Trimetrexat
| Trimetrexat | |
|---|---|
 | |
| Numele IUPAC | |
| 5-metil-6 - [(3,4,5-trimetoxifenil) aminometil] chinazolin-2,4-diamină | |
| Caracteristici generale | |
| Formula moleculară sau brută | C 19 H 23 N 5 O 3 |
| Masa moleculară ( u ) | 369.418 |
| numar CAS | |
| Codul ATC | P01 |
| PubChem | 5583 |
| DrugBank | DB01157 |
| ZÂMBETE | CC1=C(C=CC2=C1C(=NC(=N2)N)N)CNC3=CC(=C(C(=C3)OC)OC)OC |
| Date farmacologice | |
| Mod de administrare | Oral |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | Bun |
| Metabolism | Oxidativ (O-demetilare) urmat de conjugare (faza II) cu acid glucuronic sau sulfat |
| Jumătate de viață | 11-34 ore |
| Excreţie | Renal |
| Informații de siguranță | |
Trimetrexatul este un derivat al compusului heterociclic chinazolină , un inhibitor al dihidrofolatului reductazei, cu proprietăți generale similare cu cele ale metotrexatului . [1]
Farmacodinamica
Compusul este un inhibitor puternic al enzimei dihidrofolat reductazei (DHFR), de origine bacteriană, protozoară și mamiferă, dar diferă de metotrexat în două aspecte importante: celulele tumorale îl captează cu o eficacitate mai bună (absorbție celulară mai mare) și, odată ce se află în interiorul celulelor , nu suferă poliglutamilare. [2]
DHFR catalizează transformarea dihidrofolatului în coenzima activă tetrahidrofolat. Inhibarea acestei coenzime interferează cu biosinteza timidilatului și formiltransferazei dependente de folat. Rezultatul este o biosinteză scăzută a purinelor și o sinteză modificată de ADN , ARN și proteine , care este urmată de moartea celulară.
Mecanismul de transport al trimetrexatului peste membrana celulară poate avea loc prin difuzie pasivă, în virtutea caracteristicilor marcate de liposolubilitate ale moleculei sau prin intermediul altor purtători decât cei pentru folat. Ca rezultat, celulele rezistente la metotrexat pot rămâne sensibile la trimetrexat, mai ales dacă mecanismul de rezistență se datorează defectelor de poliglutamilare sau absorbție sau unui nivel scăzut de amplificare a genei enzimei dihidrofolat reductazei. [3]
Doar celulele rezistente la metotrexat cu dihidrofolat reductază modificată s-au dovedit a fi insensibile la trimetrexat. În schimb, celulele cu un nivel ridicat de amplificare a genei dihidrofolat reductazei prezintă rezistență încrucișată parțială. Pe de altă parte, unele tipuri de celule se caracterizează printr-o rezistență la trimetrexat de origine necunoscută.
Farmacocinetica
După administrarea orală , trimetrexatul este absorbit în mod adecvat din tractul gastro-intestinal și are o biodisponibilitate bună. Clearance-ul plasmatic urmează o tendință bifazică sau trifazică. În scurt timp (de obicei 20-30 de minute) medicamentul este distribuit diferitelor țesuturi biologice . Compusul traversează bariera hematoencefalică și poate fi dozat în lichidul cefalorahidian numai în cantități mici, în ciuda gradului ridicat de solubilitate a grăsimilor. [4]
Timpul deînjumătățire plasmatică după perfuzie intravenoasă este de 10-34 ore. În organism, medicamentul este metabolizat pe scară largă în glanda hepatică și este apoi eliminat prin emunctoriul renal , pentru aproximativ 40% sub formă de metaboliți, în timp ce doar o cantitate mică (aproximativ 5%) este excretată ca medicament nemodificat. [5]
Toxicologie
Studiile experimentale pe animale ( șoareci ) au arătat o valoare LD50 de 175 mg / kg greutate corporală, atunci când compusul (monoacetat monohidrat) este administrat intraperitoneal.
Utilizări clinice
Trimetrexatul este utilizat ca medicament antineoplazic în tratamentul diferitelor forme de tumori solide, [6] [7] inclusiv cele ale bronhiilor și plămânilor, precum și unele limfoame și leucemii. [8] [9]
Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat utilizarea trimetrexatului în tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis carinii la pacienții imunocompromiși, cum ar fi cei cu SIDA sau la pacienții cu transplant, mai ales atunci când alte terapii s-au dovedit ineficiente. În aceste cazuri, trimetrexatul este în mod normal deja asociat cu acidul folic. [10] [11] [12]
Efecte secundare și nedorite
În timpul tratamentului, printre evenimentele adverse care apar cu o frecvență mai mare, se remarcă toxicitatea hematologică potențial letală ( mielosupresie și în special anemie , leucopenie cu neutropenie , trombocitopenie sau pancitopenie ), indusă de antineoplazic . Pentru a reduce acest risc, administrarea concomitentă de acid folinic (un metabolit al acidului folic , deja transformat în tetrahidrofolat și ulterior metilat pentru a da 5-metil-tetrahidrofolat numit, precis, acid folinic), în general sub formă de sare de calciu.
De asemenea, au fost raportate cazuri de toxicitate gastrointestinală ( greață , vărsături , diaree , dureri abdominale ) și hepatice (creștere tranzitorie a transaminazelor și în special în AST , ALT și fosfatază alcalină ). Alte evenimente adverse includ hiperpirexie , mucozită, insuficiență renală, prurit , erupții cutanate și , uneori, reacții anafilactoide . [13]
Contraindicații
Trimetrexatul este contraindicat la subiecții cu hipersensibilitate individuală cunoscută la substanța activă , la chinazolină sau la oricare dintre excipienții formulării farmaceutice. Este, de asemenea, contraindicat la subiecții care suferă de insuficiență hepatică sau ulcer peptic ( ulcer gastric sau duodenal) și la femeile gravide .
Doze terapeutice
Trimetrexatul se administrează sub formă de glucuronat intravenos. In tratamentul cancerului , doze de 8-12 mg / m2 / zi sunt date timp de 5 zile sau 125-150 mg / m2 la fiecare 14 zile , în asociere cu „terapie de salvare“ cu acid folinic. In tratamentul pneumoniei Pneumocystis carinii, un regim de dozare este sugerată care implică administrarea de 30 mg / m2 / zi , timp de 21 de zile, întotdeauna în asociere cu terapia de salvare cu acid folinic.
Supradozaj
În cazul unei supradoze de trimetrexat, este necesară întreruperea imediată a terapiei antineoplazice și acid folinic trebuie administrat în doze de 40 mg / m2 la fiecare 6 ore , timp de 3 zile.
Interacțiuni
- Medicamente imidazolice ( clotrimazol , ketoconazol , miconazol ): administrarea concomitentă cu trimetrexat determină o inhibare a metabolismului acestuia din urmă prin inhibarea citocromului P450 și în special a izoformei CYP3A4 .
Notă
- ^ JR Bertino, antagoniști ai folatului: spre îmbunătățirea indicelui terapeutic și dezvoltarea de noi analogi , în J Clin Pharmacol. , vol. 30, n. 4, apr 1990, pp. 291-5, PMID 2140369 .
- ^ JR. Bertino, WL. Sawicki; BA. Moroson; AR. Cashmore; EF. Elslager, 2,4-diamino-5-metil-6 - [(3,4,5-trimetoxianilino) metil] chinazolină (tmq), un puternic inhibitor non-clasic al antagonistului folatului - efect I asupra dihidrofolatului reductazei și creșterii tumorilor rozătoarelor in vitro și in vivo. , în Biochem Pharmacol , vol. 28, nr. 12, iunie 1979, pp. 1983-7, PMID 454469 .
- ^ RC. Jackson, DW. Prăji; TJ. Boritzki; JA. Besserer; WR. Leopold; B J. Sloan; EF. Elslager, Farmacologia biochimică a antifolatului lipofil, trimetrexat. , în Adv Enzyme Regul , vol. 22, 1984, pp. 187-206, PMID 6236675 .
- ^ EC. Weir, AR. Cashmore; RN. Dreyer; ML. Graham; N. Hsiao; BA. Moroson; WL. Sawicki; JR. Bertino, farmacologia și toxicitatea unui antagonist puternic non-clasic al 2,4-diamino chinazolinei folate, trimetrexat, la câinii normali. , în Cancer Res , vol. 42, n. 5, mai 1982, pp. 1696-702, PMID 6461409 .
- ^ JL Marshall, RJ DeLap, Farmacocinetica clinică și farmacologia trimetrexatului , în Clin Pharmacokinet. , vol. 26, n. 3, mar 1994, pp. 190-200, PMID 8194282 .
- ^ DG. Haller, Trimetrexat: experiență cu tumori solide. , în Semin Oncol. , vol. 24, (5 Suppl 18), octombrie 1997, pp. S18-71-S18-76, PMID 9420024 .
- ^ AA Garcia, L Leichman; J Baranda; L Pandit; HJ Lenz; CG Leichman, studiu clinic de fază II cu 5-fluorouracil, trimetrexat și leucovorină (NFL) la pacienții cu cancer pancreatic avansat. , în Int J Gastrointest Cancer , vol. 34, nr. 2-3, 2003, pp. 79-86, PMID 15361639 .
- ^ H. Diddens, D. Niethammer; RC. Jackson, Modele de rezistență încrucișată la medicamentele antifolate trimetrexat, metoprină, homofolat și CB3717 în celulele limfomului uman și osteosarcom rezistente la metotrexat. , în Cancer Res , vol. 43, nr. 11, noiembrie 1983, pp. 5286-92, PMID 6225514 .
- ^ A. Pappo, R. Dubowy; Y. Ravindranath; C. Alvarado; S. Rao; VM. Whitehead; R. Vega; B. Kamen; T. Vietti, studiu de fază II cu trimetrexat în tratamentul leucemiei limfoblastice acute recurente la copilărie: un studiu de grup oncologic pediatric. , în J Natl Cancer Inst , vol. 82, nr. 20, octombrie 1990, pp. 1641-2, PMID 2145440 .
- ^ CJ. Allegra, BA. Chabner; CU. Tuazon; D. Ogata-Arakaki; B. Baird; JC. Drake; JT. Simmons; SI SI. Lipsa; JH. Shelhamer; F. Balis, Trimetrexat pentru tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis carinii la pacienții cu sindromul imunodeficienței dobândite. , în N Engl J Med , vol. 317, nr. 16 octombrie 1987, pp. 978-85, DOI : 10.1056 / NEJM198710153171602 , PMID 2958710 .
- ^ FR. Sattler, CJ. Vesel; TD. Verdegem; B. Akil; CU. Tuazon; C. Hughlett; D. Ogata-Arakaki; J. Feinberg; J. Shelhamer; HC. Lane, studiu de evaluare a dozelor de Trimetrexate-leucovorină pentru tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis carinii. , în J Infect Dis , vol. 161, n. 1, ianuarie 1990, pp. 91-6, PMID 2136905 .
- ^ GW. Amsden, SF. Kowalsky; GD. Morse, Trimetrexat pentru pneumonia Pneumocystis carinii la pacienții cu SIDA. , în Ann Pharmacother , vol. 26, n. 2, februarie 1992, pp. 218-26, PMID 1532518 .
- ^ B. Fulton, AJ. Wagstaff; D. McTavish, Trimetrexat. O revizuire a proprietăților sale farmacodinamice și farmacocinetice și a potențialului terapeutic în tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis carinii. , în Droguri , vol. 49, nr. 4, apr 1995, pp. 563-76, PMID 7789290 .
