Rabeprazol sodic
| Rabeprazol sodic | |
|---|---|
 | |
 | |
| Numele IUPAC | |
| (RS) -2 - ([4- (3-metoxipropoxi) -3-metilpriridin-2-il] metilsulfinil) -1 H-benzo [d] imidazol | |
| Caracteristici generale | |
| Formula moleculară sau brută | C18H21N3O3S |
| Masa moleculară ( u ) | 359.444 g / mol |
| numar CAS | |
| Numărul EINECS | 601-501-2 |
| Codul ATC | A02 |
| PubChem | 5029 |
| DrugBank | DB01129 |
| ZÂMBETE | CC1=C(C=CN=C1CS(=O)C2=NC3=CC=CC=C3N2)OCCCOC |
| Date farmacologice | |
| Mod de administrare | Oral |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | 52% |
| Legarea proteinelor | 96,3% |
| Metabolism | CYP2C19 și CYP3A4 în ficat |
| Jumătate de viață | 1 oră |
| Excreţie | 90% prin rinichi sub formă de metaboliți |
| Informații de siguranță | |
| Fraze H | --- |
| Sfaturi P | --- [1] |
Rabeprazolul sodic este un medicament inhibitor al pompei de protoni care suprimă producția de acid gastric în stomac.
Pentru identificarea unui medicament se folosește codul său ATC: A02BC04, în special litera A indică acțiunea rabeprazolului în sistemul gastro-intestinal.
Formă farmaceutică : comprimat gastro-rezistent de 10 mg și 20 mg de rabeprazol sodic.
Indicații
Rabeprazolul este utilizat în tratamentul bolilor tractului gastro-intestinal asociate cu aciditate gastrică crescută, cum ar fi: ulcerul duodenal activ, ulcerul gastric activ benign, terapia de întreținere a bolii de reflux gastroesofagian, boala de reflux gastroesofagian eroziv sau ulcerativ, sindromul Zollinger -Ellison, eradicarea Infecția cu Helicobacter Pylori în asociere cu antibiotice. [2]
În ciuda unor diferențe în farmacocinetică , toate moleculele diferite ale inhibitorilor pompei de protoni (IPP) nu par să aibă profiluri de eficacitate clinică semnificativ diferite, chiar și în protocoalele de eradicare a Helicobacter Pylori ; în domeniul sănătății publice și farmacoeconomiei , alegerea dintre diferitele IPP ar trebui, prin urmare, să ia în considerare și raportul cost / beneficiu, orientându-l spre cele mai ieftine molecule cu aceeași eficacitate (cum ar fi lansoprazolul ) [3] . De asemenea, în urma dovezilor științifice internaționale disponibile în BIF (AIFA) n • 5 din 2008, este din ce în ce mai importantă posibilitatea evitării interferenței cu alte medicamente din terapiile concomitente. [3]
Istorie
Rabeprazolul a fost primul inhibitor al pompei de protoni care a intrat pe piață în Europa în 1998. În 1999, un an mai târziu, utilizarea acestuia a fost aprobată și în Statele Unite. [4]
Dezvoltare
Dezvoltată de Eisai Medical Reserch sub numele de cercetare E3810 și L307640, cererea preliminară pentru noul medicament a fost depusă la 28 octombrie 1998. Cererea pentru studiul final a fost depusă la 6 august 1999. La 19 august 1999, Rabeprazol a fost aprobat în Statele Unite ca medicament cu efecte multiple asupra nivelului gastro-intestinal. Aprobarea utilizării în tratamentul simptomatic al sindromului de reflux gastroesofagian a fost pe 12 februarie 2002. [5]
Doze
- Ulcer gastric , 20 mg pe zi timp de 6 săptămâni
- Ulcer duodenal , 20 mg pe zi timp de 4 săptămâni
- Boala de reflux gastroesofagian 20 mg pe zi timp de 4-8 săptămâni
- Sindromul Zollinger-Ellison , 60 mg pe zi și apoi administrarea se modifică în funcție de răspunsul persoanei la medicament (dozele peste 100 mg trebuie împărțite)
Aceste doze sunt cele mai utilizate clinic, dar aportul de rabeprazol poate fi supus unor variații în ceea ce privește doza în funcție de condițiile fiziopatologice ale pacientului și de obiectivele sale terapeutice, prin urmare terapia trebuie supravegheată de un medic, numit și ad excludeți prezența tumorilor maligne gastro-intestinale înainte de începerea terapiei.
Comprimatele sunt gastro-rezistente și nu trebuie mestecate sau zdrobite, ci trebuie înghițite întregi cu apă și / sau lichid adecvat. [4]
Farmacologie
Mecanism de acțiune
Rabeprazolul este absorbit în celulele parietale ale stomacului care sunt responsabile de secreția acidului clorhidric , acțiunea sa este dependentă de doză. Medicamentul este încă inactiv, este secretat prin canaliculii secretori ai celulelor parietale care permit trecerea sucurilor acide. Secreția acidă este sub controlul pompelor de protoni, în special a pompei de adenozin trifosfat de hidrogen / potasiu (H / K ATPaza), această pompă prezintă o cisteină ca un reziduu de aminoacizi de interes pentru acțiunea medicamentului. După activarea sucurilor de stomac acide, rabeprazolul poate lega permanent reziduul de cisteină formând o legătură covalentă inhibând atât eliberarea acidului bazal, cât și a acidului stimulat. Odată ce este legată de cisteină, modifică configurația pompei de protoni prin inhibarea activității acesteia. În acest fel, sucurile acide nu mai sunt secretate în lumenul stomacului, rezultând o creștere a pH-ului stomacului. De fiecare dată când o moleculă de rabeprazol leagă o pompă de protoni este inhibată până când o nouă pompă de protoni este produsă de celulele parietale. Studiile la animale au indicat că rabeprazolul dispare rapid atât din plasmă, cât și din mucoasa gastrică după administrare și apoi este excretat în urină. [4]
Rabeprazolul, la fel ca alte medicamente din aceeași clasă, nu poate inhiba pompa H / K ATPază la nivelul lizozomilor deoarece le lipsește reziduul de cisteină de care se leagă medicamentul pentru a inhiba activitatea pompei. [6]
Acțiunea rabeprazolului de a inhiba pompa de protoni este legată de activarea sa la sulfenamidă, valoarea sa pKa este în jur de 5,0, ceea ce înseamnă că nu are nevoie de un mediu prea acid pentru a fi activat. rabeprazolul ca bază slabă se absoarbe rapid și se concentrează în celulele parietale. Acest lucru ar putea duce la convingerea că rabeprazolul este supus activării rapide în realitate, implicațiile clinice ale acestuia nu au fost încă studiate cu atenție. [6]
Farmacodinamica
Rabeprazolul aparține clasei de compuși antisecretori, înlocuitori ai benzimidazolului, capabili să suprime secreția de acid gastric prin inhibarea specifică a enzimei H + / K + -ATPase.
După administrare, medicamentul, care este o bază slabă, se absoarbe rapid în intestin, se leagă de proteinele plasmatice și se distribuie prin fluxul sanguin, pentru a se concentra în mediul acid al celulelor parietale unde este transformat prin protonație în sulfenamidă activă forma. Acest proces previne risipirea celulelor parietale în canaliculi. Rearanjarea are loc doar la pH foarte scăzut, forme farmaceutice stabile la acid, se utilizează formulări gastro-rezistente, care permit dizolvarea, eliberarea și absorbția medicamentului în duoden. În acest fel, odată absorbit, medicamentul suferă o rearanjare selectivă în mediul acid al canaliculului, deoarece este secretat în lumenul gastric de către celulele parietale. [7]
Acțiunea asupra secreției gastrice este ireversibilă, deoarece, în mediul acid ridicat al celulelor parietale, acestea se schimbă și se leagă covalent de pompa H + / K + -ATPase, inactivând funcția sa catalitică. Enzima este bogată în cisteine și se pare că două molecule ale intermediarului derivat din omeprazol se leagă de aceste reziduuri sulfhidril, formând punți disulfură. [8]
Farmacocinetica
Rabeprazolul este un compus acid labil și forma farmaceutică este comprimatele gastro-rezistente, absorbția începe când tableta trece prin stomac. Este metabolizat în ficat prin izoenzime ale sistemului citocromului P450 (CYP2C19 și CYP3A4), la om tioeterul și acidul carboxilic sunt principalii metaboliți plasmatici.
După administrarea orală de 20 mg, debutul efectului antisecretor are loc în decurs de o oră, cu un efect maxim în decurs de două până la patru ore. Valorile concentrației plasmatice (cantitatea de medicament găsită în organism) ating valoarea maximă după 3,5 ore după o doză de 20 mg. Biodisponibilitatea absolută (indicând rata și cantitatea de ingredient activ care este absorbit dintr-o formă farmaceutică și ajunge la circulația sistemică neschimbată) a unei doze orale de 20 mg este de aproximativ 52%. Timpul de înjumătățire plasmatică (este timpul necesar deoarece, odată ce distribuția este completă, concentrația sa plasmatică este redusă la jumătate) este de aproximativ o oră, valoarea totală a clearance-ului corporal (reprezintă cantitatea de volum de lichid eliberat de medicament în unitate de timp de către organism) este estimată la 283 + 98 ml / min. Starea de echilibru ( starea de echilibru , adică o concentrație medie în starea de echilibru care fluctuează în cadrul indicelui terapeutic) de inhibare este atinsă după trei zile. La două-trei zile după întreruperea administrării, activitatea secretorie revine la normal. Aproximativ 90% este eliminat în urină sub forma a doi metaboliți principali: un produs de conjugare cu acid mercapturic și un acid carboxilic; cea mai mică parte rămasă este eliminată în fecale. [7]
Date preclinice de siguranță
Riscurile de siguranță ale produsului utilizat în terapia clinică sunt neglijabile. Studiile de cancerigenitate nu au evidențiat niciun risc pentru om. Studiile de mutagenitate au dat rezultate dubioase, liniile celulare ale limfomului de șoarece au dat rezultate pozitive în unele teste, dar testele de reparare a ADN-ului in vivo și in vitro au fost negative. Pacienții tratați pe termen lung cu Rabeprazol (de obicei mai mult de un an) trebuie monitorizați îndeaproape. [2]
Efecte secundare
Rabeprazolul este destul de bine tolerat, majoritatea evenimentelor adverse observate au fost ușoare sau moderate ca severitate și tranzitorii. Cele mai frecvente includ dureri de cap, greață și diaree . În cazuri rare, pot apărea efecte mai grave, cum ar fi deficiența nutrienților esențiali, posibile leziuni hepatice și erupții cutanate . În unele cazuri a apărut durere abdominală , durere toracică , cefalee, vertij , rinită , sinuzită , faringită , astenie , rareori encefalopatie . [4]
Un posibil risc de hipersensibilitate încrucișată nu poate fi exclus atunci când este administrat concomitent cu medicamente care au substituenți benzimidazolici. Deși se știe că efectele unui supradozaj sunt minime, tratamentul simptomelor care apar poate fi încă necesar. [4]
Aportul prelungit de inhibitori ai pompei de protoni (IPP) poate fi asociat cu o modificare a nivelului cromograninei A (CgA) care este utilizat ca marker pentru tumorile neuroendocrine în timpul analizei. Nivelurile de cromogranină A revin la normal la 14 zile după oprirea tratamentului cu medicamente PPI. [9] [10]
Contraindicații
Rabeprazolul este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la Rabeprazol sodic sau la oricare dintre excipienții utilizați în formulare. Nu este exclus un risc de reacții de hipersensibilitate încrucișată cu alți inhibitori ai pompei de protoni sau benzimidazoli substituiți.
Sarcina și alăptarea
Rabeprazolul este contraindicat în timpul sarcinii (deoarece nu există date privind siguranța Rabeprazolului la femeile gravide) și în timpul alăptării (Rabeprazolul sodic este totuși excretat în secrețiile mamare ale șobolanului, deși nu se știe dacă rabepazolul este excretat în sân lapte). [7]
Pediatrie
Utilizarea rabeprazolului la copii nu este recomandată din cauza lipsei de date privind siguranța și eficacitatea. Singura indicație pediatrică este pentru tratamentul GERD simptomatic la adolescenți. [11]
Persoane în vârstă
Vârsta înaintată nu pare să aibă un impact clinic asupra metabolismului medicamentelor. Au existat creșteri ale concentrației plasmatice maxime și ale expunerii totale la medicamente, a fost observată și o ușoară reducere a ratei de eliminare. [12]
Un studiu pe scară largă publicat în 2016 a arătat că utilizarea prelungită a inhibitorilor pompei de protoni la vârstnici crește riscul de a dezvolta semne progresive de demență. [13]
Probleme cu rinichii și ficatul
La subiecții cu insuficiență renală cronică și cu dializă de întreținere, a fost observată o disponibilitate similară cu cea găsită la voluntarii sănătoși. Timpul de înjumătățire plasmatică al rabeprazolului la pacienții cu insuficiență hepatică a fost de 12,3 ore față de 2,1 ore la voluntarii sănătoși. [12]
Supradozaj
Informațiile referitoare la consumul deliberat sau accidental de droguri sunt rare. Efectele nu sunt în general foarte relevante sau în orice caz atribuite efectelor adverse cunoscute, care sunt în orice caz efecte reversibile. Nu se cunoaște un antidot specific. S-a demonstrat că rabeprazolul se leagă cu o legătură proteică foarte puternică, care nu este clivată prin liză. În orice caz de supradozaj, tratamentul duce la simptome evidente care trebuie tratate cu măsuri adecvate. [14]
Interacțiuni
Interacțiuni medicamentoase
Rabeprazolul sodic produce o inhibare intensă și prelungită a secreției de acid gastric. Prin urmare, pot apărea interacțiuni cu substanțe a căror absorbție este dependentă de pH. [11] Concentrațiile plasmatice ale antifungicelor ( Ketoconazol sau Itraconazol ) pot fi reduse semnificativ atunci când se administrează concomitent cu rabeprazol, ceea ce este asociat cu o reducere semnificativă a eficacității antifungicelor. [15] Administrarea concomitentă de Atazanavir (utilizată în tratamentul infecției cu HIV ) cu Rabeprazol nu este recomandată din același motiv (absorbția atazanavirului depinde de pH).
Administrarea concomitentă cu Warfarină , cu Rilpivirină (medicament utilizat pentru terapia cu HIV, în acest caz este evidențiată progresia virusului), precum și cu inhibitori ai tirozinei kin precum Erlotinib , Dasatinib și Nilotinib nu este recomandată.
Rabeprazolul la concentrații plasmatice netoxice preconizate la om nu a demonstrat efecte in vitro inducătoare sau inhibitoare asupra CYP3A4, indicând o lipsă de interacțiune între Rabeprazol și ciclosporină. [16]
Literatura sugerează că utilizarea concomitentă a IPP cu metotrexatul , în special la doze mari, poate crește și prelungi nivelurile serice de metotrexat și / sau metabolitul său hidroximetotrexat, ceea ce poate duce la toxicitatea metotrexatului. Cu toate acestea, nu au fost efectuate studii formale de interacțiune medicamentoasă între metotrexat și PPI. În cazul administrării de doze mari de metotrexat, la unii pacienți, poate fi luată în considerare retragerea temporară a IPP. [11]
Un risc crescut de reacții adverse a fost observat în urma utilizării Clopidogrel și IPP după intervenții coronariene acute: activitatea antiplachetară a Clopidogrelului este de fapt dependentă de oxidarea prin CYP2C19, astfel încât IPP sunt substraturi competitive ale clopidogrelului pentru acest mecanism metabolic. [8]
Studiile observaționale indică o creștere de 10 până la 40% a riscului de fractură atunci când se utilizează inhibitori ai pompei de protoni, în special la pacienții vârstnici; cu toate acestea, această creștere s-ar putea datora altor factori de risc. Pacienții cu risc de osteoporoză trebuie tratați conform ghidurilor actuale de practică clinică și trebuie să ia cantități adecvate de vitamina D și calciu. [11]
Administrarea continuă de Rabeprazol în timp poate induce o creștere semnificativă a nivelului de gastrină din sânge. Poate exista o scădere a absorbției de vitamina B12 și magneziu ( hipomagneziemie ). Rabeprazolul sodic, la fel ca toate medicamentele care blochează acidul, poate reduce absorbția vitaminei B12 (cianocobalamină) din cauza hipo- sau a-clorhidratului . Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienții tratați pe termen lung cu depozite corporale reduse sau factori de risc care reduc absorbția vitaminei B12 sau dacă sunt observate simptomele clinice respective. [11]
Interacțiuni între alimente și medicamente
Nu s-au găsit interacțiuni semnificative cu alimentele. [8]
Chimie și sinteză de medicamente
Rabeprazolul este un benzoimidazol substituit (2-piridilmetilsulfinilbenzimidazol), exact ca Omeprazolul, Lansoprazolul și Pantoprazolul . Rabeprazolul poate fi considerat un amfoter , deoarece are atât proprietăți acide, cât și bazice. PKa ( constanta de disociere a acidului ) a azotului piridinic este de aproximativ 4.
Sinteza pornește de la 2,3-dimetilpiridină N- oxid (1), care prin reacție de nitrare cu acid azotic dă ca produs nitro-derivatul 2,3-dimetilpiridinei N- oxid (2). Gruparea Nitro este apoi substituită cu alcoxidul provenit din 3-metoxipropanol, dând eterul (3). Urmează tratamentul cu anhidridă acetică, reacția Polonovski (4). Apoi se efectuează saponificarea cu hidroxid de sodiu și tratamentul cu clorură de tionil (5). Prin adăugarea de 2-tiolbenzoimidazol la amestecul de reacție, se obține produsul (7), care este apoi oxidat cu formarea sulfoxidului (8), obținându-se rabeprazol [12] .
Forma comercializată de Rabeprazol este racemică , deși s-au observat mici diferențe în concentrația plasmatică și ASC ale celor doi enantiomeri, cu forma R aproximativ de două ori mai mare decât forma S. Enantiomerul unic R-Rabeprazol a fost aprobat doar în India. [8]
Notă
- ^ Sigma Aldrich; rev. din 27.11.2012
- ^ A b Tadashi Shimoyama, Daisuke Chinda, Yoshihiko Sawada, Kazuo Komai, Hironubo Chiba, Yoshiharu Saito, Yoshio Sasaki, Masashi Matsuzaka și Shinsaku Fukuda, studiu clinic randomizat Compararea esomeprazol si rabeprazol , in prima linie infecție Eradicarea Terapia bazată pe prima linie Helicobacterial peptidă de infecție pe baza nivelului de peptidă de infecție Helicobacteriană de prima linie a pepsinogenilor , 23 octombrie 2016.
- ^ a b Dovezi științifice privind alegerea IPP
- ^ a b c d și Rabeprazol sodic 20 mg comprimate gastro-rezistente , la medicine.org.uk .
- ^ Revizuire medicală și revizuire statistică: NDA # 21-456 ( PDF ), pe accessdata.fda.gov , Centrul pentru evaluarea și cercetarea drogurilor. Accesat la 3 decembrie 2017 .
- ^ a b Dadadhai, Alia, Fridenberg, Frank, "Rabeprazol: o revizuire farmacologică și clinică pentru tulburările legate de acid" , 17 ianuarie 2009.
- ^ a b c Katzung, Bertram G., Masters, Susan B. și Trevor, Anthony J., Farmacologie generală și clinică , ed. a VIII-a. aceasta. efectuat la ed. a XI-a. American., Piccin, 2011, ISBN 978-88-299-2049-5 ,OCLC 848830690 .
- ^ a b c d Foye, William O., Lemke, Thomas L. și Williams, David A., Principiile lui Foye de chimie farmaceutică , 6. ed. aceasta. pe American 7., Piccin, 2014, ISBN 978-88-299-2663-3 ,OCLC 894965937 .
- ^ Korse CM, Muller M, Taal BG: întreruperea inhibitorilor pompei de protoni în timpul evaluării nivelurilor de cromogranină A la pacienții cu tumori neuroendocrine
- ^ Pregun I, Herszényi L, Juhász M, Miheller P, Hritz I, Patócs A, Rácz K, Tulassay Z. Efectul terapiei cu inhibitori ai pompei de protoni asupra cromograninei serice un nivel
- ^ a b c d e Principiul activ | Baza de date AIFA despre medicamente , pe medicines.agenziafarmaco.gov.it .
- ^ a b c ( EN ) Rabeprazol , în Wikipedia , 2018-12-0.
- ^ Willy Gomm dr., Klaus von Holt dr., Friederike Thomé MSc și colab. , Asociația inhibitorilor pompei de protoni cu risc de demență, o analiză a datelor privind revendicările farmacoepidemiologice, JAMA Neurol. 2016 1 apr
- ^ Rabeprazol sodic mg comprimate gastrorezistente , la medicine.org.uk .
- ^ Rabeprazol - Sistem gastrointestinal - Aflați despre ingredientele active , pe Equivalente.it .
- ^ Goodman, Louis Sanford., Brunton, Laurence L. și Chabner, Bruce A., Baza farmacologică a terapiei , 12. ed., Zanichelli, 2012, ISBN 978-88-08-26130-4 ,OCLC 849087428 .
Bibliografie
- British National Formulary, Drug Use Guide 4th Edition , Lavis, Agenția italiană pentru medicamente, 2007.
- William O., Lemke și Thomas L., Principiile Foye de chimie farmaceutică , Piccin, ediția a 6-a ed., ISBN 978-88-299-2663-3 .
- pharmaceutics.agenziafarmaco.gov.it , https://farmaci.agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/cerca-per-principio-attiva?princ_att=Rabeprazole .
- Goodman, Gilman și Brunton, Baza farmacologică a terapiei , XII, Zanichelli.
Alte proiecte
-
Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre rabeprazol sodic
