Farmacogenomică
Farmacogenomica este o ramură a biologiei care se ocupă de rolul jucat de genetică în răspunsul interindividual la medicamente . Include studiul genomului ( ADN ) și al produselor sale ( ARN și proteine ) și corelarea acestor informații cu răspunsul la nivel celular și tisular la medicament, cu scopul de a identifica noi ținte terapeutice pentru crearea de noi medicamente [1] . Prin urmare, se bazează pe analiza întregului genom al unui individ pentru a identifica atât genele care pot fi utilizate ca ținte pentru noi terapii, cât și profilurile genetice individuale de care poate depinde răspunsul la ingredientele active administrate. Studiul întregului machiaj genetic este în principal caracteristica care distinge farmacogenomica de farmacogenetică [1] . De fapt, ambele ramuri descriu variabilitatea individuală în răspunsul la terapia medicamentoasă, datorită factorilor fiziologici, psihologici, de mediu și genetici [1] , dar farmacogenetica limitează studiul la un număr limitat de gene [1] . Mai mult, farmacogenomica diferă de farmacogenetică prin faptul că se concentrează pe studiul polimorfismelor genetice . Strategia sa se bazează pe selectarea genelor implicate în lanțurile de reacție biochimice pentru activarea medicamentului pentru a identifica variabilitatea lor nucleotidică, atât la nivel biochimic, cât și la nivel de populație.
Genomul uman este format din 3 miliarde de perechi de baze nucleotidice pentru un total de aproximativ 25.000-27.000 de gene. Se știe cum se schimbă bazele ADN-ului, dar rămâne să înțelegem funcția majorității genelor și mecanismele lor de acțiune. Cunoscând funcția genelor, s-ar putea înțelege cauzele unei patologii, care este esențială pentru dezvoltarea de noi compuși de plumb . Farmacogenomica își propune să satisfacă cererile clinice și industriale, deoarece apariția variabilității genetice va duce la dezvoltarea de noi proceduri de diagnostic și de noi produse terapeutice care vor permite o prescriere selectivă a medicamentului către pacient, ducând la o mai bună eficacitate și siguranță, reducând astfel posibilul efecte adverse [2] . Reacțiile adverse la medicamente afectează 5-20% dintre pacienții internați la spital și cauzează anual peste 100.000 de decese în SUA [1] .
Odată cu apariția farmacogenomicii, abordarea tehnicilor terapeutice va suferi o abatere de la ceea ce consideră aceeași doză potrivită pentru toți. De fapt, genele vor fi luate în considerare, funcția lor, deci răspunsul lor la diferitele strategii de tratament în ceea ce va fi cunoscut sub numele de „ medicină personalizată ”. De fapt, medicina se bazează în principal pe presupunerea că toți oamenii sunt la fel și, pe această bază, medicamentele sunt administrate pentru a vindeca bolile. Cu toate acestea, răspunsul unei persoane la medicație depinde de diverși factori, în special genomul (inclusiv expresia genomului respectiv), precum și de factori non-genetici precum vârsta, sănătatea, dieta și mediul înconjurător. Promisiunea farmacogenomicii este că medicamentele pot fi personalizate - adică adaptate la genomul tuturor [3] . Pentru a oferi recomandări farmacologice bazate pe constituirea genei, există două puncte de plecare posibile: genotiparea , luând în considerare fracția exonică sau secvențierea întregului genom [4] . Dacă ar avea succes, medicamentele utilizate pentru a trata o persoană ar viza diferențele de expresie observate în celulele sale bolnave mult mai specific decât este cazul în prezent. Acest lucru ar însemna maximizarea efectelor terapeutice ale medicamentelor, reducând în același timp efectele secundare ale acestora. Mai mult, dozajul medicamentului ar fi adaptat la constituția genetică a unui individ; adică ar lua în considerare cum și cu ce ritm o persoană metabolizează un anumit medicament. Dozele se bazează în principal pe greutate și vârstă [3] .
Enzime implicate în metabolismul medicamentelor
Cercetarea farmacogenomică se bazează pe biochimie (o componentă majoră a științei farmaceutice) completată cu informații despre gene, proteine și polimorfisme ADN. Scopul este de a dezvolta medicamente bazate pe molecule de ARN și proteine care sunt asociate cu gene și boli [3] . Metabolismul medicamentelor în organism este descris de farmacocinetică și farmacodinamică , care explică absorbția, distribuția și mecanismul de acțiune al medicamentelor , respectiv [1] . Genele care codifică proteinele implicate în aceste procese sunt responsabile de variabilitatea individuală a răspunsului terapeutic, deoarece acestea pot prezenta forme alternative, fiind deci polimorfe [1] . Printre proteinele capabile să interfereze cu metabolismul medicamentelor există cu siguranță enzime aparținând familiei citocromului P450 ( CYP ) [1] , o familie care include 18 familii, 44 de subfamilii și 57 de gene, care se încadrează în aceeași categorie a din cauza similarității împărtășite de diferitele aminoacizi secvențe.
Citocromul P450
Proteinele enzimatice aparținând acestei categorii sunt în principal responsabile de metabolizarea farmacologică. Medicamentele utilizate pentru a trata o mare varietate de afecțiuni medicale, inclusiv depresia și alte simptome psihiatrice, greață, vărsături, boli de mișcare și boli de inimă, sunt descompuse de aceste proteine, la fel ca și componentele familiei de opiacee, cum ar fi morfina și codeina. [ 5] . În special, gena CYP2D6 este legată de 25-30% din medicamentele luate [1] . Gena CYP2D6 codifică o polipeptidă cunoscută sub numele de debrisoquin hidroxilază, capabilă să inactiveze rolul antihipertensiv al debrisoquina la subiecții sensibili prin hidroxilare [6] . CYP2D6 prezintă cea mai mare variabilitate fenotipică între CYP. De fapt, există mai mult de 70 de alele cunoscute ale CYP2D6 și, în funcție de genotip, pot proveni:
- săraci metabolizatori; deficit de debrisoquina hidroxilază.
- metabolizatori intermediari; o alelă nulă și o alelă care codifică o versiune defectă a debrisoquina hidroxilazei.
- metabolizatori complet; o alelă complet funcțională
- metabolizatori ultra-rapizi; un număr mai mare decât cel normal de copii ale genelor, ca urmare a evenimentelor de duplicare a genelor [5] .
Fenotipul CYP2D6 al unui pacient este adesea determinat clinic prin administrarea de debrisoquină și analiza ulterioară a concentrației plasmatice a metabolitului (4-hidroxidbrisoquina). Profilul metabolic al unui pacient este de o importanță crucială în determinarea dozei adecvate [5] . De fapt, un metabolizator slab va prezenta un risc mai mare de efecte secundare dăunătoare sau supradozaj, deoarece organismul va elimina medicamentul ineficient, în timp ce un metabolizator ultrarapid va avea probabil nevoie de o doză mai mare pentru a obține un efect benefic, datorită capacității sale crescute pentru a o modifica și a o elimina [5] .
Aplicații
Farmacogenomica ar putea fi deosebit de utilă în cazul medicamentelor care au un indice terapeutic îngust asociat cu farmacocinetică variabilă și farmacodinamică precum, de exemplu, tratamentul cancerului, tulburărilor cardiovasculare, HIV, tuberculozei, astmului și diabetului. Un exemplu de farmacogenomică aplicată este evident în terapia medicamentoasă împotriva HIV , virusul imunodeficienței umane. Un grup de cercetători italieni a dezvoltat un test ADN care detectează predispoziția la o reacție toxică la utilizarea Abacavir, un important medicament antiretroviral administrat, împreună cu alte medicamente, în timpul tratamentului terapeutic împotriva HIV. Abacavir este de obicei bine tolerat de majoritatea pacienților; cu toate acestea, există un procent mic de subiecți (5-8%) care, în primele șase săptămâni de tratament, sunt hipersensibili la medicament. Deoarece această reacție de hipersensibilitate este foarte periculoasă pentru sănătate, cei care tind să o dezvolte nu pot fi tratați cu acest tip de medicament. Până în prezent, de fapt, prescrierea Abacavir este permisă numai acelor pacienți care, după test, nu sunt supuși riscului; de aici și enormul avantaj de a avea la dispoziție un examen care oferă răspunsuri într-un timp scurt (testul în cauză utilizează PCR în timp real ) și care este ușor accesibil de către toți pacienții. Același principiu se aplică și în tratamentul terapeutic al cancerului; aici testele farmacogenomice sunt utilizate pentru a identifica pacienții care vor fi hipersensibili sau nu vor răspunde deloc la medicamentele anticancer folosite în mod obișnuit în practica clinică [7] .
Probleme etice
Farmacogenomica se confruntă, de asemenea, cu aceleași obstacole ca orice alt tip de cercetare genetică; în primul rând confidențialitatea, deoarece niciodată începutul unui tratament medical nu a necesitat colectarea și prelucrarea unei cantități enorme de date cu caracter personal. O dilemă ar apărea atunci când o anumită secvență ADN ar trebui să coincidă cu o anumită predispoziție către o anumită boală. Punerea la dispoziția publicului a unor astfel de informații ne-ar putea face să fim supuși discriminării, fără a menționa faptul că boala în cauză ar putea fi ereditară și, prin urmare, ar putea implica în mod direct și membrii familiei [8] .
Notă
- ^ a b c d e f g h i Farmacogenomică ( PDF ), pe uniroma2.it (arhivat din original la 16 august 2016) .
- ^ Becquemont L, Farmacogenomica reacțiilor adverse la medicamente: aplicații practice și perspective , în Farmacogenomică .
- ^ a b c Peter J. Russell, Genetică. O abordare moleculară .
- ^ Huser V, Cimino JJ, Furnizarea de asistență pentru deciziile clinice de farmacogenomică folosind datele de secvențiere a genomului întreg ca intrare , în Summiturile AMIA privind procedurile științei translaționale .
- ^ a b c d Peter J Russell, Genetica, o abordare moleculară .
- ^ Debrisochina , pe Clickscienze.it (arhivat din original la 17 august 2016) .
- ^ Test farmacogenomic sensibil, specific și rapid pentru predicția reacției de hipersensibilitate la abacavir: detectarea HLA-B * 57: 01 prin PCR în timp real .
- ^ Farmacogenomică: medicamente personalizate | Hwnews.it - informații, sănătate și wellness
Bibliografie
- Giovanni Neri, Maurizio Genuardi; Genetica umană și medicală , Elsevier, 2010.
- Russo CD, Lisi L, Lofaro A, Di Giambenedetto S, Federico B, Madeddu G, Salerno M, Mura MS, Pirazzoli A, de Luca A, Cauda R, Navarra P Test farmacogenomic sensibil, specific și rapid pentru predicția abacavirului reacție de hipersensibilitate : detectarea HLA-B * 57: 01 prin PCR în timp real. Farmacogenomică. 2011 apr; 12 (4): 567-76 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21521028
- J. Lazarou, BH Pomeranz, PN Corey: Incidența reacțiilor adverse la medicamente la pacienții spitalizați. În: Jurnalul Asociației Medicale Americane , Nr. 279 (15. aprilie 1998), S. 1200-1205
- Werner Kalow, Urs A. Meyer, Rachel F. Tyndale (Hrsg.): Farmacogenomică. A doua editie. Taylor & Francis Ltd, Abingdon 2005,
- Peter J. Russell: Genetică. A Molecular Approach Pearson, 2010.
