Metotrexat

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Metotrexat
Metotrexat scheletal.svg
Model de metotrexat cu minge și stick.png
Numele IUPAC
Acid (2 S ) -2 - [(4 - {[(2,4-diamino-7,8-dihidropteridin-6-il) metil] (metil) amino} fenil) formamido] pentanedioic
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 20 H 22 N 8 O 5
Masa moleculară ( u ) 454,44 g / mol
numar CAS 59-05-2
Numărul EINECS 200-413-8
Codul ATC L01 BA01
PubChem 126941
DrugBank DB00563
ZÂMBETE
CN(CC1=CN=C2C(=N1)C(=NC(=N2)N)N)C3=CC=C(C=C3)C(=O)NC(CCC(=O)O)C(=O)O
Date farmacologice
Teratogenitate foarte teratogen
Mod de
administrare		 oral, intravenos, intramuscular, subcutanat, intratecal
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate 17-90%
Metabolism hepatic
Jumătate de viață 3-15 ore (în funcție de doză)
Excreţie renal 48-100%
Informații de siguranță
Simboluri de pericol chimic
toxic pe termen lung toxicitate acuta
Pericol
Fraze H 301 - 315 - 319 - 360
Sfaturi P 201 - 301 + 310 - 305 + 351 + 338 - 308 + 313 [1]
Editați datele din Wikidata · Manual

Metotrexatul sau metotrexatul (cunoscut și sub denumirea de ametopterină ) este o moleculă antagonistă a sintezei acidului folic care influențează răspunsul imun al individului. Ca medicament este utilizat în tratamentul unor neoplasme și patologii autoimune. Alți inhibitori ai dihidrofolatului reductazei, inclusiv trimetrexatul , sunt derivați din moleculă.

Grupa farmacoterapeutică

Chimioterapie antimetabolitică, imunosupresivă, antineoplazică pentru uz sistemic.

Farmacodinamica

Metotrexatul este un antagonist competitiv al acidului folic, care este necesar pentru sinteza nucleozidului timidinic , necesar pentru sinteza ADN-ului. Mai mult, folatul este necesar pentru sinteza bazei purinice, astfel încât toată sinteza bazei purinice va fi inhibată. Prin urmare, metotrexatul inhibă sinteza ADN-ului, ARN-ului, timidilaților și proteinelor. Mai specific, medicamentul inhibă în mod competitiv și reversibil dihidrofolat reductaza (DHFR), o enzimă care participă la sinteza tetrahidrofolatului , [2] a cărui inhibare are ca rezultat o epuizare a folaților intracelulari. Afinitatea metotrexatului pentru DHFR este de aproximativ o mie de ori mai mare decât cea a folatului pentru DHFR. Dihidrofolatul reductază catalizează conversia dihidrofolatului în tetrahidrofolat activ. Metotrexatul inhibă, de asemenea, direct enzima timidilat sintază, precum și interferează cu enzimele dependente de folat implicate în calea metabolică a neosintezei purinei. De aceea, medicamentul interferează atât cu sinteza și repararea ADN-ului celular, cât și cu replicarea celulei în sine. Acțiunea citotoxică a moleculei este strâns legată de ciclul celular și are loc în mod specific în timpul sintezei ARN și ADN, adică în timpul fazei S a ciclului celular. Prin urmare, în mod logic, medicamentul are un efect toxic mai mare asupra înmulțirii rapide a țesuturilor și asupra celulelor cu o rată de diviziune mare și o fracțiune de creștere ridicată. Țesuturile din proliferarea activă (cum ar fi celulele maligne, celulele mucoasei bucale și intestinale, celulele vezicale, celulele embrionare și precursorii măduvei) caracterizate printr-o replicare mai frecventă a ADN-ului lor sunt de obicei mai sensibile la efectele moleculei.

Dacă proliferarea celulelor maligne în țesuturile tumorale este mai mare decât cea a țesuturilor care se reproduc în mod normal, metotrexatul afectează creșterea tumorii fără a provoca leziuni ireversibile țesuturilor normale. Cu toate acestea, inhibarea dezvoltării și proliferării chiar și a celulelor necanceroase duce la o serie de efecte nedorite enumerate mai jos.

Dozele mai mici de metotrexat s-au dovedit a fi foarte eficiente împotriva artritei reumatoide , a bolii Crohn și a psoriazisului . [2] În aceste cazuri, inhibarea dihidrofolatului reductazei (DHFR) nu este probabil principalul mecanism de acțiune. Inhibarea enzimelor metabolice bazice purinice poate provoca acumularea de adenozină sau inhibarea activării celulelor T și suprimarea expresiei moleculei de adeziune intercelulară de către celulele T.

Farmacocinetica

După administrarea orală, metotrexatul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal și poate fi recuperat în sânge deja la aproximativ jumătate de oră după administrare, atingând concentrația plasmatică maximă (C max ) în decurs de 1-2 ore. Clearance-ul plasmatic al moleculei după vârful inițial scade în funcție de o curbă trifazată cu un timp de înjumătățire finală de 8-12 ore. Când este administrat intratecal, intramuscular sau intraperitoneal, vârful de sânge este atins în decurs de 15-30 minute. Administrarea intratecală are ca rezultat eliberarea lentă din acest compartiment, nivelurile plasmatice fiind menținute mai mult decât administrarea intravenoasă și, în consecință, o toxicitate mai mare decât administrarea parenterală. Pentru doze de 30 mg / m² sau mai puțin, absorbția metotrexatului este bună și biodisponibilitatea medie este de aproximativ 60%. Pentru doze mai mari de 80 mg / m², absorbția este mult mai mică. Aproximativ 50-70% din medicamentul administrat se leagă reversibil de proteinele plasmatice și, în special, de albumina . Pe de altă parte, în lichidele interstițiale, legarea cu proteinele pare să fie scăzută, variind de la 0 la 17%. Multe medicamente (salicilați, fenilbutazonă, sulfonamide, acid para-aminobenzoic) concurează pentru această legătură. Metotrexatul este eliminat din organism prin rinichi (aproximativ 90%) și prin bilă și fecale . După administrarea intravenoasă, aproximativ 80-90% din doza administrată este excretată nemodificată în urină în 24 de ore. Excreția biliară este limitată (aproximativ 10% sau mai puțin din doza administrată).

Utilizări clinice

Medicamentul este indicat la subiecții care suferă de psoriazis (în special în cazul artritei psoriazisului), a bolii Crohn , a poliartritei reumatoide și a poliartritei reumatoide juvenile (poliartrita juvenilă seropozitivă pentru factorul reumatoid). Este, de asemenea, utilizat în oncologie, împotriva unor forme de cancer, în special în leucemia acută a copilului. [3] .

Contraindicații

Metotrexatul este contraindicat la subiecții cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienții utilizați în formularea farmaceutică. Medicamentul este, de asemenea, contraindicat în insuficiență renală , boli hepatice cronice, sindroame de imunodeficiență, discrazii grave preexistente din sânge (anemie, hipoplazie a măduvei osoase, leucopenie, trombocitopenie), colită ulcerativă , ulcer peptic , stomatită ulcerativă .

Toxicitate

LD50 la șoareci a fost de 94 mg / kg prin administrare ip; a rezultat în schimb egal cu 180 mg / kg atunci când a fost administrat oral. La șobolani, LD50 a fost variabilă între 6 și 25 mg / kg prin administrare ip. Când metotrexatul se administrează șobolanilor din ziua 14 până în ziua 18 a sarcinii, poate induce pierderea în greutate maternă, resorbția, avortul și hipotrofia fătului. Medicamentul poate induce întreruperea sarcinii la diferite specii de animale, cum ar fi: șoareci, șobolani, iepuri. Anorexia, diareea apoasă și sângerările vaginale au fost uneori observate la animalele care au primit medicamentul în doze repetate de peste 0,5 mg / kg, în timp ce nu s-au observat astfel de efecte cu doze unice de 1,6 mg / kg. Metotrexatul, la fel ca majoritatea medicamentelor anticancerigene și imunosupresoare, a prezentat proprietăți cancerigene la animale în condiții experimentale particulare. [4]

Metotrexatul datorită toxicității sale ridicate se administrează într-o singură administrare o dată pe săptămână. Datorită indicelui terapeutic îngust , pacientul trebuie să fie supus unor doze frecvente de sânge pentru a evita apariția fenomenelor toxice.

Efecte secundare și nedorite

În timpul tratamentului, pot apărea diverse efecte adverse și acestea includ: anorexie , diaree , megacolon toxic , urticarie , somnolență , erupție cutanată , sindrom Stevens-Johnson , vânătăi , fibroză pulmonară [2] și cefalee [5] , disfuncție erectilă , pierderea libidoului .
La unii pacienți medicamentul poate provoca hepatotoxicitate , caracterizată în general printr-o creștere, de obicei asimptomatică și tranzitorie, a nivelului de enzime hepatice ( AST și ALT în special). [6] [7] [8]
La pacienții tratați cu metotrexat pentru perioade lungi de timp pentru psoriazis sau artrită reumatoidă, se recomandă monitorizarea funcției hepatice și efectuarea de biopsii periodice, deoarece utilizarea prelungită a medicamentului, pe lângă hepatotoxicitate, poate duce la apariția fibrozei și a cirozei hepatice. [9] [10] În artrita psoriazică se recomandă monitorizarea constantă a funcției hepatice, deoarece efectele hepatotoxice pot apărea chiar și în absența altor manifestări toxice. Din aceste motive, metotrexatul este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice.
Medicamentul poate provoca modificări grave în sistemul hematopoietic, modificând procesul de hematopoieză și provocând mielosupresie . Prin urmare, este necesar să se administreze cu precauție subiecților care suferă de modificări ale procesului de hematopoieză sau de tumori maligne grave. Dacă apare o depresie severă a măduvei osoase , clinicianul, evaluând cu atenție relația dintre beneficiile așteptate și riscurile potențiale, poate decide efectuarea unei transfuzii de sânge și continuarea tratamentului cu metotrexat. Debutul leucopeniei severe după tratamentul cu metotrexat poate fi singurul simptom al unei infecții bacteriene severe: în acest caz, trebuie instituită o terapie antibiotică adecvată și metotrexatul trebuie întrerupt. Dacă apare o scădere bruscă a numărului de celule sanguine la pacienții cu psoriazis și artrită reumatoidă tratați cu metotrexat, medicamentul trebuie întrerupt.
Terapia cu metotrexat poate favoriza apariția infecțiilor bacteriene oportuniste potențial fatale, în special a pneumoniei cauzate de Pneumocystis carinii . Dacă un pacient prezintă simptome pulmonare, trebuie luată întotdeauna în considerare posibilitatea acestui tip de complicație. Metotrexatul poate provoca toxicitate pulmonară. Toxicitatea medicamentului este crescută la subiecții care suferă de o patologie pulmonară preexistentă (de exemplu, revărsat pleural ). Se știe, de asemenea, că eliminarea medicamentului din „al treilea spațiu” (de exemplu, revărsat pleural sau ascită ) are loc lent, provocând o prelungire a timpului de înjumătățire și o toxicitate neașteptată. Aportul de metotrexat, chiar și în doze mici, poate provoca, de asemenea, apariția efectelor secundare la plămâni, inclusiv pneumonie interstițială acută sau cronică, care nu este întotdeauna reversibilă la întreruperea tratamentului. La apariția unei tuse uscate neproductive sau a altor simptome care afectează sistemul respirator, se recomandă, prin urmare, întreruperea tratamentului și efectuarea analizelor și a investigațiilor de diagnostic adecvate.

Doze terapeutice

  • Poliartrita reumatoidă 7,5 mg o dată pe săptămână (doza maximă 20 mg) [11]
  • Boala Crohn, 25 mg o dată pe săptămână [3]
  • Leucemie , 15 mg / m2 o dată pe săptămână
  • Psoriazis, 10-25 mg o dată pe săptămână.

Sarcina și alăptarea

Metotrexatul administrat în timpul sarcinii poate provoca embriotoxicitate și anomalii congenitale, moarte fetală și avort spontan. [12] [13] [14] Embriopatia cu metotrexat a fost descrisă, incluzând insuficiență de creștere, microcefalie, hipoplazie osoasă a craniului, fontanele mari, craniosinostoză coronală sau lambdoidă, păr frontal „tras” în sus, punte largă a nasului, arcuri superciliare superficiale, ochi proeminenți, urechi scăzute, hipoplazie maxilară, epicant, membrele scurte, piciorul, hipodactilia și sindactilia. [15] Administrarea metotrexatului la femeile aflate la vârsta fertilă se poate face numai după excluderea sarcinii. Dacă oricare dintre parteneri ia metotrexat, sarcina trebuie evitată, atât în ​​timpul terapiei, cât și în perioada de după întreruperea tratamentului, pentru o perioadă de timp care, conform datelor publicate în literatura de specialitate, variază de la 3 luni la un an. Metotrexatul poate provoca afectarea capacității de reproducere atât a femeilor, cât și a bărbaților tratați. Administrația pentru alimente și medicamente (FDA) a listat metotrexatul din clasa X pentru utilizare în timpul sarcinii. Această clasă include medicamente ale căror studii au arătat dezvoltarea anomaliilor fetale atât la animale, cât și la oameni și medicamente care, pe baza experienței umane, cresc riscul de anomalii fetale. [16] [17] Medicamentele de clasa X sunt contraindicate la femeile care sunt sau pot fi însărcinate, deoarece riscurile utilizării medicamentului depășesc posibilele beneficii. Rezultă că administrarea de metotrexat în timpul sarcinii este contraindicată la femeile cu poliartrită reumatoidă sau psoriazis. Chiar și la femeile cu boli neoplazice, medicamentul poate fi utilizat numai dacă medicul consideră că beneficiile potențiale depășesc riscurile pentru făt.

Metotrexatul se excretă în laptele matern și poate provoca efecte toxice și reacții adverse grave la sugar. Aportul medicamentului de către femeile care alăptează este, prin urmare, contraindicat. [18] [19] [20]

Interacțiuni

  • Acid folic : Aportul de acid folic sau metabolitul acestuia sau alți derivați ai acidului folinic pare să reducă răspunsul la metotrexatul administrat sistemic. Pe de altă parte, aceleași substanțe pot reduce severitatea efectelor toxice asupra sistemului gastro-intestinal cauzate de terapia medicamentoasă. Luarea de folat poate face, de asemenea, simptomele unui posibil deficit de vitamina B12 mai puțin evidente. Prin urmare, este o idee bună să efectuați analize adecvate înainte de a administra acid folic sau acid folinic.
  • Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): administrarea concomitentă de AINS și metotrexat în doze mari poate duce la creșterea și prelungirea nivelului seric al acestuia din urmă în timp, în unele cazuri rezultând în suprimarea severă a măduvei osoase și anemie aplastică , precum și decât toxicitatea în sistemul gastro-intestinal. Trebuie acordată o atenție deosebită și precauție atunci când se combină metotrexatul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene.
  • Neomicină și alte aminoglicozide : administrarea concomitentă cu metotrexat poate duce la o absorbție intestinală redusă a acestuia din urmă, după apariția fenomenelor de malabsorbție.
  • Salicilați , unele sulfonamide , difenilhidantoină , acid para-amino-benzoic (PABA), fenilbutazonă , tetracicline și cloramfenicol : toate aceste molecule au caracteristica de a putea deplasa metotrexatul de la legarea de proteinele plasmatice, crescând astfel toxicitatea acestuia.

Notă

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. din 08.08.2012
  2. ^ a b c Bertram G. Katzung, Farmacologie generală și clinică , Padova, Piccin, 2006, ISBN 88-299-1804-0 .
  3. ^ a b Harrison, Principiile medicinii interne (manualul - ediția a 16-a) , New York - Milano, McGraw-Hill, 2006, ISBN 88-386-2459-3 .
  4. ^ METOTRESSATO TEVA REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI ( PDF ), pe cifav.it . Adus la 18 septembrie 2016 (Arhivat din original la 19 septembrie 2016) .
  5. ^ Efecte secundare ale metotrexatului | Drugs.com
  6. ^ S. Kevat, M. Ahern; P. Hall, Hepatotoxicitatea metotrexatului în bolile reumatice. , în Med Toxicol Adverse Drug Exp , voi. 3, nr. 3, pp. 197-208, PMID 3041245 .
  7. ^ SG. Vest, hepatotoxicitate cu metotrexat. , în Rheum Dis Clin North Am , voi. 23, n. 4, noiembrie 1997, pp. 883-915, PMID 9361160 .
  8. ^ MG. Inele, C. Scioscia; I. Grattagliano; G. Lapadula, medicamente antireumatice vechi și noi și riscul de hepatotoxicitate. , în Ther Drug Monit , vol. 34, nr. 6, Dec 2012, pp. 622-8, DOI : 10.1097 / FTD.0b013e31826a6306 , PMID 23128910 .
  9. ^ H. Zachariae, Biopsii hepatice și metotrexat: un moment pentru reconsiderare? În J Am Acad Dermatol, vol. 42, n. 3, mar 2000, pp. 531-4 , PMID 10688735 .
  10. ^ JA. Thomas, GP. Aithal, Monitorizarea funcției hepatice în timpul terapiei cu metotrexat pentru psoriazis: sunt cu adevărat necesare biopsiile de rutină? , în Am J Clin Dermatol , vol. 6, nr. 6, 2005, pp. 357-63, PMID 16343024 .
  11. ^ Brunton, Lazo, Parker, Goodman & Gilman - Bazele farmacologice ale terapiei 11 / ed. , McGraw Hill, 2006, ISBN 978-88-386-3911-1 .
  12. ^ LM. Buckley, CA. Bullaboy; L. Leichtman; M. Marquez, Anomalii congenitale multiple asociate cu tratamentul săptămânal cu doze mici de metotrexat al mamei. , în Arthritis Rheum , vol. 40, nr. 5, mai 1997, pp. 971-3, DOI : 10.1002 / 1529-0131 (199705) 40: 5lt; 971 :: AID-ART26gt; 3.0.CO; 2-7 , PMID 9153561 .
  13. ^ M. Del Campo, K. Kosaki; FC. Bennett; KL. Jones, întârzierea dezvoltării în sindromul fetal aminopterină / metotrexat. , în Teratologie , vol. 60, n. 1, iulie 1999, pp. 10-2, DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-9926 (199907) 60: 110 :: AID-TERA53.0.CO; 2-H , PMID 10413333 .
  14. ^ C. Nguyen, AJ. Duhl; CS. Escallon; KJ. Blakemore, Anomalii multiple la un făt expus la doze mici de metotrexat în primul trimestru. În Obstet Gynecol, vol. 99, nr. 4, apr 2002, pp. 599-602, PMID 12039119 .
  15. ^ SC. Hyoun, SG. Običan; AR. Șaluri, actualizare Teratogen: metotrexat. , în Defecte congenitale Res A Clin Mol Teratol , vol. 94, nr. 4, apr 2012, pp. 187-207, DOI : 10.1002 / bdra . 23003 , PMID 22434686 .
  16. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling In diverse Therapeutic Classes ( PDF ), fda.gov , Food and Drug Administration - Office of Women's Health, 1979. Accesat la 27 iunie 2013 .
  17. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Droguri în timpul sarcinii: o problemă de clasificare a riscurilor și informații pentru prescriptori. , în Drug Saf , vol. 14, n. 2, februarie 1996, pp. 69-77, PMID 8852521 .
  18. ^ DG. Johns, LD. Rutherford; PC. Leighton; CL. Vogel, secreția de metotrexat în laptele uman. , în Am J Obstet Gynecol , vol. 112, nr. 7, apr 1972, pp. 978-80, PMID 5042796 .
  19. ^ American Academy of Pediatrics Committee on Drugs: Transferul de droguri și alte substanțe chimice în laptele uman. , în Pediatrie , vol. 93, nr. 1, ianuarie 1994, pp. 137-50, PMID 8265310 .
  20. ^ Eu. Lloyd, M. Carr; P. McElhatton; GM. Sala; RA. Hughes, Efectele metotrexatului asupra sarcinii, fertilității și alăptării. , în QJM , vol. 92, nr. 10 octombrie 1999, pp. 551-63, PMID 10627876 .

Bibliografie

  • Formular național britanic, Ghid pentru consumul de droguri ediția a IV-a , Lavis, agenția italiană de droguri, 2007.

Elemente conexe

Alte proiecte

linkuri externe


Controllo di autorità LCCN ( EN ) sh85084418 · GND ( DE ) 4038985-6
Estratto da " https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Metotrexato&oldid=122499556 "