Ataluren

Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .

Ataluren

Numele IUPAC
Acid 3- [5- (2-fluorofenil) -1,2,4-oxadiazol-3-il] benzoic
Denumiri alternative
PTC124
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută	C ₁₅ H ₉ FN ₂ O ₃
Masa moleculară ( u )	284,24 g / mol
numar CAS	775304-57-9
Numărul EINECS	922-364-8
PubChem	11219835
DrugBank	DB05016
ZÂMBETE	`C1=CC=C(C(=C1)C2=NC(=NO2)C3=CC(=CC=C3)C(=O)O)F`
Date farmacologice
Mod de administrare	Oral
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate	55%
Legarea proteinelor	99,6%
Metabolism	UGT1A9 (în special hepatic și intestinal)
Jumătate de viață	2-6 ore
Informații de siguranță
Editați datele pe Wikidata · Manual

Ataluren , cunoscut anterior ca PTC124 , este o moleculă mică proiectată de PTC Therapeutics capabilă să facă ribozomii mai puțin sensibili la oprirea prematură a codonilor . Acest mecanism poate fi util în tratamentul bolilor , cum ar fi distrofia musculară în care mARN conține o (mutație nonsens în mutația dystrophin gena ) care cauzeaza codoni stop prematur sau nonsens codoni. La 23 mai 2014, CHMP al Agenției Europene pentru Medicamente (EMA) a aprobat utilizarea ataluren în mod condiționat pentru tratamentul pacienților cu distrofie Duchenne, cu vârsta peste 5 ani și încă capabili să meargă pe jos. ^[1] În Uniunea Europeană, medicamentul este vândut sub denumirea comercială de Translarna sub formă farmaceutică de pliculețe de granule pentru suspensie orală, fiecare conținând 125 mg de ingredient activ. Ataluren a fost testat la oameni sănătoși și la oameni cu boli genetice cauzate de mutații fără sens , ^[2] ^[3], cum ar fi unele persoane cu fibroză chistică și distrofie musculară Duchenne. Posibila prezență a unei mutații fără sens în gena distrofinei menționată mai sus trebuie stabilită înainte de tratament prin efectuarea unei analize genetice specifice. Ataluren pare să fie mai eficient pentru codonul de oprire „UGA”. ^[2]

Farmacodinamica

Ataluren acționează prin evitarea mutațiilor ADN aiurea , adică a acelor mutații care implică un codon stop prematur în ARNm . Apariția unui codon stop prematur în ARNm, în urma unei mutații, duce la apariția bolii prin întreruperea traducerii înainte ca o proteină completă să poată fi generată. Ataluren, pe de altă parte, face posibilă așa-numita revizuire ribozomală a ARNm care conține un codon stop prematur (adică ribozomul, în loc să se termine ca de obicei, continuă cu traducerea ARNm, ca și cum codonul stop ar fi în schimb un codon semnificativ). Datorită procesului de readucere , producția unei proteine complete este astfel posibilă.

Farmacocinetica

După administrarea orală la doze calculate pe baza greutății corporale, medicamentul este absorbit în mod adecvat din tractul gastro-intestinal . Biodisponibilitatea orală a compusului a fost estimată la aproximativ 55%. Concentrația plasmatică maximă a medicamentului este atinsă la aproximativ 1,5 ore după administrare. Studiile in vitro au arătat că ataluren se leagă 99,6% de proteinele plasmatice umane. În organism, molecula este biotransformată în ficat și intestin datorită proceselor de conjugare care implică enzimele uridină difosfat glucuronosiltransferază (uridin difosfat glucuronosiltransferază, UGT) și, în special, UGT1A9. Metaboliții rezultați sunt glucuronidați (dintre aceste șase rapoarte ataluren-O-1β-acil glucuronidă). Timpul deînjumătățire plasmatică este de aproximativ 2-6 ore. După glucuronoconjugarea hepatică și intestinală, molecula și metaboliții săi pot fi excretați prin rinichi. După o doză unică de ataluren marcat radioactiv, aproximativ 50% din doza radioactivă administrată este recuperată în fecale și restul de 50% este recuperată în urină .

Utilizări clinice

Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) a autorizat utilizarea atalurenului pentru tratamentul distrofiei musculare Duchenne secundare unei mutații fără sens în gena distrofinei ( mutație fără sens Duchenne Muscular Dystrophy , nmDMD) la subiecți încă capabili de ambulator și cu vârsta de cel puțin 5 ani. Aceste mutații aiurea se găsesc la persoanele cu distrofie Duchenne în aproximativ 13% din cazuri. ^[4] ^[5] Aceeași agenție reamintește că eficacitatea medicamentului nu a fost niciodată demonstrată la subiecții care nu mai sunt ambulatori. ^[6]

Contraindicații

Medicamentul este contraindicat la subiecții cu hipersensibilitate cunoscută la ingredientul activ sau la oricare dintre excipienții utilizați în formularea farmaceutică. Este, de asemenea, contraindicat la pacienții care utilizează concomitent aminoglicozide intravenoase.

Doze terapeutice

Tratamentul Ataluren poate fi inițiat numai de specialiști medicali cu experiență în gestionarea distrofiei musculare Duchenne / Becker. Doza recomandată este de 10 mg / kg greutate corporală dimineața la prânz și 20 mg / kg greutate corporală seara (doza totală de 40 mg / kg), încercând totuși să respecte intervalele de dozare de 6 ore între dimineață și la prânz, precum și între prânz și seară, cu un interval de 12 ore între doza de seară și prima doză a doua zi. Doza dorită trebuie administrată pe cale orală după amestecarea granulelor cu o cantitate mică (aproximativ 30 ml) de alimente lichide (apă, lapte, suc de fructe) sau semi-solide (iaurt sau piure de mere).

Interacțiuni

Aminoglicozide: administrarea concomitentă de ataluren și aminoglicozide poate reduce activitatea readthrough a ataluren și acestea din urmă pot spori nefrotoxicitatea acestei clase de antibiotice.
Medicamente care induc UGT1A9 (de exemplu, micofenolat mofetil ): Administrarea concomitentă cu ataluren (substrat UGT1A9) poate modifica nivelul sângelui.
Medicamentele inhibitoare ale proteinelor pentru cancerul de sân-rezistență la BCRP (de exemplu, ciclosporina ): Aportul concomitent cu ataluren (substrat BCRP) poate modifica concentrațiile sanguine ale proteinei.
Medicamentele substrat UGT1A9, OAT1, OAT3 sau OATP1B3 (de exemplu, aciclovir , atorvastatină , bumetanidă , captopril , ciprofloxacină , furosemidă , oseltamivir , pitavastatină , pravastatină , rosuvitatină , valsartan este administrat concomitent cu aceste medicamente) din acesta din urmă, deoarece ataluren este un inhibitor al UGT1A9, al transportorului de anioni organici 1 (OAT1) și 3 (OAT3) și al transportorului de anioni organici polipeptida 1B3 (anionul organic care transportă polipeptida 1B3, OATP1B3).

Notă

^ PHARMASTAR :: Distrofia musculară Duchenne, opinie pozitivă a UE pentru ataluren , pe pharmastar.it .
^ ^a ^b Welch EM, Barton ER, Zhuo J, Tomizawa Y, Friesen WJ, Trifillis P, Paushkin S, Patel M, Trotta CR, Hwang S, Wilde RG, Karp G, Takasugi J, Chen G, Jones S, Ren H , Moon YC, Corson D, Turpoff AA, Campbell JA, Conn MM, Khan A, Almstead NG, Hedrick J, Mollin A, Risher N, Weetall M, Yeh S, Branstrom AA, Colacino JM, Babiak J, Ju WD, Hirawat S, Northcutt VJ, Miller LL, Spatrick P, He F, Kawana M, Feng H, Jacobson A, Peltz SW, Sweeney HL, PTC124 vizează tulburări genetice cauzate de mutații fără sens , în Nature , vol. 447, nr. 7140, mai 2007, pp. 87–91, DOI : 10.1038 / nature05756 , PMID 17450125 .
^ Hirawat S, Welch EM, Elfring GL, Northcutt VJ, Paushkin S, Hwang S, Leonard EM, Almstead NG, Ju W, Peltz SW, Miller LL, Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica PTC124, un supresor de mutație fără sens aminoglicozidic, după administrarea de doze unice și multiple la voluntari sănătoși, de sex masculin și feminin , în Jurnalul de farmacologie clinică , vol. 47, nr. 4, apr 2007, pp. 430–444, DOI : 10.1177 / 0091270006297140 , PMID 17389552 .
^ Bushby K, Finkel R, Wong B, Barohn R, Campbell C, Comi GP, Connolly AM, Day JW, Flanigan KM, Goemans N, Jones KJ, Mercuri E, Quinlivan R, Renfroe JB, Russman B, Ryan MM, Tulinius M, Voit T, Moore SA, Lee Sweeney H, Abresch RT, Coleman KL, Eagle M, Florence J, Gappmaier E, Glanzman AM, Henricson E, Barth J, Elfring GL, Reha A, Spiegel RJ, O'donnell MW, Peltz SW, Mcdonald CM,Tratamentul Ataluren al pacienților cu distrofinopatie mutațională fără sens , în Muscle Nerve , vol. 50, nr. 4, 2014, pp. 477–87, DOI : 10.1002 / mus . 24332 , PMC 4241581 , PMID 25042182 . Adus pe 9 februarie 2015 .
^ Dent KM, Dunn DM, von Niederhausern AC, Aoyagi AT, Kerr L, Bromberg MB, Hart KJ, Tuohy T, White S, den Dunnen JT, Weiss RB, Flanigan KM, Diagnosticul molecular îmbunătățit al distrofinopatiilor într-o cohortă clinică neselectată , în Am. J. Med. Genet. A , vol. 134, nr. 3, 2005, pp. 295-8, DOI : 10.1002 / ajmg.a.30617 , PMID 15723292 . Adus pe 9 februarie 2015 .
^ Haas M, Vlcek V, Balabanov P, Salmonson T, Bakchine S, Markey G, Weise M, Schlosser-Weber G, Brohmann H, Yerro CP, Mendizabal MR, Stoyanova-Beninska V, Hillege HL, Revizuirea Agenției Europene a Medicamentelor despre ataluren pentru tratamentul pacienților ambulanți cu vârsta de 5 ani și peste cu distrofie musculară Duchenne rezultată dintr-o mutație fără sens în gena distrofinei , în Neuromuscul. Tulburare. , vol. 25, nr. 1, 2015, pp. 5-13, DOI : 10.1016 / j.nmd.2014.11.011 , PMID 25497400 . Adus pe 9 februarie 2015 .

linkuri externe

Site-ul paginii Ataluren a PTC Therapeutics , pe ptcbio.com .
clinictrials.gov - Protocolul de studiu pivot , la clinictrials.gov .

Portalul de biologie

Portalul chimiei

Portalul Medicinii

[urlPHARMASTAR_::_Distrofia_muscolare_di_Duchenne,_parere_UE_positivo_per_ataluren-1] PHARMASTAR :: Distrofia musculară Duchenne, opinie pozitivă a UE pentru ataluren , pe pharmastar.it .

[pmid17450125-2] Welch EM, Barton ER, Zhuo J, Tomizawa Y, Friesen WJ, Trifillis P, Paushkin S, Patel M, Trotta CR, Hwang S, Wilde RG, Karp G, Takasugi J, Chen G, Jones S, Ren H , Moon YC, Corson D, Turpoff AA, Campbell JA, Conn MM, Khan A, Almstead NG, Hedrick J, Mollin A, Risher N, Weetall M, Yeh S, Branstrom AA, Colacino JM, Babiak J, Ju WD, Hirawat S, Northcutt VJ, Miller LL, Spatrick P, He F, Kawana M, Feng H, Jacobson A, Peltz SW, Sweeney HL, PTC124 vizează tulburări genetice cauzate de mutații fără sens , în Nature , vol. 447, nr. 7140, mai 2007, pp. 87–91, DOI : 10.1038 / nature05756 , PMID 17450125 .

[pmid17389552-3] Hirawat S, Welch EM, Elfring GL, Northcutt VJ, Paushkin S, Hwang S, Leonard EM, Almstead NG, Ju W, Peltz SW, Miller LL, Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica PTC124, un supresor de mutație fără sens aminoglicozidic, după administrarea de doze unice și multiple la voluntari sănătoși, de sex masculin și feminin , în Jurnalul de farmacologie clinică , vol. 47, nr. 4, apr 2007, pp. 430–444, DOI : 10.1177 / 0091270006297140 , PMID 17389552 .

[pmid25042182-4] Bushby K, Finkel R, Wong B, Barohn R, Campbell C, Comi GP, Connolly AM, Day JW, Flanigan KM, Goemans N, Jones KJ, Mercuri E, Quinlivan R, Renfroe JB, Russman B, Ryan MM, Tulinius M, Voit T, Moore SA, Lee Sweeney H, Abresch RT, Coleman KL, Eagle M, Florence J, Gappmaier E, Glanzman AM, Henricson E, Barth J, Elfring GL, Reha A, Spiegel RJ, O'donnell MW, Peltz SW, Mcdonald CM,Tratamentul Ataluren al pacienților cu distrofinopatie mutațională fără sens , în Muscle Nerve , vol. 50, nr. 4, 2014, pp. 477–87, DOI : 10.1002 / mus . 24332 , PMC 4241581 , PMID 25042182 . Adus pe 9 februarie 2015 .

[pmid15723292-5] Dent KM, Dunn DM, von Niederhausern AC, Aoyagi AT, Kerr L, Bromberg MB, Hart KJ, Tuohy T, White S, den Dunnen JT, Weiss RB, Flanigan KM, Diagnosticul molecular îmbunătățit al distrofinopatiilor într-o cohortă clinică neselectată , în Am. J. Med. Genet. A , vol. 134, nr. 3, 2005, pp. 295-8, DOI : 10.1002 / ajmg.a.30617 , PMID 15723292 . Adus pe 9 februarie 2015 .

[pmid25497400-6] Haas M, Vlcek V, Balabanov P, Salmonson T, Bakchine S, Markey G, Weise M, Schlosser-Weber G, Brohmann H, Yerro CP, Mendizabal MR, Stoyanova-Beninska V, Hillege HL, Revizuirea Agenției Europene a Medicamentelor despre ataluren pentru tratamentul pacienților ambulanți cu vârsta de 5 ani și peste cu distrofie musculară Duchenne rezultată dintr-o mutație fără sens în gena distrofinei , în Neuromuscul. Tulburare. , vol. 25, nr. 1, 2015, pp. 5-13, DOI : 10.1016 / j.nmd.2014.11.011 , PMID 25497400 . Adus pe 9 februarie 2015 .

[1]

[2]

[3],

[4]

[5]

[6]