PEGilare

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Polietilen glicol

PEGilarea este procesul de legare covalentă a lanțului polimeric de polietilen glicol (PEG) la o altă moleculă, de obicei un medicament sau o proteină terapeutică. PEGilarea se realizează de obicei printr-un reactiv derivat din PEG cu o moleculă țintă. Atașarea covalentă a PEG la un medicament sau o proteină terapeutică poate masca agentul din sistemul imunitar al gazdei (reducându-i imunogenitatea și antigenicitatea ) și cresc dimensiunile sale hidrodinamice, scăzând clearance- ul renal și prelungind timpul de înjumătățire.

Istorie

În jurul anului 1970, Frank F. Davis, profesor de biochimie la Universitatea Rutgers, a devenit interesat de dezvoltarea unui proces pentru a face proteine ​​bioactive de potențială valoare medicală utilizabile. După multe studii, el a concluzionat că legarea unui polimer inert și hidrofil ar putea prelungi timpul de înjumătățire al medicamentului în sânge și să controleze mai bine imunogenitatea proteinelor. [1] Doar PEG a fost ales ca polimer ideal. Echipa lui Davis, Theodorus Van Es și Nicholas C. Palczuk au efectuat studii pe animale și au constatat că legarea PEG a extins foarte mult timpul de înjumătățire în sânge și a controlat imunogenitatea proteinelor, obținând astfel brevetul [2] Abraham Abuchowski a efectuat ulterior diferite studii asupra enzimelor PEGilate. [3] Davis și Abuchowski au fondat Enzon, Inc. , care a adus pe piață 3 medicamente PEGylated.

PEGilarea, prin creșterea greutății moleculare a unei molecule , poate duce la mai multe îmbunătățiri farmacologice în comparație cu forma nemodificată, cum ar fi:

  • Îmbunătățirea solubilității medicamentului
  • Reducerea frecvenței administrării fără scăderea eficacității și cu o reducere potențială a toxicității
  • Timp de ședere mai lung în fluxul sanguin
  • Stabilitate crescută a medicamentului
  • Îmbunătățirea protecției împotriva degradării proteolitice

Medicamentele PEGylate au, de asemenea, unele avantaje comerciale:

  • Noi forme farmaceutice și noi doze
  • Extinderea brevetului pentru medicamentele aprobate anterior

Medicamente PEGilate pe piață

Valoarea clinică a PEGilării este confirmată acum de multe medicamente de pe piață. ADAGEN (PEGylated bovine adenosine deaminase) fabricat de Enzon Pharmaceuticals, Inc., SUA a fost prima proteină PEGylated aprobată de Food and Drug Administration (FDA) în 1990 pentru intrarea sa pe piață. După introducerea ADAGEN pe piață, un număr mare de proteine ​​și peptide farmaceutice PEGilate au fost introduse pe piață și multe altele sunt în curs de studii clinice sau sunt în curs de dezvoltare. Câteva exemple de medicamente de succes sunt:

Proprietatea PEG

PEG este un polimer deosebit de interesant pentru conjugare. PEG are caracteristici deosebit de importante care îl fac util pentru cauza farmaceutică:

  • Solubilitate in apa
  • Mobilitate ridicată în soluție
  • Lipsa de toxicitate și imunogenitate
  • Reduce eliminarea medicamentului, crescând astfel timpul său de înjumătățire
  • Distribuție modificată în corp

Procesul de PEGilare

Primul pas al PEGilării este funcționalizarea polimerului PEG pe unul sau ambele capete. Moleculele PEG care sunt activate pe ambele terminale cu aceleași porțiuni reactive sunt cunoscute ca „homobifuncționale”, în timp ce dacă grupurile funcționale prezente sunt diferite, atunci derivatul PEG este denumit „heterobifuncțional” sau „hetero-funcțional”. Derivații chimic activi ai polimerului PEG sunt pregătiți pentru a fi legați de molecula dorită.

Procesele generale de PEGilare utilizate până acum pentru conjugarea proteinelor pot fi împărțite în două faze: o etapă a procesului de soluție discontinuă și un proces alimentat pe coloană. [4] Procesul simplu și adoptat în mod obișnuit implică amestecarea setului de reactivi într-o soluție tampon adecvată, de preferință la o temperatură între 4 și 6 ° C, urmată de separarea și purificarea produsului dorit folosind o tehnică adecvată bazată pe proprietățile sale fizico-chimice, cum ar fi cromatografia de excludere moleculară (EC), cromatografia cu schimb de ioni (IEC), cromatografia de interacțiune hidrofobă (HIC) și sistemele de fază apoasă cu membrană sau fază bifazică. [5] [6] Alegerea grupului funcțional adecvat pentru derivatul PEG se bazează pe tipul de aranjare al grupului reactiv pe molecula care va fi cuplată la PEG. Pentru proteine, acizii reactivi tipici includ aminoacizii lizină , cisteină , histidină , arginină , acid aspartic , acid glutamic , serină , treonină , tirozină . Gruparea amino N-terminală și acidul carboxilic C-terminal pot fi, de asemenea, utilizate ca situsuri de conjugare specifice cu polimeri aldehidici funcționali. Tehnicile utilizate pentru a forma prima generație de derivați cu PEG sunt, în general, cele de reacție a polimerului PEG cu o grupare care este reactivă cu grupări hidroxil, de obicei anhidride, cloruri acide, cloroformiați și carbonați. În a doua generație de PEGilare s-au folosit grupe funcționale mai eficiente, cum ar fi aldehide, esteri, amide etc. pus la dispoziție pentru conjugare. Pe măsură ce aplicațiile PEGylation au devenit din ce în ce mai avansate și sofisticate, a existat o creștere a nevoii de PEG heterobifuncționale pentru conjugare. Aceste PEG heterobifuncționale sunt foarte utile în legarea a două entități, unde este necesar un distanțier hidrofil, flexibil și biocompatibil. Grupurile finale preferate pentru PEG heterobifuncționale sunt maleimidă, vinil sulfone, piridil disulfură, amine, acizi carboxilici și esteri NHS. A treia generație de agenți de PEGilare s-a distins prin forma de polimer ramificat, în formă de pieptene sau în formă de Y și prezintă vâscozitate redusă și lipsă de acumulare în organe. [7]

Perspective de viitor

Deși are patru decenii de dezvoltare și tehnologia PEGylation și-a demonstrat avantajele farmacologice și de acceptabilitate, tehnologia lipsește pentru a fi viabilă din punct de vedere comercial și pentru a avea un proces generic pentru producerea de medicamente cu specificitate PEGylation ridicată. Cu toate acestea, există multe cercetări în domeniul PEGilării, în special în producția de medicamente biotehnologice, încercând să îmbunătățim metodologiile actuale și încercând să introducem variații inovatoare ale proceselor. [8]

Notă

  1. ^ Frank F. Davis, The origin of pegnology , în Advanced Drug Delivery Reviews , vol. 54, nr. 4, 2002, pp. 457-8, DOI : 10.1016 / S0169-409X (02) 00021-2 , PMID 12052708 .
  2. ^ Davis, FF, Van Es, T. și Palczuk, NC (1979) Brevet american {{{CountryCode}}} {{{PublicationNumber}}}   . Polipeptide neimunogene . Depus inițial în 1973
  3. ^ Francesco M. Veronese și Gianfranco Pasut, PEGylation, abordare reușită a livrării de medicamente , în Drug Discovery Today , vol. 10, nr. 21, 2005, pp. 1451-8, DOI : 10.1016 / S1359-6446 (05) 03575-0 , PMID 16243265 .
  4. ^ Conan J. Fee și James M. Van Alstine, PEG- protein : Reaction engineering and separate issues , în Chemical Engineering Science , vol. 61, nr. 3, 2006, p. 924, DOI : 10.1016 / j.ces.2005.04.040 .
  5. ^ Fee, CJ (2009), „Protein conjugates purification and characterization”, PEGylated Protein Drugs: Basic Science and Clinical Applications, Veronese, FM, Ed. Birkhauser Publishing: Basel, 113-125.
  6. ^ Conan J. Fee, Cromatografia cu reacție de excludere a mărimii (SERC): O nouă tehnică pentru PEGilarea proteinelor , în Biotehnologie și Bioinginerie , vol. 82, nr. 2, 2003, pp. 200–6, DOI : 10.1002 / bit.10561 , PMID 12584761 .
  7. ^ Sinéad M Ryan, Giuseppe Mantovani, Xuexuan Wang, David M Haddleton și David J Brayden, Advances in PEGylation of important biotech molecules: Delivery aspects , în Expert Opinion on Drug Delivery , vol. 5, nr. 4, 2008, pp. 371–83, DOI : 10.1517 / 17425247.5.4.371 , PMID 18426380 .
  8. ^ Damodaran VB; Fee CJ, Protein PEGylation: A overview of chimical and process considerations , în European Pharmaceutical Review , vol. 15, nr. 1, 2010, pp. 18-26.

Elemente conexe

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=PEGilation&oldid=122241509 ”