Granisetron
| Granisetron | |
|---|---|
 | |
 | |
| Numele IUPAC | |
| 1-metil- N - ((1 R , 3 r , 5 S ) -9-metil-9-azabiciclo [3.3.1] nonan-3-il) -1 H -indazol-3-carboxiamidă | |
| Caracteristici generale | |
| Formula moleculară sau brută | C 18 H 24 N 4 O |
| Masa moleculară ( u ) | 312.41 |
| numar CAS | |
| Numărul EINECS | 686-533-5 |
| Codul ATC | A04 |
| PubChem | 3510 |
| DrugBank | DB00889 |
| ZÂMBETE | CN1C2CCCC1CC(C2)NC(=O)C3=NN(C4=CC=CC=C43)C |
| Date farmacologice | |
| Mod de administrare | Orală, intravenoasă, transdermică |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | 60% |
| Metabolism | Hepatic |
| Jumătate de viață | 3-14 ore |
| Excreţie | Renal 11-12%, fecal 38% |
| Informații de siguranță | |
Granisetron (în faza experimentală cunoscută sub numele BRL 43694) [1] [2] este un antagonist selectiv al 5-HT3 receptori, al doilea sintetizat după ondansetron , cu antiemetice activitate. [3] Efectul său principal este o reducere a activității nervului vagal, nervul care activează centrul vărsăturilor în medula oblongată.
Farmacodinamica
Mecanismul de acțiune se datorează atât blocarea 5-HT3 în zona chemoreceptor și suprimarea căilor aferente centrelor vărsături. Neurotransmițătorul serotoninei joacă un rol primordial în vărsăturile secundare radio și chimioterapiei. 5-HT3 Receptorii sunt concentrate in special in terminațiile nervoase vagale ale tractului gastrointestinal și în zonele chemoreceptor de declanșare în postrema zonă și în nucleul tractului solitar al centrului vomei din trunchiul cerebral. Granisetronul antagonizează acești receptori și reduce răspunsul emetic mediat de zonele declanșatoare ale chemoreceptorilor .
Farmacocinetica
După administrarea intravenoasă de 20 µg / kg greutate corporală se obține o concentrație plasmatică maximă de aproximativ 14 ng / ml. După administrarea orală, C max (concentrația plasmatică maximă) este atinsă după aproximativ 2 ore. Biodisponibilitatea este de 60% și este afectată de un important efect hepatic de primă trecere . Timpul de înjumătățire al medicamentului este bifazic (timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 10-12 ore). Legarea de proteinele plasmatice este de 65%. Compusul este metabolizat în principal în ficat ( izoenzimele citocromului P450 din grupa 3A4 ) prin reacții de oxidare urmate de conjugare. Unii dintre metaboliți sunt activi, dar este puțin probabil să contribuie semnificativ la activitatea farmacologică a moleculei. Eliminarea moleculei din organism are loc în principal prin emunctoriul renal sub formă nemodificată (12%) și sub formă de metaboliți (50%).
Utilizări clinice
Granisetronul, comercializat ca sare clorhidrat, este utilizat în prevenirea și tratamentul greaței și vărsăturilor induse de radioterapie, [4] [5] prin tratamente de chimioterapie, [6] ) [1] [7] [8] sau prezente în perioada postoperator. [9] [10] [11]
Efecte secundare și nedorite
Granisetronul poate provoca tulburări gastrointestinale ( diaree și, uneori, constipație ) și neurologice ( cefalee , somnolență , reacții extrapiramidale). De asemenea, sunt posibile tulburări cardiovasculare ( hipotensiune arterială , modificări ale urmelor electrocardiografice, inclusiv prelungirea intervalului QT , aritmii ). [12] [13] [14]
Mai rar au fost raportate reacții de hipersensibilitate ( erupții cutanate , urticarie , eczeme și reacții anafilactice).
Contraindicații
Medicamentul este contraindicat la subiecții cu hipersensibilitate individuală constatată la ingredientul activ , la alte molecule înrudite chimic sau la oricare dintre excipienții conținuți în formularea farmaceutică.
Doze terapeutice
Clorhidratul de granisetron se administrează prin perfuzie intravenoasă (dozele sunt exprimate în bază de granisetron). În prevenirea greaței și vărsăturilor, se administrează 3 mg în aproximativ 5 minute. În următoarele 24 de ore este posibil să se repete, dacă este necesar, încă două administrări. Dozele utilizate în tratamentul greaței și vărsăturilor sunt practic aceleași. Se fac maxim trei perfuzii pe zi de câte 3 mg fiecare, lăsând un interval de cel puțin 10 minute între o administrare și următoarea.
Interacțiuni
- Medicamente aritmogene sau medicamente care tind să prelungească intervalul QT ( amiodaronă , amisulpridă , amitriptilină , ciprofloxacină , claritromicină , paroxetină , sertralină și altele): administrarea concomitentă cu granisetron, similar cu ceea ce se întâmplă cu alți antagoniști 5-HT3, poate duce la modificări în urma electrocardiografiei și printre acestea și prelungirea intervalului QT. Prin urmare, este posibil să apară consecințe clinice ( tahicardie ventriculară , torsada vârfurilor și alte aritmii). [15]
Notă
- ^ a b RA. Joss, J. Richner; KW. Brunner; D. Rohrbach; M. Pirovino; JP. Terrey; J. Upward, BRL 43694: un nou antiemetic pentru a preveni greața și vărsăturile induse de chimioterapie. , în J Natl Cancer Inst , vol. 80, n. 16 octombrie 1988, pp. 1340-1, PMID 2845107 .
- ^ R. Joss, D. Rohrbach; K. Buser; M. Pirovino; C. Karde; K. Brunner, [BRL 43694A - un blocant al receptorilor 5-hidroxitriptaminei ca antiemetic în terapia citostatică]. , în Schweiz Med Wochenschr , vol. 119, nr. 23, iunie 1989, pp. 831-4, PMID 2549616 .
- ^ VR. Adams, AW. Valley, Granisetron: al doilea antagonist al receptorilor serotoninei. , în Ann Pharmacother , vol. 29, nr. 12, Dec 1995, pp. 1240-51, PMID 8672830 .
- ^ M. Krengli, R. Lazzari; M. Manara, [Utilizarea granisetronului per os în emezele induse de radioterapie]. , în Minerva Med , vol. 87, nr. 12, dec 1996, pp. 605-8, PMID 9064597 .
- ^ P. Feyer, MH. Seegenschmiedt; M. Steingraeber, Granisetron în controlul greaței și vărsăturilor induse de radioterapie: o comparație cu alte terapii antiemetice. , în Support Care Cancer , vol. 13, n. 9, septembrie 2005, pp. 671-8, DOI : 10.1007 / s00520-004-0766-3 , PMID 16044252 .
- ^ F. Roila, PJ. Hesketh; J. Herrstedt, Prevenirea emezei induse de chimioterapie și radioterapie: rezultatele Conferinței internaționale de consens antiemetic din Perugia din 2004. , în Ann Oncol , vol. 17, n. 1, ianuarie 2006, pp. 20-8, DOI : 10.1093 / annonc / mdj078 , PMID 16314401 .
- ^ J. Carmichael, BM. Cantwell; CM. Edwards; WG. Rapeport; LA. Harris, antagonistul receptorului serotoninei de tip 3 BRL 43694 și greață și vărsături induse de cisplatină. , în BMJ , vol. 297, nr. 6641, iul 1988, pp. 110-1, PMID 2841996 .
- ^ DA. Yarker, D. McTavish, Granisetron. O actualizare a utilizării sale terapeutice în greață și vărsături induse de terapia antineoplazică. , în Droguri , vol. 48, nr. 5, noiembrie 1994, pp. 761-93, PMID 7530631 .
- ^ AJ. Wilson, P. Diemunsch; BG. Lindeque; H. Scheinin; HS. Helbo-Hansen; MV. Kroeks; KL. Kong, Granisetron iv cu doză unică în prevenirea greaței și vărsăturilor postoperatorii. , în Br J Anaesth , vol. 76, nr. 4, apr 1996, pp. 515-8, PMID 8652323 .
- ^ SL. Corman, SJ. Skledar; NT. Ansani, Granisetron în doză mică pentru profilaxia post-operatorie a greață și vărsături. , în Ann Pharmacother , vol. 38, nr. 4, apr 2004, pp. 710-3, DOI : 10.1345 / aph.1D328 , PMID 14982978 .
- ^ GL. Plosker, KL. Goa, Granisetron. O revizuire a proprietăților sale farmacologice și a utilizării terapeutice ca antiemetic. , în Droguri , vol. 42, n. 5, noiembrie 1991, pp. 805-24, PMID 1723376 .
- ^ M. Aapro, M. Rabaeus, Re: Efectele ondansetronului și granisetronului asupra electrocardiografiei la copiii care primesc chimioterapie pentru leucemie acută. , în Am J Clin Oncol , vol. 28, n. 6, Dec 2005, pp. 634-5, PMID 16317278 .
- ^ I. Oztop, M. Gencer; T. Okan; A. Yaren; E. Altekin; S. Turker; U. Yilmaz, Evaluarea cardiotoxicității unui bolus combinat plus tratament infuzional 5-fluorouracil / acid folinic prin ecocardiografie, nivel plasmatic de troponină I, interval QT și dispersie la pacienții cu cancer al sistemului gastro-intestinal. , în Jpn J Clin Oncol , vol. 34, nr. 5, mai 2004, pp. 262-8, PMID 15231861 .
- ^ A. Ganjare, AP. Kulkarni, Efecte electrocardiografice comparative ale ondansetronului intravenos și granisetronului la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale pentru carcinom mamar: un studiu prospectiv randomizat monocec. , în indianul J Anaesth , vol. 57, nr. 1, ianuarie 2013, pp. 41-5, DOI : 10.4103 / 0019-5049.108560 , PMID 23716765 .
- ^ FG. Pinarli, M. Elli; A. Dagdemir; K. Baysal; S. Acar, descoperiri electrocardiografice după antagoniști ai receptorilor 5-HT3 și chimioterapie la copiii cu cancer. , în Pediatr Blood Cancer , vol. 47, nr. 5, octombrie 2006, pp. 567-71, DOI : 10.1002 / pbc.20639 , PMID 16317736 .
