoni , „mesageri chimici” între celule, care încurajează mitoza și al căror efect diferă în funcție de țesutul sau celula receptor și de conversia stimulului ( transducția semnalului ) care are loc (mecanism prin care informațiile sunt transferate de la suprafața celulei către nucleul său de către activând o serie de reacții în cascadă). Unele proto-oncogene controlează sensibilitatea la hormoni deoarece sunt ele însele responsabile de sistemul de conversie al stimulului sau receptorilor din celule sau țesuturi. De multe ori produc mitogeni sau sunt implicați în transcrierea ADN-ului în sinteza proteinelor care creează proteine și enzime cu care celula folosește sau interacționează.

Mutațiile din proto-oncogene pot schimba funcția lor prin creșterea cantității sau activității proteinelor produse. Când se întâmplă acest lucru, acestea devin oncogene și celulele sunt mai predispuse să se împartă excesiv și necontrolat. Riscul de cancer nu poate fi redus prin îndepărtarea proto-oncogenilor din genom, deoarece sunt esențiali pentru creșterea, repararea și homeostazia (echilibrul) organismului și devin periculoși numai atunci când mutați.

Factori de creștere

O celulă lipsită de factori de creștere suferă rapid apoptoză . ^[1] În mod similar, pentru ca un țesut să prolifereze sau să fie supus diferențierii, sunt necesare semnale extracelulare, reprezentate de molecule cu caracter proteic , precum insulina și citokinele , lipidice precum cortizolul și triiodotironina sau peptida ; aceste molecule se mai numesc factori de creștere sau mitogeni .
Pentru ca un factor de creștere să poată stimula proliferarea celulară, acesta trebuie să se lege de un receptor , situat în membrana celulară , în citoplasmă sau în nucleu . Complexul factor de creștere-receptor este capabil să activeze o cascadă de semnalizare intracelulară al cărei scop final este de a promova transcripția ARNm care conține informațiile necesare pentru crearea proteinelor care declanșează diviziunea celulară . Etapele care conduc de la complexul factor de creștere-receptor la diviziunea celulară sunt multe; motivul acestei complexități este de a favoriza și modula controlul semnalelor altfel capabile să promoveze o proliferare excesivă a țesutului. În acest fel, sunt implementate o serie de mecanisme de control pentru fiecare etapă a procesului de transducție, a cărui funcționare corectă duce la o proliferare celulară corectă și coordonată. De exemplu, acest mecanism duce la oprirea creșterii în celulele plasate sub o sarcină excesivă de mitogeni, fiind poate un stadiu din aval capabil să inhibe un stadiu din amonte prin feedback .
O celulă autosuficientă este o celulă care nu are nevoie de cantitatea fiziologică de stimuli externi pentru a asigura creșterea și diferențierea. Autosuficiența poate fi realizată prin multiple mecanisme:

• Secreția autocrină a factorilor de creștere
• Supraexprimarea receptorilor factorului de creștere
• Activarea mutațiilor receptorilor factorului de creștere
• Activarea mutațiilor proteinelor responsabile de transducția semnalului de creștere

Gene supresoare tumorale

Genele supresoare tumorale codifică mesagerii chimici și proteinele anti-proliferare care opresc mitoza și creșterea celulară. De obicei, supresoarele tumorale sunt factori de transcripție care sunt activați de stresul celular sau de deteriorarea ADN-ului. Deteriorarea ADN-ului cauzează adesea, printre altele, prezența unui material genetic rătăcit și astfel activează enzimele și reacțiile chimice care duc la activarea genelor supresoare tumorale. Funcția acestor gene este de a opri ciclul celulei pentru a efectua repararea ADN-ului, împiedicând transmiterea mutațiilor către celulele fiice. Supresorii tumorali sunt, printre altele, gena p53 , care este un factor de transcripție activat de multe solicitări celulare, inclusiv daune de hipoxie (lipsa de oxigen) și radiații ultraviolete .

Cu toate acestea, o mutație poate deteriora o genă supresoare tumorale sau calea către activarea acesteia. Consecința inevitabilă este că repararea ADN-ului este prevenită sau inhibată: deteriorarea ADN-ului se acumulează fără a fi reparată, ducând inevitabil la cancer.

Mutații multiple

În general, mutațiile ambelor tipuri de gene sunt necesare pentru formarea cancerului. O mutație limitată la o oncogenă ar fi eliminată prin procese normale de control al mitozei și gene supresoare tumorale. O mutație într-o singură genă supresoare tumorale ar fi, de asemenea, insuficientă pentru a provoca cancer datorită prezenței numeroaselor copii de „ rezervă ” ale genelor care își duplică funcția. Abia atunci când suficient de proto-oncogeni s-au mutat în oncogeni și au fost dezactivate suficiente gene supresoare tumorale, semnalele de creștere a celulelor depășesc semnalele care o reglează și creșterea celulară escaladează complet fără control. „Daunele acumulate” sunt teoretizate de mulți cercetători pentru a explica creșterea exponențială a tumorilor în viața ulterioară. La tineri, apărarea împotriva deteriorării ADN-ului este foarte puternică, dar, odată cu mutația genelor supresoare tumorale, viteza cu care se adaugă deteriorarea crește exponențial într-un fel de „spirală a morții”. Această teorie este susținută și de faptul că probabilitatea de a face cancer crește exponențial și neliniar odată cu vârsta. Cantitatea de daune dintr-o celulă canceroasă este imensă, aproape toți cromozomii au un anumit tip de mutație, inclusiv copii multiple ale trisomiei cromozomiale sau lipsa completă a unui cromozom ( monozomie ). De obicei, oncogenele sunt gene dominante, deoarece conțin mutații care au funcții noi sau anormale ( mutație genetică ), în timp ce supresorii tumorali mutați sunt gene recesive, deoarece conțin mutații care reduc sau anulează funcționalitatea. Fiecare celulă are două copii ale aceleiași gene, una de la fiecare părinte, dar în majoritatea cazurilor o mutație cu funcționalitate crescută de către o genă proto-oncogenă este suficientă pentru ao transforma într-o oncogenă. De obicei, cu toate acestea, o mutație de pierdere a funcției trebuie să apară în ambele copii ale unei gene supresoare tumorale pentru a face acea genă complet ineficientă. Cu toate acestea, există cazuri în care pierderea funcționalității unei singure copii a unei gene supresoare tumorale face și cealaltă copie inoperantă, iar acest lucru se numește „efect negativ dominant”. Acest lucru poate fi văzut în multe mutații ale factorului de transcripție p53 . Mutațiile genelor supresoare tumorale pot fi transmise descendenților, provocând o probabilitate crescută de moștenire a cancerului. La acești indivizi apare o incidență crescută a mai multor tumori și o latență mai mică. Dacă moșteniți o copie defectă a supresoarelor tumorale de la un părinte și o copie normală de la celălalt, aveți riscul de a dezvolta cancer deoarece mutațiile în supresoare tumorale acționează recesiv și pierderea copiei normale creează fenotipul cancerului. De exemplu, indivizii care sunt heterozigoți pentru mutațiile p53 sunt adesea victime ale sindromului Li-Fraumeni , iar cei care sunt heterozigoți pentru mutațiile proteinei retinoblastomului (pRb) dezvoltă retinoblastom . În mod similar, mutațiile genei familiale de polipoză adenomatoasă sunt legate de cancerul de colon de polipoză cu mii de polipi de colon la o vârstă fragedă (vezi Cancerul de colon: o neoplasmă prevenită ). Mutațiile din BRCA1 și BRCA2 conduc în schimb la cancer mamar precoce.

Insensibilitate la îmbătrânirea celulară

În laboratoarele de microbiologie , identificarea unui virus are loc prin incubația în culturi celulare (mici recipiente dreptunghiulare care conțin celule prelevate din țesuturi precum rinichiul maimuței ) a materialului preluat de la pacientul suspect. ^[2] Cea mai mare limitare a acestei metode este maturitatea celulară, adică perioada dincolo de care o colonie de celule nu mai este capabilă să supraviețuiască chiar dacă este stimulată continuu de factori de creștere (vezi autosuficiența pentru creșterea celulară ). Termenul limită impusă este comună pentru toate celulele organismului uman; acest fenomen, în ansamblu, este implicat în procesul de îmbătrânire și senescență al țesuturilor și organelor . Până în prezent, problema maturității celulelor pentru culturile virale a fost depășită datorită prezenței culturilor de linie continuă , grupuri de celule care derivă din tumori, cum ar fi celulele HeLa ( He nrietta La cks celule de carcinom cervical ). Celulele cu linie continuă sunt celule imortalizate (fără expirare ) prin modificări specifice în anumite gene, cum ar fi cele care codifică telomeraza , ^[3] o enzimă care stabilizează genomul prin adăugarea unei secvențe ADN specifice la capătul 3 'al fiecărui cromozom . Setul repetat de secvențe specifice adăugate (TTAGGG, T = timidină , A = adenozină , G = guanozină ) formează telomerii , care constituie capacul final al fiecărui cromozom. În multe tipuri de cancer pulmonar , telomeraza este activă constitutiv, ^[4] reflectând insensibilitatea celulelor neoplazice la senescență și moarte celulară.

Angiogeneza

În timpul embriogenezei , dar și în viața adultă, dezvoltarea unui țesut sau a unui organ este însoțită de o dezvoltare sincronă a vaselor de sânge din care primește oxigen și substanțe nutritive. Mecanismul care stă la baza acestui proces trebuie căutat în secreția de către celulele țesutului în expansiune a unei serii de factori care stimulează proliferarea endoteliului, polarizându-l spre noul district. Declanșatorul secreției acestor factori de creștere este reprezentat de hipoxie ; de fapt, odată cu expansiunea țesutului, din ce în ce mai multe celule se vor găsi la o astfel de distanță de vasul de sânge încât să fie relativ ischemice . În aceste celule, în special macrofagele tisulare, ischemia relativă duce la o cascadă de semnalizare intracelulară care vizează transcrierea anumitor gene precum factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF)), factorul de creștere epidermică (EGF), factorul de creștere fibroblastică (FGF), factorul de creștere transformant α (TGF-α) și factorul de necroză tumorală (TNF-α). Acest context de semnalizare moleculară, împreună cu prezența proteazelor și citokinelor , promovează dezvoltarea de noi vase de sânge, dirijându-le către celulele relativ ischemice. Odată cu revenirea la perfuzie normală, stimulul proliferativ încetează și noul țesut este capabil să supraviețuiască datorită noului set vascular. Deoarece oxigenul se difuzează în țesuturi la numai 1-2 mm de vasul de sânge, este posibil ca o tumoare care nu posedă abilități angiogene să nu poată crește până la o grosime mai mare decât acest nivel. ^[5] În schimb, o tumoare cu activitate angiogenică marcată poate obține un kit vascular capabil să susțină o creștere practic nelimitată. Nu numai; cu acces la fluxul sanguin , o tumoare își poate garanta mijloacele necesare propagării metastatice la distanță.

Rolul deteriorării genetice

Cancerul este cauzat în cele din urmă de acumularea de daune genetice, care sunt practic mutații în ADN. Substanțele care cauzează aceste mutații sunt cunoscute sub numele de mutageni, iar mutagenii care cauzează cancer sunt cunoscuți ca substanțe cancerigene. Substanțe particulare au fost asociate cu tipuri specifice de cancer. Fumatul este asociat cu cancerul pulmonar . Expunerea prelungită la radiații , în special radiațiile ultraviolete de la soare , duce la melanom și la alte boli maligne ale pielii. Inhalarea fibrelor de azbest este asociată cu mezoteliom . În termeni mai generali, agenții chimici numiți mutageni și radicali liberi pot provoca mutații celulare. Alte mutații pot fi cauzate de inflamația cronică .

Invazia și metastazarea

O caracteristică care permite o primă distincție între tumorile benigne și tumorile maligne este tipul de invazie tisulară: de fapt, în timp ce primele tind să se extindă prin comprimarea țesuturilor din jur, acestea din urmă tind să se extindă prin infiltrarea lor . Procesul de infiltrare necesită abilitatea activă de a-și croi drum prin țesuturi, cu demolarea matricei extracelulare și întreruperea arhitecturii organului . Nu numai atât: într-un organ sănătos, diferitele țesuturi care îl compun se află în echilibru stabil. De exemplu, luați în considerare o bronhie , formată dintr-un epiteliu columnar simplu care se sprijină pe un strat conjunctiv subțire care alcătuiește lamina propria . Lamina propria împarte suprafața epitelială de submucoasă , compusă din țesut conjunctiv în care sunt scufundate glandele seroase , țesutul muscular neted , fibrele elastice și cartilajul . Arhitectura unui astfel de țesut complex este garantată de prezența semnalelor de recunoaștere între celulă și celulă, care împiedică dezvoltarea excesivă a unuia în comparație cu cealaltă. De exemplu, proteinele numite cadherine sunt prezente pe suprafața laterală a membranei celulelor epiteliale bronșice. Apropierea dintre celulele aceleiași specii (de exemplu, epiteliul) duce la contactul între diferitele caderine, care declanșează astfel un semnal intracelular care inhibă proliferarea țesutului. Acest mecanism, numit inhibiție de contact , blochează dezvoltarea excesivă a unui țesut și, în același timp, duce la proliferarea acestuia în caz de lipsă de celule (de exemplu: o leziune). Inhibarea contactului care se dezvoltă între celulele aceleiași specii se numește homotipică; cea care se dezvoltă între două celule diferite (de exemplu: epiteliul și țesutul conjunctiv) este în schimb definită heterotipică, operând, de exemplu, în partea inferioară a membranei celulare a celulelor epiteliului bronșic. Din aceasta se poate deduce că primul pas pentru infiltrare este pierderea inhibiției de contact.

Rata de creștere globală a unui neoplasm este dată de rata de creștere (cea cu care celulele clonei completează ciclul celular), de neoangiogeneză (asigurarea aprovizionării cu produse trofice) și de fracția de creștere (procentul de celule ale unei populații neoplazice care este inclus în compartimentul de profilare).

Carcinogeni

Același subiect în detaliu: cancerigen .

Cancerogen este agentul chimic, fizic sau biologic care provoacă, promovează sau propagă cancerul, prin acțiune directă asupra materialului genetic sau prin inferență asupra proceselor metabolice care vizează reglarea morții celulare programate. Agenții cancerigeni sunt clasificați de organizații internaționale specifice.

Rolul infecțiilor virale

Unele tipuri de viruși pot provoca mutații. Acestea joacă un rol important în aproximativ 20% din toate tumorile maligne. În esență, există două categorii de virusuri tumorale: „transformare acută” și „transformare lentă”. În primul, particulele virale conțin oncogene și, din acest motiv, nu au nevoie să atace protoncogenul celulei gazdă, așa cum se întâmplă în al doilea caz. Aici oncogenul este inserat în genomul virusului însuși, luând numele de v-onc. V-onc nu este altceva decât un omolog hiperactiv și mutant al unei gene implicate în proliferarea celulară și, prin urmare, funcționează rapid în toate celulele infectate. Pe de altă parte, la virusurile cu transformare lentă, genomul virusului este inserat aproape de un proto-oncogen în genomul gazdei. Promotorul viral sau alte elemente reglatoare ale transcripției determină supraexprimarea acelui proto-oncogen care la rândul său induce proliferarea necontrolată a celulelor. Virușii care se transformă încet au o latență tumorală foarte lungă în comparație cu virusurile acute care transformă oncogenul viral direct. Acest lucru se datorează faptului că inserția virală în genom lângă un proto-oncogen este scăzută. Virusii cancerului , cum ar fi unele retrovirusuri , herpesvirusuri și papilomavirusuri , poartă de obicei un oncogen sau o genă care inhibă supresia tumorală normală în genomul lor.

Racul în Pești

Rolul iodului în peștii de apă sărată (bogați în iod) și peștii de apă dulce (cu deficit de iod) nu este pe deplin înțeles, dar s-a raportat că peștii de apă dulce sunt mai predispuși la boli infecțioase, arteriosclerotice și, în special, la boli neoplazice ale peștilor de mare. . ^[6] Walsh, Luer și colab. al Programului de cercetare biomedicală marină al Laboratorului marin Mote din Sarasota (FL), iar în 1999, Comitetul Senatului SUA pentru Cercetări Marine a raportat că peștii elasmobranh marini precum rechinii, razele etc. sunt mult mai puțin afectați de bolile tumorale decât peștii de apă dulce și, prin urmare, au stimulat cercetarea medicală pentru o mai bună înțelegere a acestei carcinogeneze, astfel încât să poată fi utilă la alte animale și în special la oameni. ^[7]

Etiologie

Este imposibil să se stabilească cauza inițială pentru un anumit tip de cancer. Cu toate acestea, cu ajutorul tehnicilor de biologie moleculară , este posibil să se caracterizeze mutațiile sau aberațiile cromozomiale în cadrul unei tumori și se fac progrese rapide în domeniul predicției prognosticului, bazat în unele cazuri pe spectrul mutațiilor. De exemplu, aproape jumătate din toate cazurile de cancer au o genă p53 defectă. Această mutație este asociată cu prognostic slab, deoarece celulele canceroase sunt mai puțin susceptibile de a intra în apoptoză (moarte celulară programată) atunci când sunt deteriorate de terapie. Mutațiile telomerazei elimină bariere suplimentare, crescând de câte ori se poate diviza o celulă. Alte mutații permit tumorii angiogeneza (creșterea vaselor de sânge noi) pentru a-i permite să primească mai mulți nutrienți sau să se metastazeze, răspândindu-se în alte părți ale corpului.

Notă

Bibliografie

• Matrice pentru predicția expunerilor la agenți cancerigeni la locul de muncă - MATline www.dors.it/matline
• Knudson AG, Două succese genetice (mai mult sau mai puțin) la cancer, Nat Rev Cancer, 2001, pagini = 157–62, volum = 1, număr = 2
• Fearon ER, Vogelstein B, A model genetic for colorectal tumorigenesis, Cell, 1990, pages = 759-67, volume = 61, issue = 5
• Dixon K, Kopras E, Modificări genetice și repararea ADN-ului în carcinogeneza umană., Semin Cancer Biol, 2004, pagini = 441-8, volum = 14, ediție = 6
• Sarasin A, O privire de ansamblu asupra mecanismelor mutagenezei și carcinogenezei., Mutat Res, 2003, pagini = 99-106, volum = 544, ediție = 2-3
• Schottenfeld D, Beebe-Dimmer JL, Progrese în epidemiologia cancerului: înțelegerea mecanismelor cauzale și a dovezilor pentru implementarea intervențiilor., Annu Rev Public Health, 2005, pagini = 37-60, volum = 26
• Știința de bază a oncologiei. Tannock IF, Hill RP și colab. (Eds) ediția a IV-a 2005 McGraw-Hill.
• Principiile biologiei cancerului. Kleinsmith, LJ (2006). Pearson Benjamin Cummings.

Elemente conexe

• Repararea ADN-ului
• Tumora

Alte proiecte

• Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre carcinogeneză

linkuri externe

• ( EN ) Carcinogenesis , în Encyclopedia Britannica , Encyclopædia Britannica, Inc.

Portal Medicină : accesați intrările Wikipedia care se ocupă de medicină