Telomere

În următorul text despre subiect, biologia este o presupusă încălcare a drepturilor de autor . Motiv: v. Proiect: Cococo / controls / Genetics Nu este recomandat să wikificați sau să extindeți textul curent, care ar putea fi șters. În schimb, puteți reformula textul în propriile cuvinte sau vă puteți alătura discuției . Urmați sfaturile de proiectare de referință . Notificați autorul : {{Avvisocontrolcopy|voce=Telomero}}--~~~~

Telomerul este regiunea terminală a unui cromozom compus din ADN care se repetă foarte mult, care protejează capătul cromozomului însuși de deteriorarea sau fuziunea cu cromozomii vecini. Numele său derivă din numele grecesc telos ( τέλος ) „sfârșit” și din merοs ( μέρος , rădăcină: μερ- ) „parte”. La vertebrate, secvența nucleotidică din telomeri este T T A G G G. Această secvență TTAGGG se repetă de aproximativ 2500 de ori la oameni. ^[1] .

S-a considerat că este o regiune necodificatoare, dar descoperirile recente au arătat că produce transcrieri numite TERRA , care sunt presupuse a fi implicate în reglarea telomerazei. Telomerul joacă un rol cheie în evitarea pierderii de informații în timpul duplicării cromozomilor, deoarece ADN polimeraza nu este în măsură să replice cromozomul până când acesta nu este terminat.

Dacă nu ar fi replicarea telomerilor a ADN-ului , ar exista riscul unei pierderi semnificative a informațiilor genetice la fiecare replicare. Cu fiecare replicare, telomerii sunt tăiați sau scurtați. Mai multe studii fac ipoteza că scurtarea progresivă a telomerilor la fiecare ciclu de replicare este asociată cu îmbătrânirea celulară (faza de senescență ).

Natura și funcția telomerilor

Telomerul este compus din secvențe repetate de ADN care sunt asociate cu diferite proteine, de exemplu complexul Shelterin la om; funcția sa este de a proteja sfârșitul cromozomilor , de a permite diviziunea celulară, de a proteja împotriva îmbătrânirii și cancerului . Telomerul previne degradarea progresivă a cromozomilor cu riscul pierderii informațiilor genetice, dar, pe de altă parte, această regiune, neavând o structură corectă cu dublu helix, prezintă riscul de fuziune între două regiuni telomerice ale diferiților cromozomi.

Telomerii sunt extinși de enzima telomerază , care reprezintă o clasă de retro - transcriptaze specializate care utilizează o catena de ARN, care este o parte integrantă a enzimei în sine, pentru a adăuga repetări bogate în timină și guanină la capătul 3 'al catenei cromozomiale. . Telomerasele sunt prezente în multe organisme (inclusiv în om ), dar nu în toate (și mai ales nu în toate etapele de dezvoltare). În special, la om telomerasele (ca în majoritatea eucariotelor multicelulare) sunt active numai în celulele germinale : aceasta înseamnă că, cu fiecare replicare, telomerii umani se scurtează cu un anumit număr de perechi de baze.

Există teorii care asociază scurtarea continuă a telomerilor cu senescența celulelor liniei somatice și cu prevenirea cancerului . Acest lucru se datorează faptului că telomerii ar acționa ca un fel de ceas biologic , care este legat de un număr maxim de mitoze (și replicări ale ADN- ului), la sfârșitul căruia celula ar fi prea veche pentru a fi menținută în viață și ar urma calea apoptoza care este moartea celulară programată. Pentru a asigura o rotație eficientă a celulelor, în orice caz, celulele stem sunt prezente în multe țesuturi ale organismului, care mențin lungimea corectă a telomerilor prin diferite mecanisme, deoarece așa cum s-a menționat mai sus, telomerazele sunt exprimate numai în linia germinală. S-a dezvoltat o teorie pentru celulele stem, teoria firelor nemuritoare, conform căreia, printr-o anafază ne-aleatorie, reține cele două fire originale pentru sine, lăsând firele scurtate pentru celula fiică non-stem.

Mecanismul molecular prin care telomerii prea scurți pot duce la moartea celulelor pare să fie legat de pierderea plierii lor naturale corecte (eveniment legat de dimensiunea lor prea mică). Potrivit unor teorii acceptate în mod obișnuit, celula este de fapt capabilă să recunoască această diferită pliere ca deteriorare a ADN-ului, începând calea apoptozei pe baza activității moleculelor precum p53 . Acest proces de moarte celulară poate fi inițiat și printr-o fuziune a cromozomilor.

La om, secvența care se repetă în telomeri este compusă din șase nucleotide TTAGGG , repetate pentru o lungime cuprinsă între 3 și 20 kilobaze. Există 100-300 kilobaze suplimentare de repetări asociate telomerilor, care sunt dispuse între telomer și restul cromozomului. Secvența telomerică variază de la specie la specie (vezi paragraful privind secvențele telomerice ), dar este în general bogată în GC.

În majoritatea procariotelor , cromozomii sunt circulari, ceea ce înseamnă că nu au niciun tip de telomer. O mică parte a cromozomilor bacterieni, totuși, sunt liniare și posedă regiuni telomerice, care sunt însă foarte diferite de cele eucariote, atât din punct de vedere al structurii, cât și al funcției. Acesta este cazul Streptomyces și Borrelia .

Scurtarea telomerilor

Catenă rămâne în urmă în timpul replicării ADN-ului

Telomeres scurta datorită mecanismului de replicare a ADN - ului rămase toronului. Deoarece replicarea ADN nu începe de la capete, ci de la diferite regiuni mai centrale ale fiecărui cromozom și că toate ADN polimerazele polimerază în direcția 5 '→ 3' (deplasându-se în direcția 3 '→ 5'), de fapt, ADN-ul din replicare are un filament de conducere și un filament întârziat .

Pe catena principală , ADN polimeraza III poate produce o catena complementară neobstrucționată pe măsură ce se desfășoară de la 5 'la 3'. Dimpotrivă, există o problemă cu sensul 3 '→ 5' pe care enzima ar trebui să-l înceteze . Pentru a rezolva această problemă, secvențe mici de ARN ( primeri de ARN ) leagă această catena și acționează ca primer , favorizând atașarea ADN polimerazei III și inițierea polimerizării. Acest proces generează formarea fragmentelor Okazaki .

Fragmentele Okazaki, în procariote, sunt procesate în cele din urmă de ADN polimeraza I, care înlocuiește ARN-ul primerilor cu ADN și de ADN ligaza , care unește fragmente consecutive prin legătură fosfodiesterică. Acest lucru se întâmplă în toate locațiile catenei întârziate , dar nu și acolo unde apar primeri de ARN terminali. În această regiune, de fapt, ARN-ul este distrus de enzima RNază H, dar nu există nicio înlocuire cu ADN. Acest lucru generează un proces continuu de scurtare a acestor regiuni, care sunt localizate exact la telomeri.

Extensia telomerilor și cancerul

Prezența unei limite a numărului de diviziuni celulare, datorită scurtării telomerilor, a fost identificată pentru prima dată de Leonard Hayflick . Aceste observații l-au determinat să facă ipoteza unui număr maxim foarte precis de mitoze, care a fost definit cu precizie ca limita Hayflick .

Corelația dintre senescență și numărul Hayflick, în orice caz, a fost dovedită abia în 1998 , când Geron Corporation a dezvoltat tehnici capabile să extindă telomerii, ceea ce a implicat o încetinire considerabilă a senescenței celulelor. De fapt, mulți susținători ai tehnologiilor pentru prelungirea duratei de viață și-au concentrat mult timp atenția asupra rolului telomerilor și asupra posibilităților de a le prelungi. Acest lucru ar fi în principiu posibil prin inducerea telomeraselor temporar (pe cale farmacologică) sau permanent (prin terapia genică ). Aceste abordări, cu toate acestea, nu au fost confirmate de studii umane independente, deși în 2006 Geron Corporation a anunțat dezvoltarea a două posibile medicamente capabile să activeze telomeraza ^[2] .

În 2003, cercetătorii au descoperit că telomerii se extind din ce în ce mai mult pe măsură ce corpul îmbătrânește. Această teorie inițială a fost ulterior înlocuită. Se știe în prezent că indivizii mai în vârstă au în medie telomeri mai lungi decât cei mai tineri, nu pentru că aceste structuri cromozomiale s-au alungit, ci pentru că mortalitatea selectivă a afectat în principal persoanele cu telomeri mai scurți. Prin urmare, valoarea medie este mai mare în partea populației în care indivizii cu telomeri scurți nu mai există. Acest lucru este demonstrat și de faptul că variabilitatea este ridicată în rândul tinerilor, în timp ce este foarte scăzută la persoanele în vârstă. Prin urmare, fenomenul este interpretat în perspectiva selecției naturale.

Un studiu efectuat pe viermele nematod Caenorhabditis elegans indică, de asemenea, că extensia telomerilor poate prelungi viața. De fapt, au fost create două grupuri de viermi, singura diferență fiind lungimea telomerilor. Viermele cu cele mai lungi telomeri a arătat, în medie, o speranță de viață cu 20% mai lungă decât cea cu telomerii nemodificați. Un efect secundar arătat de această abordare în C. elegans este rezistența crescută la căldură: motivele pentru aceasta nu sunt clare ^[3] .

Principalele nedumeriri ale comunității științifice cu privire la acest tip de abordare se referă, totuși, la posibilul risc cancerigen pe care aceste medicamente îl pot implica: prelungirea duratei de viață a fiecărei celule este, de fapt, corelată intrinsec cu o creștere a vulnerabilității la cancer ^{[4]. ]} .

Pe de altă parte, menținerea lungimii telomerilor este un semn distinctiv al multor tipuri de cancer la mamifere . La om, de exemplu, numeroase tumori sunt capabile să crească activitatea telomerazei, obținând o capacitate aproape infinită de replicare. Alte tipuri de cancer, cu toate acestea, sunt în măsură să înceapă calea lungirea alternativă telomeres (ALT cunoscut sub numele, limba engleză lungirea alternativă a telomerii), care implică transferul de repetiții în tandem telomeric între chromatids sora . Cu toate acestea, mecanismul activării ALT nu este încă foarte bine definit.

Tehnicile sigure de extindere a telomerilor, în orice caz, sunt și vor fi utile în special în domeniul ingineriei țesuturilor , deoarece acestea ar permite producerea de cantități mari de celule sănătoase și necanceroase pentru a fi utilizate pentru înlocuirea țesuturilor deteriorate (de exemplu, țesutul cutanat) în următoarele arsuri).

Cu toate acestea, ar trebui adăugat că, potrivit altor cercetători, telomerii nu sunt un indice al potențialului de replicare celulară; printre cei care au oferit respingeri acestei ipoteze se numără: Elizabeth Blackburn (cu articolul din Nature 408,53,2000), Vincent Cristofalo ^[5] , James Smith, Malcolm H. Goyns ^[6] și Harry Rubin ^[7] .
De exemplu, Goyns a încercat să reproducă șoareci lipsiți de gena pentru telomerază, observând că în cele două generații observate nu a existat o îmbătrânire prematură în ciuda telomerilor scurți; De asemenea, trebuie remarcat faptul că telomerii șoarecilor au o lungime cuprinsă între 20 și 250 kilobaze, în timp ce cei umani, o specie care trăiește în medie de 40 de ori mai mult, au o lungime cuprinsă între 15 și 25 kilobaze. (Cu toate acestea, considerați că în celulele șoarecilor apar mai multe diviziuni mitotice decât în ​​celulele umane.)

Secvențe telomerice

Notă

Bibliografie

• (EN) Joeng KS, Song EJ, Lee KJ, Lee J, Durată lungă de viață în viermi cu ADN telomeric lung , la ncbi.nlm.nih.gov .
• (EN) Weinstein B, D Ciszek, Ipoteza capacității de rezervă ( PDF ), pe telomere.org .
• (EN) Yu-Sheng Cong, Woodring E. Wright și Jerry W. Shay; Telomeraza umană și reglarea acesteia ^{[ link rupt ]} , la pubmedcentral.gov .
• (EN) Susan Bassham, Aaron Beam și Janis Shampay; Variația telomerilor în Xenopus laevis ^{[ link rupt ]} , la pubmedcentral.gov .
• ( EN ) N Crumet, RL Carlson, SB Drutman și Janis Shampay; Un domeniu acid trunchiat în Xenopus TRF1 , la ncbi.nlm.nih.gov .

Alte proiecte

• Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre Telomero

linkuri externe

• ( EN )Senescence.info: colecție de date despre rolul telomerilor în îmbătrânireacelulară , pe senescence.info .
• (EN) Enzima telomerază din leucemie , pe thedoctorslounge.net. Adus la 15 mai 2006 (arhivat din original la 1 martie 2017) .
• ( EN ) Telomerase.org - baza de date cu articole despre telomereză , pe telomerase.org . Adus la 15 mai 2006 (arhivat din original la 4 ianuarie 2006) .
• ( EN ) dspace.unitus.it , https://web.archive.org/web/20160304133923/http://dspace.unitus.it/bitstream/2067/1001/1/egdidomenico_tesid.pdf Titlu lipsă pentru urlarchivio URL url ( ajutor ) . Adus la 18 mai 2012 (arhivat din original la 4 martie 2016) .

V · D · M Genetica
Material genetic	Nucleotide · baze azotate · Acizi nucleici ( ADN · ARN ) · Cromozomi · Genom
Concepte cheie	Gene · Cod genetic · Alele · Locus · Moștenire · Diversitate genetică · Mutație
Domenii de genetică	Genetica formale · genetica moleculara · genetica populatiei · Genomics · Human Genetics
Geneticieni	Gregor Mendel · Thomas Hunt Morgan · Ronald Fisher · Frederick Griffith · Erwin Chargaff · Barbara McClintock · James Watson · Francis Crick · Rosalind Franklin · Alec Jeffreys

Portalul de biologie : accesați intrările Wikipedia care se ocupă de biologie