trimetrexat
| trimetrexat | |
|---|---|
 | |
| Numele IUPAC | |
| 5-metil-6 - [(3,4,5-trimetoxifenil) aminometil] chinazolin-2,4-diamină | |
| Caracteristici generale | |
| Formula moleculară sau brută | C 19 H 23 N 5 O 3 |
| Masa moleculară ( u ) | 369.418 |
| numar CAS | |
| Codul ATC | P01 |
| PubChem | 5583 |
| DrugBank | DB01157 |
| ZÂMBETE | CC1=C(C=CC2=C1C(=NC(=N2)N)N)CNC3=CC(=C(C(=C3)OC)OC)OC |
| Date farmacologice | |
| Mod de administrare | Oral |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | Bun |
| Metabolism | Oxidați (O-demetilare) urmată de conjugare (faza II) cu acid glucuronic sau sulfat |
| Jumătate de viață | 11-34 ore |
| Excreţie | Renal |
| Informații de siguranță | |
Trimethrexate este un derivat al compusului heterociclic chinazolina , un inhibitor al dihidrofolat reductaza, cu proprietăți generale similare cu cele ale metotrexatului . [1]
Farmacodinamica
Compusul este un inhibitor puternic al enzimei dihidrofolat reductază (DHFR), bacteriene, protozoare și provine de la mamifere, dar diferă de metotrexat în două aspecte importante: celulele tumorale captura cu eficacitate mai bună (mai mare recaptarea celulară) și, o dată în interiorul celulelor , ea nu suferă polyglutamylation. [2]
DHFR catalizează transformarea dihidrofolat in tetrahidrofolat coenzima activ. Inhibarea acestei coenzima interferează cu biosinteza timidilat și formiltransferazei dependente de acid folic. Rezultatul este o biosinteză scăzută a purinelor și o sinteză alterată a ADN - ului , ARN și proteine , care este urmat de moartea celulelor.
Mecanismul de transport al trimetrexatului peste membrana celulelor poate avea loc prin difuziune pasivă, în virtutea marcate liposolubilitatea , caracteristicile moleculei, sau prin intermediul unor suporturi , altele decât cele pentru folat. Ca rezultat, celulele rezistente la metotrexat pot ramane sensibile la trimetrexat, mai ales în cazul în care mecanismul de rezistență se datorează defectelor în polyglutamylation sau a absorbției sau un nivel scăzut de amplificare a dihidrofolat reductaza enzima genei . [3]
Numai celulele rezistente la metotrexat, cu o dihidrofolat reductaza alterată s-au dovedit a fi insensibil la trimetrexat. In schimb, celulele cu un nivel ridicat de amplificare a genei dihidrofolat-reductază prezintă parțială rezistență încrucișată. Pe de altă parte, anumite tipuri de celule sunt caracterizate printr-o rezistență la trimetrexatului de origine necunoscută.
Farmacocinetica
După administrarea orală , trimetrexat este absorbit în mod adecvat din tractul gastrointestinal și are o bună biodisponibilitate . Clearance-ul plasmatic urmează o tendință de bifazică sau trifazică. Într - un timp scurt ( de obicei 20-30 minute) , medicamentul este distribuit diferitelor țesuturi biologice . Compusul traversează bariera hematoencefalică și poate fi dozat numai în lichidul cefalorahidian în cantități mici, în ciuda gradului ridicat de solubilitate grăsime. [4]
Timpul deînjumătățire plasmatică după perfuzia intravenoasă este de 10-34 ore. In organism, medicamentul este metabolizat în glanda hepatic și este apoi eliminat prin emunctorium renal , aproximativ 40% sub formă de metaboliți în timp ce numai o mică cantitate (aproximativ 5%) este excretată ca medicament nemodificat. [5]
Toxicologie
Studii experimentale pe animale ( șoareci ) au demonstrat o DL50 valoare de 175 mg / kg greutate corporală, atunci când compusul (monoacetat monohidrat) este administrat intraperitoneal.
Utilizări clinice
Trimetrexat este folosit ca antineoplazic medicament în tratamentul diferitelor forme de tumori solide, [6] [7] , inclusiv cele ale bronhiilor și plămânilor, iar unele limfoame si leucemii. [8] [9]
Statele Unite ale Americii Food and Drug Administration (FDA) a aprobat utilizarea trimetrexatului în tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis carinii la pacienții imunodeprimați, cum ar fi cei cu SIDA sau la pacientii cu transplant, in special atunci cand alte terapii au dovedit a fi ineficiente. În aceste cazuri, trimetrexat este în mod normal deja asociat cu acid folic. [10] [11] [12]
Efecte secundare și nedorite
In timpul tratamentului, printre evenimentele adverse care apar cu o frecvență mai mare, toxicității hematologice potențial letale ( mielosupresie și , în special , anemie , leucopenie cu neutropenie , trombocitopenie sau pancitopenie ), induse de antineoplazic este notat. Pentru a reduce acest risc, administrarea concomitentă a acidului folinic (un metabolit al acidului folic , deja convertite în tetrahidrofolat și metilat , ulterior , pentru a da 5-metil-tetrahidrofolat numit, tocmai, acid folinic), în general sub formă de sare de calciu.
Cazurile de toxicitate gastro - intestinală ( greață , vomă , diaree , dureri abdominale ) și hepatice (creșterea tranzitorie a transaminazelor și , în special , în AST , ALT și fosfatazei alcaline au fost raportate). Alte evenimente adverse includ hiperpirexie , mucozită, insuficiență renală, prurit , erupții cutanate, și , uneori , reacții anafilactice . [13]
Contraindicații
Trimetrexat este contraindicat la subiecții cu individ cunoscut hipersensibilitate la substanța activă , la chinazolină sau la oricare dintre excipienții formulării farmaceutice. De asemenea , este contraindicat la subiecții care suferă de insuficiență hepatică sau ulcer peptic (ulcer gastric sau duodenal) și la femeile gravide .
Doze terapeutice
Trimetrexat se administrează ca Glucuronat intravenos. In tratamentul cancerului , doze de 8-12 mg / m2 / zi sunt date timp de 5 zile sau 125-150 mg / m2 la fiecare 14 zile , în asociere cu „terapie de salvare“ cu acid folinic. In tratamentul pneumoniei Pneumocystis carinii, un regim de dozare este sugerată care implică administrarea de 30 mg / m2 / zi , timp de 21 de zile, întotdeauna în asociere cu terapia de salvare cu acid folinic.
Supradozaj
În cazul unei supradoze de trimetrexat, este necesară întreruperea imediată a terapiei antineoplazice și acid folinic trebuie administrat în doze de 40 mg / m2 la fiecare 6 ore , timp de 3 zile.
Interacțiuni
- Medicamente imidazolici ( clotrimazol , ketoconazol , miconazol ): administrarea concomitentă cu trimetrexat determină o inhibare a metabolizării acesteia printr - o inhibare a citocromului P450 și , în special , al izoenzimei CYP3A4 .
Notă
- ^ JR Bertino, antagoniști folați: spre îmbunătățirea indicelui terapeutic și dezvoltarea de noi analogi, în J Clin Pharmacol. , vol. 30, n. 4, apr 1990, pp. 291-5, PMID 2140369 .
- ^ JR. Bertino, WL. Sawicki; BA. Moroson; AR. Cashmore; EF. Elslager, 2,4-diamino-5-metil-6 - [(3,4,5-trimethoxyanilino) metil] chinazolină (TMQ), un inhibitor potent antagonist al folatului neclasice - efect I asupra dihidrofolat reductaza și creșterea tumorilor de rozătoare in vitro și in vivo. , În Biochem Pharmacol, vol. 28, nr. 12, iunie 1979 pp. 1983-7, PMID 454469 .
- ^ RC. Jackson, DW. Prăji; TJ. Boritzki; JA. Besserer; WR. Leopold; B J. Sloan; EF. Elslager, Biochemical Pharmacology antifolatului lipofil, trimetrexat. , În Adv Enzyme Regul, vol. 22, 1984, pp. 187-206, PMID 6236675 .
- ^ EC. Weir, AR. Cashmore; RN. Dreyer; ML. Graham; N. Hsiao; BA. Moroson; WL. Sawicki; JR. Bertino, farmacologie si toxicitatea unui potent nonclassical 2,4-diamino chinazolină folat antagonist, trimetrexat, la câinii normali. , în Cancer Res , vol. 42, n. 5, mai 1982, pp. 1696-702, PMID 6461409 .
- ^ JL Marshall, RJ Delap, farmacocinetica clinice și de farmacologie de trimetrexatului, în Clin Pharmacokinet. , vol. 26, n. 3, mar 1994, pp. 190-200, PMID 8194282 .
- ^ DG. Haller, Trimetrexat: experienta cu tumori solide. , În Semin Oncol. , vol. 24 (5 Suppl 18) oct 1997, pag. S18-71-S18-76, PMID 9420024 .
- ^ AA Garcia, L Leichman; J Baranda; L Pandit; HJ Lenz; CG Leichman, studiu clinic de faza II a 5-fluorouracil, trimetrexat, si leucovorin (NFL) la pacientii cu cancer pancreatic avansat. , În Int J Gastrointest Cancer, voi. 34, nr. 2-3, 2003, pp. 79-86, PMID 15361639 .
- ^ H. Diddens, D. Niethammer; RC. Jackson, Tiparele de rezistență încrucișată la medicamentele antifolat trimetrexat, metoprină, homofolate si CB3717 in celule de limfom si osteosarcom uman rezistente la metotrexat. , în Cancer Res , vol. 43, nr. 11, Nov 1983 pp. 5286-92, PMID 6225514 .
- ^ A. Pappo, R. Dubowy; Y. Ravindranath; C. Alvarado; S. Rao; VM. Whitehead; R. Vega; B. Kamen; T. Vietti, studiu de faza a II - a trimetrexatului în tratamentul leucemiei limfoblastice acute recurente copilarie: un studiu de Oncologie Pediatrica Group. , în J Natl Cancer Inst , vol. 82, nr. 20 oct 1990 pp. 1641-2, PMID 2145440 .
- ^ CJ. Allegra, BA. Chabner; CU. Tuazon; D. Ogata-Arakaki; B. Baird; JC. Drake; JT. Simmons; SI SI. Lack; JH. Shelhamer; F. Balis, Trimetrexat pentru tratamentul pneumoniei Pneumocystis carinii la pacientii cu sindromul imunodeficienței dobândite. , în N Engl J Med , vol. 317, nr. 16 oct 1987 pp. 978-85, DOI : 10.1056 / NEJM198710153171602 , PMID 2958710 .
- ^ FR. Sattler, CJ. Vesel; TD. Verdegem; B. Akil; CU. Tuazon; C. Hughlett; D. Ogata-Arakaki; J. Feinberg; J. Shelhamer; HC. Lane, Trimetrexat-leucovorin studiu de evaluare de dozare pentru tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis carinii. , în J Infect Dis , vol. 161, n. 1, ianuarie 1990, pp. 91-6, PMID 2136905 .
- ^ GW. Amsden, SF. Kovalsky; GD. Morse, Trimetrexat pentru Pneumocystis carinii pneumonie la pacientii cu SIDA. , în Ann Pharmacother , vol. 26, n. 2 feb 1992 pp. 218-26, PMID 1532518 .
- ^ B. Fulton, AJ. Wagstaff; D. McTavish, Trimetrexat. O trecere în revistă a proprietăților sale farmacodinamice și farmacocinetice și potențial terapeutic în tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis carinii. , în Droguri , vol. 49, nr. 4, Aprilie 1995, pp. 563-76, PMID 7789290 .
