Istoria epilepsiei

O ediție a tratatului lui Hipocrate din boala sacră ( De morbo sacro )

Istoria epilepsiei începe în timpuri foarte vechi. Etimologic, termenul de epilepsie derivă din verbul grecesc επιλαμβάνω care, în pasiv ( ἐπιλαμβάνομαι ), înseamnă „a fi luat prin surprindere” sau chiar „a fi invadat” și a fost uneori definit și ca o boală sacră . Acest lucru s-a datorat inexplicabilității și imprevizibilității manifestărilor sale, care pentru o lungă perioadă de timp au contribuit la credința că a fost cauzată de forțele malefice ale naturii sau de zeitățile adverse. De fapt, în Grecia antică, atât religia, cât și doctrina medicală a preoților-medici din templele lui Asclepius au conceput ca normală o intervenție directă a divinităților asupra vieții omului și, prin urmare, asupra bolilor .

Manifestările convulsiilor epileptice, care în Marea Britanie sunt identificate cu termenul „ apt ” și în Statele Unite cu termenul „ convulsie ”, variază considerabil. Trecem de la scurte perioade de absență, indicate conform nomenclaturii franceze de Esquirol, „petit mal”, la o perioadă plină de convulsii sau crize tonico-clonice numite „grand mal” ^[1] . Medicul Thomas Willis, în 1667, descriind starea bolii epileptice, a declarat că „atacurile care se repetă adesea” tind să devină din ce în ce mai severe și pot duce la moarte ^[2] . Francezii au folosit termenul „etat de mal” și au fost conștienți de severitate. Dicționarul de epilepsie publicat de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a definit epilepsia ca fiind „o boală cronică cu o etiologie diferită, caracterizată prin repetarea convulsiilor rezultate dintr-o descărcare excesivă a neuronilor cerebrali ”.

Au existat mai multe ritualuri folosite pentru vindecarea de epilepsie, inclusiv „practica incubației” (constând în a face ca individul cu epilepsie să doarmă pe o placă de piatră din templul lui Aesculapius , zeul medicinei), utilizarea semințelor și rădăcinilor bujorului sau praful oaselor craniului sau al sângelui uman. S-a constatat și influența lunii pline asupra reapariției crizelor epileptice ^[3] .

Medicul grec Hipocrate din Kos a fost prima mare figură din trecut care a respins caracterul supranatural al acestei boli, așa cum demonstrează în tratatul său specific de epilepsie intitulat „De morbo sacro”. Contribuția sa a fost fundamentală în ridicarea științei medicale la un model de cunoaștere științifică.

Originea afecțiunii

Cu o mare relevanță, Hipocrate afirmă rolul central al creierului ca sediu al acestei boli și al tuturor bolilor mentale. De fapt, în ea se formează plăcerile, seninătatea, fericirea, datorită ei gândim, raționăm și judecăm; totuși, este și cauza nebuniei, a iluziilor, a nedumeririlor și a incapacității de a înțelege lucrurile obișnuite.

În tratat, autorul descrie cu mare precizie structura anatomică a creierului, specificând modul în care este dublu (ca cel al tuturor celorlalte animale) și împărțit de un meninx subțire și cum poate uneori, din cauza unei malformații embriologice , să conțină flegmă în exces de care nu se poate purifica. Acest lichid , prin urmare, prin cele două vene mari care ajung la creier din splină și ficat pentru a colecta aerul de distribuit, va merge în restul corpului, împiedicând ventilația necesară. Se poate întâmpla, de exemplu, să se îndrepte spre inimă, provocând în acest caz palpitații și astm , deoarece atunci când flegma rece coboară spre plămâni îngheță și sângele, iar venele răcite cu forță bat împotriva pieptului până când apare dispneea ^{[4] ]} .

Diferitele efecte ale acestei boli la copii și adulți sunt chiar evidențiate, sau în funcție de vânturile suflate dinspre nord sau sud. Dar este interesant de remarcat faptul că analiza hipocratică atentă a diferitelor condiții în care apare epilepsia nu confirmă decât validitatea teoriei umorale hipocratice bazată pe contrastul dintre căldură și frig, sânge și flegmă .

Pe de altă parte, această încercare de a combina anatomia și fiziologia și, prin urmare, structurile anatomice , proprietățile umorilor (sânge fierbinte, flegmă rece) și condițiile externe (cum ar fi vânturile), pentru a oferi o explicație a fenomenelor surprinzătoare care însoțesc convulsiile epileptice (și bolile mai general), constituie fundamentul cunoașterii hipocratice ^[5] .

Hipocrate credea că această boală are structură naturală și cauze raționale și în lucrarea sa clarifică cum în ea nu exista nimic mai divin și sacru decât în ​​alte boli ^[6] . Mai degrabă ignoranța oamenilor (ceea ce autorul definește șarlatani, magi, ticăloși, vrăjitori) cu privire la cauzele și vindecările epilepsiei i-a uimit prin ciudățenia manifestărilor sale și a contribuit la credința eronată că era considerat a fi de origine divină.

De fapt, împotriva vechilor terapii magice, hipocrații își îndreaptă controversa, proclamându-și încrederea în rațiune, capabili să înțeleagă cauzele naturale și raționale ale acestui fenomen și să îl explice și, astfel, să afirme autonomia artei medicale . Autorul subliniază, de asemenea, imposibilitatea ca omul să poată fi contaminat de un zeu: fiind primul corupt și al doilea sacru, el ar fi purificat și sfințit în cel mai bun caz, dar cu siguranță nu va fi jignit. În cele din urmă, el subliniază modul în care epilepsia are origini ereditare și embriologice, legate de o malformație a creierului .

Epilepsia în antichitate

În cele mai vechi timpuri, răul era considerat o realitate externă și străină corpului omului, care pătrunde în el și îl lovește prin voința unui Dumnezeu, supărat pentru păcate, fapte sau omisiuni atribuite rasei umane. Boala reprezintă un fel de ființă care „trăiește” la pacient ^[7] . În acele vremuri, pacientul epileptic era văzut de societatea din jurul său ca unul care era posedat de un spirit rău, un demon. Credința predominantă era tocmai că epilepsia era de origine supranaturală și că, ca atare, nu exista terapie, dar nu se putea avea încredere decât într-o posibilă intervenție divină. Omul nu putea să înțeleagă cauzele fenomenului, ci doar să aștepte ajutorul divin. Tocmai dintre cele mai vechi ritualuri grecești ne amintim de practica incubației care se practica la templul lui Aesculapius și a constat în a face persoana care suferea de epilepsie să doarmă pe o placă de piatră care aștepta vindecarea nocturnă de către Dumnezeul artei medicale. Cel mai probabil cel mai vechi document scris care tratează tema epilepsiei este o tablă de piatră babiloniană păstrată în prezent la British Museum . Tableta provine dintr-o serie de patruzeci de tablete care fac parte din textul medicinii de diagnostic babiloniene, datează din 500 î.Hr., dar este o copie a originalului realizat între 1067 î.Hr. și 1046 î.Hr. ^[8] . Chiar și babilonienii erau convinși că manifestările epileptice erau lucrările demonilor. Mai mult, conceptul de posesie de către aceste spirite rele a corpului uman a fost văzut ca posesie violentă.

Hipocrate și epilepsie

Primul semn major al unei rupturi cu trecutul este reprezentat de marele medic grec Hipocrate din Cos (460-377 î.Hr.). Numele său reprezintă un punct de plecare important pentru studiul epilepsiei. El a fost primul care a respins caracterul supranatural al bolii. Cu tratatul său „ De morbo sacro ” implementează o secularizare a bolii, având tendința de a considera epilepsia nu ca o boală mai sacră decât celelalte, ci egală cu toate celelalte: „Nu cred că este mai divină sau mai sacră decât alte boli , dar numai că, ca și alte boli, are o cauză naturală și că derivă din aceasta. Bărbații, pe de altă parte, cred că este divin datorită incapacității lor și a faptului că este extraordinară, nu seamănă cu niciuna dintre celelalte boli [...] dacă doriți să o considerați divină datorită caracterului său extraordinar, atunci există multe boli divine ". Afirmația că epilepsia este o boală sacră, de fapt, i-a determinat pe medicii greci să creeze un alibi pentru eșecul terapiei care, în realitate, se datora ignoranței cu privire la cauzele bolii. El a mai spus: „Nu cred că trupul omului poate fi contaminat de un zeu, cel mai coruptibil de cel mai sacru: dar chiar dacă se întâmplă să fie contaminat sau într-un fel ofensat de un agent extern, de un zeu va fi în continuare purificat și sfințit, mai degrabă decât contaminat ». O altă contribuție importantă la cunoașterea epilepsiei oferite de lucrările hipocratice este reprezentată de studiul bazei fiziologice a tulburării. „Pentru mine, prin urmare, această boală nu pare deloc mai divină decât celelalte, ci are o bază naturală comună tuturor și o cauză rațională de care depinde fiecare: și este vindecabilă, nicidecum mai mică decât altele, cu excepția cazului în care pentru mult timp în trecut nu s-a întărit până la copleșirea medicamentelor administrate ”. ^[9] În primul rând, el afirmă că „creierul este sediul bolii ca al oricărei alte boli cu manifestări violente” ^[10] . Mai mult, Hipocrate folosind celebra sa „ teorie a umorilor ” încearcă să explice epilepsia ca un exces de „ flegmă ”, cauzată de răceli care duc la o secreție excesivă de mucus de către creier. „Și există o altă mare dovadă că aceasta nu este mai divină decât celelalte boli: apare în flegmatic prin natură, dar nu afectează bolile bilioase, în timp ce, dacă ar fi mai divină decât celelalte, această boală ar trebui să apară în mod egal în toate, fără a face distincția între bilioasă și flegmatică. ^[11] El a ajuns la această concluzie după diferite observații făcute în principal asupra bovinelor afectate de această patologie. În tratatul său sunt descrise și principalele caracteristici ale manifestărilor clinice ale atacului epileptic, cum ar fi: sufocarea, pierderea vocii, scrâșnirea dinților, salivarea din gură, mișcări convulsive la nivelul mâinilor și ochii holbați, toate acestea fiind atribuite în principal lipsei de aer din creier.

Medicină indiană antică

Impuritatea a fost considerată una dintre principalele cauze ale epilepsiei și, prin urmare, a fost recomandată ca primă abordare terapeutică clisme, purjări și vărsături repetate ^[12]

Medicina chineză antică

Primul document despre epilepsie apare în clasicul de medicină internă al împăratului galben ( Huangdi Neijing ) ^[13] scris de mai mulți medici în secolele dinaintea erei creștine și revizuit în secolele următoare. Descrierea convulsiilor a luat în considerare doar cele generalizate, iar clasificarea s-a bazat pe tipul de strigăt emis de pacient comparativ cu animalul care a produs un sunet similar ^[14] .

Epilepsia în Biblie

Schimbarea la Față de Rafael

Biblia aduce și ea o contribuție. Există pasaje din Noul Testament care se referă la el. Primul este în Evanghelia după Matei, cap. 17, versetele 14-18, dar o descriere și mai detaliată ne este oferită de Evanghelia după Marcu , cap. 9, versetele 17-29:

Pictura „ transfigurarea ” realizată de Rafael la începutul secolului al XVI-lea își va lua reperul din acest pas. O altă referință biblică ne este oferită și de Evanghelie după Luca, cap. 8, versetele 38-42.

Cu toate acestea, este important de remarcat faptul că acest pasaj biblic care caracterizează prezența acestei patologii în textul sacru, este probabil rezultatul unei erori de traducere: termenul folosit de evanghelist în textul original, de fapt, este seleniàzomai, care , tradus literal înseamnă „sunt prost”. ^[15]

De fapt, traducerile originale conțineau termenul prost, nu epileptic, termen care se referă și la conceptul de nebunie și posesie demonică.

Termenul nebunesc cu referire la protagonistul pasajului biblic a fost înlocuit cu termenul de epileptic doar mai târziu și din motive neclare, o ipoteză este că, în antichitate, se credea că epilepsia era condiționată de fazele lunii și, prin urmare, de traducătorii vremii au tradus în mod arbitrar termenul de nebun ca epileptic . ^{[16] [17]}

Istoria epilepsiei este marcată și de viața multor sfinți care, mai ales în Evul Mediu, au fost invocați ca ocrotitori ai epilepticilor. Au fost mai mult de douăzeci, dintre care majoritatea au fost decapitate. Dintre toate ne amintim: San Giovanni Battista, San Vicinio, San Genesio, San Vito, San Donato și mai presus de toate San Valentino , care este amintit pentru că l-a vindecat pe Cheremone, fiul epileptic al lui Cratone, maestru al retoricii la Roma. După recuperare, întreaga familie a băiatului s-a convertit la creștinism . Mai târziu, păgânii l-au ucis pe 14 februarie ^[18]

Galen (130-210 d.Hr.)

Galen a distins două grupuri. Primul a fost definit ca idiopatic și legat de perturbațiile umorale ale creierului datorate frigului. Al doilea simpatic în legătură cu boala sistemică cu producția de substanțe toxice. S-a ocupat de semnele de avertizare ale crizelor. Cuvântul Aura provine din greacă și înseamnă suflare de vânt. Galen a distins semne de natură sensibilă, cum ar fi avertizarea zgomotelor din cap sau cele neuropsihice, cum ar fi jena în vorbire ^[19] .

Evul Mediu

Au existat trei teorii despre etiologie care au atribuit boala forțelor supranaturale, umorilor și substanțelor toxice și iritante. Farmacopeea epilepsiei a inclus poțiuni făcute din craniu uman pulverizat, ficat de vultur și vâsc. Ierburile vindecătoare erau foarte apreciate ^[20] .

Epoca modernă

O descoperire majoră în înțelegerea epilepsiei și a rolului intervenției chirurgicale în tratament a fost făcută în secolul al XVI-lea. Ambroise Paré ( 1517 - 1590 ) a îmbunătățit foarte mult tratamentul traumatismelor craniene și a conceput un instrument numit speculum oris pe care l-a folosit pentru a depăși contracțiile maxilarelor în timpul convulsiilor epileptice, păstrând arcurile dentare separate pentru a preveni mușcăturile limbii ^{[21 ]} . În secolul al XVII-lea, Willis, observând convulsii febrile, a simțit că există o anumită predispoziție atât la boala înnăscută, cât și la boala dobândită ^[22] .

Epoca contemporană

Începutul tratamentului medical al epilepsiei

După secole și secole de întuneric, gândiți-vă doar la trepanarea unei arte medicale primitive care datează din perioada neolitică, mărturisită de descoperirea în aproape fiecare parte a lumii a numeroase cutii craniene cu discuri osoase îndepărtate, către erudiții secolului al XIX-lea. a contribuit la progresul în înțelegerea neurologiei și în special a numeroaselor aspecte ale epilepsiei. De fapt, au existat diferite încercări de studii sistematice asupra diferitelor metode de terapie. Una dintre primele a fost Esquirol ^[23] , care a supus 30 de pacienți la o serie de terapii pentru a le verifica eficacitatea. Metodele sale terapeutice au variat de la transfuzii de sânge la purjări, băi, cauterizare și administrare de diferite substanțe. Din păcate, el nu a reușit să obțină rezultate excelente din această investigație, de fapt toate terapiile s-au dovedit parțial ineficiente și parțial au reușit să controleze atacurile doar pentru perioade scurte de timp și datorită efectului placebo. În terapiile adoptate la acea vreme au fost utilizate o gamă largă de remedii naturale, cum ar fi vâscul, și ulterior și al compușilor anorganici, cum ar fi azotatul de argint și oxidul de zinc, care, de asemenea, au obținut rezultate nesatisfăcătoare. Primele rezultate pozitive au fost obținute de Sir Charles Locock , obstetrician al Casei Regale Britanice ^[24] . El a efectuat diverse studii privind convulsiile și, în special, a obținut un mare succes cu terapia bazată pe utilizarea bromurii de potasiu. Cu acest tratament în 15 cazuri de epileptie a reușit să obțină succes în 14 cazuri. Terapia efectuată la acești pacienți a durat paisprezece luni și a constat în administrarea a 10 boabe de bromură de potasiu de 3 ori pe zi. Unii pacienți nu mai aveau manifestări epileptice. Cu toate acestea, au existat multe îndoieli în rândul cărturarilor și al lui Locock, cu privire la faptul dacă acțiunea farmacologică dorită trebuia să fie atribuită potasiului mai degrabă decât bromurii. În ciuda tuturor, nu toți cei care l-au folosit au obținut rezultate satisfăcătoare; dimpotrivă, s-a descoperit că, după întreruperea tratamentului, crizele epileptice au devenit din ce în ce mai violente și că, prin urmare, era necesară o reducere treptată a dozei. Gowers, în cartea sa despre epilepsie ^[25] , din 1881 , a dedicat mai multe pagini utilizării bromurii, dar și altor forme de tratament considerate acum de mică valoare, cum ar fi utilizarea zincului, care, conform diferitelor teorii, a putut produce aceleași efecte ale bromurii și, de asemenea, administrarea de fier. În plus, în cartea sa se referă și la utilizarea digitalizării, un remediu foarte vechi și foarte popular în Anglia ^[26] , care era capabil să reducă frecvența atacurilor și uneori să le oprească pentru perioade scurte. Secolul al XIX-lea a fost, așadar, o perioadă de mare expansiune a cunoștințelor privind terapiile epileptice și a fost, de asemenea, perioada în care a apărut problema stării bolii epileptice.

Una dintre primele realizări ale chimiei organice: fenobarbitalul

Datorită marilor observații și descoperiri efectuate de chimistul german Kekulè , cu privire la formularea conceptului inelului benzenic, utilizarea chimiei organice în domeniul terapeutic a putut să se dezvolte din ce în ce mai mult. Fenobarbitalul a fost primul exemplu de sinteză chimică utilizată pentru acțiunea terapeutică. Se pare că descoperirea efectului său antiepileptic a fost un fapt de serendipitate și prima sa utilizare în acest domeniu a fost propusă de medicul german Hauptmann în 1912 ^[27], dar încă nu este sigur cum a descoperit activitatea antiepileptică a acestei substanțe. Se pare că medicamentul a cauzat sedare completă la pacienții cu epilepsie și s-a observat mai întâi că convulsiile erau controlate. Dr. Hauptmann a procedat la tratarea pacienților cu intenția specifică de a-și putea controla convulsiile. Efectul asupra atacurilor a fost dublu, de fapt, frecvența convulsiilor a fost redusă considerabil, iar natura lor s-a schimbat. Mai mult, s-a observat că nici administrarea continuă nu a raportat efecte secundare dăunătoare sau chiar efecte cumulative, ci o anumită dependență. După numeroase observații, Hauptmann a ajuns la concluzia că fenobarbitalul pare să poată exercita un efect favorabil asupra epilepsiei prin reducerea numărului și severității atacurilor, dar și că, în realitate, nu era un remediu pentru epilepsie, ci era capabil doar să reducă sensibilitatea cortexul cerebral evitând astfel declanșarea atacurilor. Cu toate acestea, după descoperirea sa, medicamentul a devenit disponibil peste tot într-un timp foarte scurt. A existat o oarecare întârziere în SUA, dar la sfârșitul primului război mondial, în 1918 , a devenit rapid medicamentul preferat ^[28] . Fenobarbitalul nu mai este un medicament de primă linie datorită introducerii altor medicamente precum fenitoina, carbazepina și valproatul, dar își are încă locul său. Pierderea poziției sale se datorează efectului sedativ rezultat din administrarea cronică, de fapt este considerat periculos pentru dependență și pentru riscul grav de sinucidere din cauza supradozajului. În acei ani asociați cu administrarea medicamentului, a existat tratamentul cu dieta ketogenică. A fost important nu numai din punct de vedere terapeutic, ci și pentru că a evidențiat că o tulburare biochimică ar putea exista și la baza epilepsiei. Deja din vremea lui Hipocrate se observase că alimentele pot controla epilepsia, dar numai cu Geyelin în 1921 ^{[29] a} început să înflorească un mare interes pentru dietă. Principala problemă a constat în nevoia de a administra suficiente calorii și alți factori nutriționali nu numai pentru desfășurarea normală a activităților zilnice, ci și pentru a asigura dezvoltarea și creșterea fizică a persoanei care le-a folosit. Dieta a inclus un aport mare de grăsimi și a limitat consumul de proteine ​​și carbohidrați. Excreția cetonelor în urină a fost un test de progres. De asemenea, folosind această metodă, a fost posibil să se controleze atacurile, deși efectul a variat de la pacient la pacient, de fapt pentru unii au fost necesare câteva zile pentru a avea rezultate pozitive, pentru alții a fost necesar să aștepte chiar și multe săptămâni.

Putnam și descoperirea fenitoinei

Principala contribuție a Dr. Tracy Putnam urma să separe antiepilepticul de acțiunea hipnotică a drogurilor, spre deosebire de ceea ce mulți cărturari încercaseră să demonstreze până de curând ^[30] . El a atribuit, de asemenea, o acțiune antiepileptică prezenței unui inel fenilic în moleculă și, prin urmare, a început să caute compuși similari cu fenobarbitalul, dar care aveau și acest grup suplimentar. A căutat peste tot și chiar a cerut ajutor de la diferite companii farmaceutice și institute chimice la nivel înalt, precum Parke-Davis . El era convins că există o relație strânsă între structura moleculelor și activitatea acestora. Descoperirea fenitoinei , cunoscută atunci sub numele de difenilhidantoină, a avut loc în 1936 ^[31] , iar în 1937 a fost trimis un raport către Park Davis cu privire la tratamentul a opt pacienți. Fenitoina este capabilă să controleze toate tipurile de convulsii, cu excepția convulsiilor mici, în anumite limite. Proprietatea sa specială de stabilizare a membranei este eficientă atât asupra inimii în controlul aritmiilor, cât și în tulburările electrice cerebrale. Desigur, ca toate medicamentele, poate avea, de asemenea, un număr mare de efecte secundare care afectează o mare varietate de sisteme și aparate. Pe lângă micile probleme gastro-intestinale, există tulburări precum dureri de cap, amețeli, ataxie. Mai mult, administrarea cronică poate provoca modificări ale trăsăturilor faciale, tipice hipertrofiei gingivale ^[32] . Cu toate acestea, atunci când controlul convulsiilor devine esențial, fenitoina poate fi în continuare medicamentul ales pentru anumite persoane. Rămâne încă un mare văl de mister cu privire la modul în care Putnam a ajuns să-și imagineze activitatea anticonvulsivantă a radicalului fenil.

Carbamazepina

În 1953, chimiștii au sintetizat primul compus din seria carbamoil din care s-a născut ulterior carbamazepina . Avea un inel de uree în structură și seamănă mai mult cu antidepresivele imipraminei decât cu fenitoinele. Acest aspect psihotrop s-a dovedit a fi de mare interes, împreună cu proprietățile antiepileptice recunoscute și demonstrate în curând ^[33] .

Benzodiazepine

Locul lor de acțiune prezintă un interes deosebit și s-a demonstrat că receptorii din SNC sunt strâns legați de siturile GABA . Cu cât numărul receptorilor benzodiazepinici ocupați este mai mare, cu atât este mai intens gradul de sedare și acțiunea musculară. Pe lângă efectele anticonvulsivante , acestea sunt relaxante anxiolitice, hipnotice și musculare. În funcție de configurația moleculară și calea de administrare, acestea au efecte diferite ^[34] .

Valproat de sodiu

Sintetizat încă din 1881 , proprietățile sale terapeutice au fost înțelese abia în 1962 și în 1967 a fost comercializat în Franța . Substanța este structural diferită de alte antiepileptice prin aceea că nu conține atomi de azot în moleculă. A fost folosit pe scară largă ca solvent, dar în timpul unei proceduri de screening a unor compuși pentru activitatea antiepileptică, domnul Pierre Eymard din Grenoble a observat că toate au produs un efect surprinzător de marcat. S-a înțeles atunci că aceasta a fost o consecință a solventului utilizat, care a fost tocmai valproatul de sodiu, care s-a dovedit a fi un medicament de primă linie chiar și astăzi în toate tipurile de epilepsie și cu efecte deosebit de valide chiar și la copiii care suferă de boli mărunte ^[35] .

Notă

Bibliografia

• Scott DF, La storia della terapia dell'epilessia , Momento medico, Salerno, 1994
• Massimo Fioranelli, Pietro Zullino , "Io, Ippocrate di Kos", Laterza, Milano, 2009
• W. Osler, "The Evolution of Modern Medicine", Yale University Press, New Haven 1913
• LR Angeletti, V. Gazzaniga, "Storia, filosofia ed etica generale della medicina", Elsevier Masson, Milano, 2008
• Ippocrate, "De morbo sacro"

Voci correlate

• Ippocrate
• Corpus Hippocraticum
• Teoria umorale
• Giuramento di Ippocrate
• Epilessia

Collegamenti esterni

• Epilessia un preconcetto difficile da sradicare , su arcobaleno.net . URL consultato il 6 settembre 2015 (archiviato dall' url originale il 12 giugno 2010) .
• Monumenti e luoghi legati a Ippocrate su Himetop "The History of Medicine Topographical Database" , su himetop.wikidot.com .
• W. Osler, "The Evolution of Modern Medicine", 1913 , su etext.virginia.edu .

Portale Medicina : accedi alle voci di Wikipedia che trattano di medicina