G-quadruplex
Guanine- bogate de acid nucleic secvențe sunt capabile să formeze patru catenar structuri cunoscute sub numele de G-cvadruplex (sau G-tetradă sau G 4 -DNA). Aceste structuri sunt generate prin legături de hidrogen între patru guanine (care formează așa-numita tetradă ) și stabilizate prin prezența unui cation monovalent (de obicei potasiu ) care este dispus în centrul tetradului însuși.
G-quadruplexele pot consta din ADN , ARN , LNA și PNA . Pot fi intramoleculare, bimoleculare sau tetramoleculare. În funcție de direcția filamentelor, acestea pot fi numite paralele sau antiparalele.
Cvadruplexele telomerice
Repetările telomerice , prezente în multe organisme, se aranjează la G-quadruplex in vitro (și, în unele cazuri, și in vivo ). Telomerii umani (și ai tuturor vertebratelor ) constau, de fapt, în repetarea secvenței (TTAGGG), iar structura consecventă a fost analizată pe larg prin RMN și cristalografie cu raze X. Formarea de quadruplexe este capabilă să reducă activitatea enzimei telomerazei , responsabilă de alungirea telomerilor, implicată în aproximativ 85% din toate formele de cancer [ este necesară citarea ] și, din acest motiv, o posibilă țintă a acțiunii farmacologice.
Cvadruplexe non-telomerice
Recent, a existat un mare interes în localizarea alternativelor G-quadruplex la telomeri. Comunitatea științifică a fost foarte interesată de lucrările lui Laurence Hurley privind proto-oncogena cMyc , care s-a dovedit a prezenta un quadruplex într-o regiune hipersensibilă la activitatea de nuclează , critică pentru activitatea genică. [1] De atunci, au fost identificate multe alte gene care prezintă structuri G-quadruplex în promotorii lor respectivi, cum ar fi cele ale beta globinei de pui, ubiquitin- ligaza RFP2 umană și protooncogenul c-kit , bcl-2 , VEGF , H -ras și N-ras .
Au fost efectuate analize genomice cu spectru larg și au fost identificate 376.000 de regiuni putabile capabile să presupună conformația G-quadruplex în genomul uman, deși nu toate sunt susceptibile de a fi capabile să asume această conformație in vivo . [2] Un studiu similar a identificat posibile conformații G-quadruplex și la procariote . [3] Există, de asemenea, câteva modele care descriu modul în care quadruplexele sunt capabile să regleze expresia genelor . Un model susține că formarea unui quadruplex lângă un promotor este capabilă să blocheze transcrierea genei . Într-un alt model, quadruplexul se formează la regiuni care conțin ADN necodificator și ar ajuta la menținerea ADN-ului deschis în regiunile de codificare prin creșterea transcripției.
Liganzi capabili să lege quadruplexele
O metodă de inducere sau stabilizare a formării G-quadruplex este introducerea unei molecule capabile să lege structura. Există mai mulți compuși capabili să atingă acest scop, care prezintă un mare interes din punct de vedere farmaceutic. Acestea includ mai multe proteine naturale, cum ar fi RecQ helicases implicate în Bloom și Werner sindroame și proteina Rap1 Saccharomyces cerevisiae . De asemenea, a fost dezvoltată proteina sintetică Gq1, formată din trei degete de zinc și specifică pentru G-quadruplexe.
Tehnici de predicție G-quadruplex
Identificarea și prezicerea secvențelor capabile să se conformeze G-quadruplex este esențială pentru a înțelege mai bine rolul lor. O regulă dezvoltată pentru a prezice prezența presupusei G-quadruplex este identificarea secvenței consens d (G 3+ N 1-7 G 3+ N 1-7 G 3+ N 1-7 G 3+ ), unde N poate fi orice bază azotată .
Notă
- ^ Adam Siddiqui-Jain, Cory L. Grand, David J. Bearss și Laurence H. Hurley. Dovezi directe pentru un G-quadruplex într-o regiune promotor și țintirea acestuia cu o moleculă mică pentru a reprima transcripția c-MYC. PNAS 3 septembrie 2002 vol. 99 nr. 18 11593-11598
- ^ Julian L. Huppert și Shankar Balasubramanian. Prevalența cvadruplexelor în genomul uman. Cercetarea acizilor nucleici 2005 33 (9): 2908-2916
- ^ Pooja Rawal, Veera Bhadra Rao Kummarasetti, Jinoy Ravindran, Nirmal Kumar, Kangkan Halder, Rakesh Sharma, Mitali Mukerji, Swapan Kumar Das și Shantanu Chowdhury. Predicția la nivelul genomului ADN-ului G4 ca motive de reglementare: Rol în reglementarea globală a Escherichia coli. Genom Res. 16: 644-655, 2006
Bibliografie
- Acizi nucleici Quadruplex (ISBN 0-85404-374-8) Neidle & Balasubramanian (Eds.) 2006 , la chemistry.rsc.org . Adus la 27 decembrie 2007 (arhivat din original la 30 septembrie 2007) .
- Motive de secvență quadruplex putative foarte răspândite în ADN-ul uman, Todd, Johnston și Neidle, NAR 2005 33 (9) 2901-2907 , la nar.oxfordjournals.org .
- ADN Quadruplex: secvență, topologie și structură, Burge, Parkinson, Hazel, Todd și Neidle, NAR 2006 34 (19) 5402-5415 , la nar.oxfordjournals.org .
