Studiu controlat randomizat

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Diagramă în patru pași (recrutare, intervenție, urmărire și analiză a datelor) unui studiu paralel randomizat în două grupuri, modificat din declarația 2010 CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) 2010 [1]

Un studiu controlat randomizat (RCT, din „ studiu randomizat controlat în limba engleză ) sau un studiu clinic controlat randomizat [2] este un tip de studiu clinic care are ca scop reducerea prejudecății în timpul studiului unui nou tratament.

Persoanele care participă la studiu sunt alocate aleatoriu grupului care a primit tratamentul în cauză sau unui grup care a primit tratament standard (sau tratament placebo ) ca control. Randomizarea minimizează efectul de selecție, iar diferitele grupuri de comparație permit cercetătorilor să determine efectele tratamentului în raport cu grupul fără tratament (control), în timp ce celelalte variabile sunt menținute constante.

ECA este adesea considerat standardul de aur pentru un studiu clinic . ECA sunt adesea folosite pentru a testa eficacitatea diferitelor tipuri de intervenții medicale și pot oferi informații despre efectele adverse, cum ar fi reacțiile la medicamente. Alocarea aleatorie a intervenției se efectuează după ce subiecții au fost evaluați pentru eligibilitate și recrutați, dar înainte de începerea intervenției de studiu.

Alocarea aleatorie a participanților este complexă, dar, din punct de vedere conceptual, procesul este ca și cum ai arunca o monedă . După randomizare, cele două (sau mai multe) grupuri de subiecți sunt urmărite exact în același mod și singurele diferențe dintre ele sunt tratamentul pe care îl primesc. De exemplu, în ceea ce privește procedurile, testele, vizitele în ambulator și apelurile de urmărire, acestea ar trebui să fie cele intrinseci tratamentelor comparate.

Cel mai important avantaj al randomizării corecte este acela că minimizează prejudecățile de alocare, echilibrând atât factorii de prognostic cunoscuți, cât și cei necunoscuți, în atribuirea tratamentelor [3] .

Terminologie

Termenii „RCT” și „studiu randomizat” sunt uneori folosiți interschimbabil, dar practica corectă din punct de vedere metodologic este de a rezerva denumirea „RCT” numai pentru studiile care conțin grupuri de control, în care grupurile care primesc tratamentul experimental sunt comparate cu grupurile de control care primesc niciun tratament (un studiu controlat cu placebo) sau un tratament testat anterior (un studiu controlat pozitiv).

Termenul „studii randomizate” omite menționarea controalelor și poate descrie studii care compară mai multe grupuri de tratament între ele (în absența unui grup de control). [4]

În mod similar, deși numele „ECR” este uneori extins ca „studiu clinic randomizat” sau „studiu comparativ randomizat”, practica corectă din punct de vedere metodologic, pentru a evita ambiguitatea în literatura științifică, este menținerea „controlului” în definiția „ECR”. "și, prin urmare, rezervați acest nume numai pentru testele care conțin controale. Nu toate RCT-urile sunt RCT-uri (și unele dintre ele s-ar putea să nu fie niciodată, în cazurile în care controalele sunt impracticabile sau neetice de configurat).

Termenul "studii clinice controlate randomizate" este o extindere metodologică corectă pentru "ECA", în ECA care implică cercetări clinice; [5] [6] [7] cu toate acestea, ECR sunt utilizate și în alte domenii de cercetare, inclusiv în multe dintre științele sociale .

Istorie

Primul studiu clinic raportat în literatură a fost realizat de James Lind în 1747 pentru a identifica tratamentul pentru scorbut [8] . Experimentele randomizate au apărut în psihologie , unde au fost introduse de Charles Sanders Peirce [9] , și în educație [10] [11] [12] . Mai târziu, au apărut experimente randomizate în agricultură, datorită lui Jerzy Neyman [13] și Ronald Fisher . Cercetările experimentale ale lui Fisher și scrierile sale au popularizat experimentele randomizate [14] .

Primul RCT publicat în medicină a apărut în documentul din 1948 intitulat „Tratamentul cu streptomicină al tuberculozei pulmonare”, care descria o investigație a Consiliului de cercetare medicală [15] [16] [17] . Unul dintre autorii acelei lucrări a fost Austin Bradford Hill , căruia i s-a atribuit concepția RCT modernă [18] .

Spre sfârșitul secolului al XX-lea, ECR au fost recunoscute ca metoda standard pentru „terapii raționale” în medicină [19] . Începând din 2004, peste 150.000 de ECA se aflau în Biblioteca Cochrane. [18] Pentru a îmbunătăți raportarea ECR în literatura medicală, un grup internațional de oameni de știință și editori au publicat Standardele consolidate de încercări de raportare (CONSORT) în 1996, 2001 și 2010, care au fost larg acceptate [1] [3] .

Considerații etice

Deși principiul echilibrului clinic („incertitudine autentică în cadrul comunității medicale de experți ... cu privire la tratamentul preferat”) comun studiilor clinice [20] a fost aplicat ECA, etica ECA merită o atenție specială. În primul rând, s-a argumentat că echilibrul în sine nu este suficient pentru a justifica ECA [21] . În al doilea rând, „echilibrul colectiv” poate intra în conflict cu lipsa echilibrului personal (de exemplu, convingerea personală că o intervenție este eficientă) [22] . În cele din urmă, designul lui Zelen, care a fost folosit pentru unele studii randomizate, randomizează subiecții înainte ca aceștia să ofere consimțământul informat, care poate fi etic pentru testele de screening randomizate și terapiile selectate, dar este probabil lipsit de etică „pentru majoritatea studiilor terapeutice” [23] [24 ] . ] .

Deși subiecții oferă aproape întotdeauna consimțământul informat pentru participarea lor la un RCT, studiile din 1982 au documentat că subiecții RCT pot avea încredere că primesc cel mai bun tratament pentru ei personal; adică nu înțeleg diferența dintre cercetare și vindecare [25] [26] . Sunt necesare mai multe cercetări pentru a determina prevalența și modalitățile de abordare a acestei „neînțelegeri terapeutice” [26] .

Variațiile metodei RCT pot crea, de asemenea, efecte culturale care nu au fost bine înțelese [27] . De exemplu, pacienții cu boli terminale se pot alătura studiilor în speranța de a fi vindecați, chiar și atunci când este puțin probabil ca tratamentele să aibă succes.

Obligația de înregistrare

În 2004, International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) a ​​anunțat că toate studiile care încep recrutarea după 1 iulie 2005 ar trebui înregistrate înainte de a fi luate în considerare pentru publicare într-una din cele 12 reviste membre ale comitetului . 28] . Cu toate acestea, înregistrarea studiilor poate avea loc încă târziu sau nu [29] [30] . Revistele medicale au adoptat cu întârziere politici care necesită înregistrarea obligatorie a studiilor clinice ca o condiție prealabilă pentru publicare [31] .

Clasificare

Pentru proiectare experimentală

O modalitate de clasificare a ECR este în ceea ce privește proiectul experimental folosit. De la cele mai puțin frecvente în literatura de sănătate, principalele categorii de studii RCT sunt [32] :

  • Grupuri paralele : Fiecare participant este alocat aleatoriu unui grup și toți participanții din grup primesc (sau nu primesc) o intervenție.
  • Studii încrucișate ( Crossover ): În timp, fiecare participant primește (sau nu primește) o intervenție într-o secvență aleatorie [33] [34] .
  • Cluster : grupurile preexistente de participanți (de exemplu, sate, școli) sunt selectate aleatoriu pentru a primi (sau a nu primi) o intervenție.
  • Studii factoriale - fiecare participant este alocat aleatoriu unui grup care primește o anumită combinație de intervenții sau neintervenții (de exemplu, grupul 1 primește vitamina X și vitamina Y, grupul 2 primește vitamina X și placebo Y, grupul 3 primește placebo X și vitamina Y și grupa 4 primesc placebo X și placebo Y).

O analiză a 616 ECA indexate pe PubMed în decembrie 2006 a constatat că 78% au fost studii de grup paralele, 16% studii de grup, 2% corp divizat , 2% grupate și 2% din modele factoriale [32] .

Prin rezultatul interesului

ECA pot fi clasificate ca „explicative” sau „pragmatice”[35] . RCT-urile explicative testează eficacitatea într-un cadru de cercetare cu participanți foarte selectați și în condiții foarte controlate[35] . În schimb, RCT-urile pragmatice (pRCT) testează eficacitatea în practica zilnică cu participanți relativ neselectați și în condiții flexibile; în acest fel, RCT-urile pragmatice pot „informa deciziile despre practică”[35] .

Prin ipoteză

O altă clasificare a ECR le clasifică drept „dovezi ale superiorității”, „dovezi ale non-inferiorității” și „dovezi ale echivalenței”, care diferă prin metodologie și raportare [36] . Cele mai multe ECR sunt studii de superioritate, în care se presupune că o intervenție este statistic semnificativ superioară alteia [36] . Unele ECR sunt studii de non-inferioritate „pentru a determina dacă un nou tratament nu este mai rău decât un tratament de referință”. [36] Alte ECR sunt studii de echivalență în care ipoteza este că două intervenții nu se pot distinge una de alta [36] .

Randomizare

Randomizarea (adică alocarea aleatorie a participanților la grupuri) este cel mai important aspect și semn distinctiv al ECR. Avantajele randomizării corecte în ECR includ[37] :

  • „Elimină părtinirea în atribuirea tratamentului”, în special părtinirea de selecție și variabilele de confuzie .
  • „Facilitează mascarea identității tratamentelor de către anchetatori, participanți și evaluatori.”
  • Acesta permite utilizarea teoriei probabilității pentru a exprima probabilitatea ca orice diferență de rezultat între grupurile de tratament să arate pur și simplu șansa.

Există două procese implicate în randomizarea pacienților în intervenții diferite. Primul este să alegeți o procedură de randomizare pentru a genera o succesiune imprevizibilă de sarcini; aceasta poate fi o simplă alocare aleatorie a pacienților la unul dintre grupurile de probabilitate egale, poate fi „limitată” sau poate fi „adaptivă”. O a doua procedură și mai practică este disimularea atribuirii , care se referă la măsurile stricte de precauție luate pentru a se asigura că repartizarea grupului pacienților nu este dezvăluită înainte de a le atribui definitiv grupurilor lor respective. Metodele „sistematice” non-aleatorii de atribuire a grupului, cum ar fi alternarea subiecților între grupuri, pot provoca „posibilități nelimitate de contaminare” și pot provoca o încălcare a disimulării sarcinilor [38] .

Cu toate acestea, dovezile empirice că o randomizare adecvată modifică rezultatele comparativ cu o randomizare inadecvată au fost dificil de detectat [39] .

Proceduri

Alocarea tratamentului este procentul dorit de pacienți în fiecare stare de tratament.

O procedură de randomizare ideală ar atinge următoarele obiective [40] :

  • Maximizați puterea statistică , în special în analizele subgrupurilor. În general, dimensiunile de grup egale maximizează puterea statistică, cu toate acestea, dimensiunile de grup inegale pot fi mai puternice pentru unele analize (de exemplu, comparații multiple de placebo versus doze multiple cu procedura Dunnett [41] ) și sunt uneori dorite din motive non-analitice (de ex. pacienții pot fi mai motivați să se înscrie dacă există o probabilitate mai mare de a obține un test de testare sau agențiile de reglementare pot solicita un număr minim de pacienți expuși la tratament) [42] .
  • Minimizați părtinirea selecției . Acest lucru se poate întâmpla dacă cercetătorii pot înscrie, preferențial sau subconștient, pacienții în condițiile de tratament. O bună procedură de randomizare va fi imprevizibilă, astfel încât cercetătorii să nu poată ghici atribuirea grupului de subiecți pe baza sarcinilor anterioare. Riscul de prejudecată de selecție este mai mare atunci când sunt cunoscute atribuțiile anterioare (ca în studiile non-orbite) sau pot fi ghicite (dacă un medicament are efecte secundare distincte).
  • Minimizați prejudecata de alocare (sau confuză ). Acest lucru poate apărea atunci când covariabilele care afectează rezultatul nu sunt distribuite în mod egal între grupurile de tratament și efectul tratamentului este confundat cu efectul covariabilelor (adică o „părtinire accidentală”[37] [43] ). Dacă procedura de randomizare determină un dezechilibru în covariabile legate de rezultate între grupuri, estimările efectului pot fi părtinitoare dacă nu sunt corectate pentru covariabile (care pot fi nemăsurate și, prin urmare, imposibil de ajustat).

Cu toate acestea, nicio procedură de randomizare nu îndeplinește aceste obiective în toate circumstanțele, astfel încât cercetătorii trebuie să selecteze o procedură pentru un studiu specific pe baza avantajelor și dezavantajelor sale.

Simplu

Aceasta este o procedură obișnuită și intuitivă, similară cu „aruncarea repetată a monedelor”[37] . De asemenea, cunoscut sub numele de randomizare „completă” sau „nerestricționată”, este robust atât împotriva selecției, cât și a prejudecății accidentale. Cu toate acestea, principalul său dezavantaj este posibilitatea unor dimensiuni de grup dezechilibrate în ECR mici. Prin urmare, este recomandat numai pentru ECA cu peste 200 de subiecți [44] .

Restricționat

Pentru a echilibra dimensiunea grupurilor în ECR mai mici, este recomandabilă o formă de randomizare „restricționată” [44] . Principalele tipuri de randomizare restricționată utilizate în RCT sunt:

  • Aleatorizarea blocului: se specifică o „dimensiune a blocului” și un „raport de alocare” (numărul de subiecți dintr-un grup în celălalt), iar subiecții sunt alocați aleator în cadrul fiecărui bloc [38] . De exemplu, o dimensiune a blocului de 6 și un raport de alocare de 2: 1 ar duce la alocarea aleatorie a 4 subiecți la un grup și 2 la celălalt. Acest tip de randomizare poate fi combinat cu „randomizare stratificată”, de exemplu prin centru într-un studiu multicentric, pentru „a asigura un echilibru bun al caracteristicilor participanților din fiecare grup”. [3] Un caz special de randomizare bloc este atribuirea aleatorie, în care întreaga probă este tratată ca un bloc. [38] Principalul dezavantaj al randomizării blocului este că, chiar dacă dimensiunile blocurilor sunt mari și variate aleatoriu, procedura poate duce la o prejudecată de selecție [40] . Un alt dezavantaj este că analiza „corectă” a datelor din ECA randomizate bazate pe blocuri necesită stratificare pe blocuri [44] .
  • Metode de randomizare parțială a monedei parțiale (dintre care randomizarea urnei este cel mai cunoscut tip): În aceste metode relativ neobișnuite, probabilitatea de a fi atribuit unui grup scade dacă grupul este supra-reprezentat și crește dacă grupul este subreprezentat [38] . Se crede că metoda este mai puțin afectată de prejudecată de selecție decât de randomizarea blocului [44] .

Adaptive

Cel puțin două tipuri de proceduri de randomizare adaptivă au fost utilizate în ECA, dar mult mai puțin frecvent decât randomizarea simplă sau restricționată:

  • Aleatorizarea adaptivă la covariabil, dintre care un tip este minimizarea: probabilitatea de a fi atribuit unui grup variază pentru a minimiza „dezechilibrul covariabil” [44] . Se spune că minimalizarea are „susținători și detractori” [38] , deoarece doar prima atribuire grupului de subiecți este aleasă la întâmplare. Metoda nu elimină neapărat părtinirea asupra factorilor necunoscuți [3] .
  • Randomizare adaptivă la răspuns, cunoscută și sub numele de randomizare adaptivă la rezultate: probabilitatea de a fi atribuit unui grup crește dacă răspunsurile pacienților anteriori din grup au fost favorabile [44] . Deși s-au adus argumente conform cărora această abordare este mai etică decât alte tipuri de randomizare, atunci când probabilitatea ca un tratament să fie eficient sau ineficient crește în timpul unui RCT, cercetătorii în etică nu au studiat încă abordarea în detaliu.[45] .

Ascunderea misiunii

„Ascunderea sarcinilor” (definită ca „procedura de protejare a procesului de randomizare, astfel încât tratamentul care trebuie atribuit să nu fie cunoscut înainte ca pacientul să intre în studiu”) este important în ECA [46] . În practică, cercetătorii clinici din ECR au adesea dificultăți în menținerea imparțialității. Poveștile abundă de cercetători care țin plicuri sigilate la lumină sau care răscolesc birourile pentru a determina repartizarea grupului pentru a dicta repartizarea următorului lor pacient [38] . Astfel de practici introduc părtinire de selecție și factori de confuzie (ambii ar trebui să fie minimizați prin randomizare), eventual distorsionând rezultatele studiului [38] . Disimularea adecvată a alocării ar trebui să împiedice pacienții și cercetătorii să descopere alocarea tratamentului odată ce studiul este în desfășurare și după încheierea studiului. Efectele secundare legate de tratament sau evenimentele adverse pot fi suficient de specifice pentru a dezvălui atribuirea investigatorilor sau pacienților, introducând astfel părtinire sau influențând orice parametru subiectiv colectat de anchetatori sau solicitat de subiecți.

Unele metode standard de asigurare a disimulării misiunii includ plicuri numerotate, opace, sigilate (SNOSE); containere numerotate secvențial; randomizarea controlată a medicamentelor; și randomizarea centrală [38] . Se recomandă ca metodele de ascundere a atribuirii să fie incluse într-un protocol RCT și ca metodele de ascundere a asignării să fie detaliate într-o publicație a rezultatelor ECR; cu toate acestea, un studiu din 2005 a stabilit că majoritatea RCT-urilor au ascunderea neclară a alocării în protocoalele, publicațiile sau ambele [47] . Pe de altă parte, un studiu din 2008 cu 146 metaanalize a concluzionat că rezultatele ECA cu ascunderea inadecvată sau neclară a alocării tindeau să fie tendențiale spre efecte benefice numai dacă rezultatele ECE erau mai degrabă subiective decât obiective [48] .

Marime de mostra

Pictogramă lupă mgx2.svg Același subiect în detaliu: Plan de eșantionare .

Numărul unităților de tratament (subiecți sau grupuri de subiecți) atribuite grupurilor de control și tratament influențează fiabilitatea unui ECR. Dacă efectul tratamentului este mic, numărul unităților de tratament din ambele grupuri poate fi insuficient pentru a respinge ipoteza nulă din testul statistic respectiv. Nerespectarea ipotezei nule ar implica faptul că tratamentul nu prezintă niciun efect semnificativ statistic asupra tratamentului într-un test dat. Pe măsură ce mărimea eșantionului crește, același ECR poate demonstra un efect semnificativ al tratamentului, chiar dacă acest efect este mic[49] .

Mascare

Un RCT poate fi „orbit” (numit și „mascat”) prin „proceduri care împiedică participanții la studiu, îngrijitori sau evaluatori să știe ce intervenție a fost primită” [48] . Spre deosebire de ascunderea misiunii, ascunderea este uneori nepotrivită sau imposibil de realizat într-un RCT; de exemplu, dacă un RCT implică un tratament în care este necesară participarea activă a pacientului (de exemplu, kinetoterapie), participanții nu pot fi mascați în intervenție.

În mod tradițional, ECR-urile orbe au fost clasificate ca „orb simplu”, „ dublu orb ” sau „triplu orb”; cu toate acestea, în 2001 și 2006, două studii au arătat că acești termeni au semnificații diferite pentru diferite persoane [50] [51] . Declarația CONSORT din 2010 specifică faptul că autorii și editorii nu ar trebui să utilizeze termenii „single blind”, „double blind” și „triple blind”; în schimb, rapoartele RCT orbite ar trebui să discute „Dacă a fost făcut, cine a fost orbit după repartizarea la intervenții (de exemplu, participanți, furnizori de îngrijire, evaluatori de rezultate) și cum” [3] .

ECA-urile fără mască sunt denumite „ne-orbite” [52] , „deschise” [53] sau (dacă intervenția este un medicament) „deschisă” [54] . În 2008, un studiu a concluzionat că rezultatele ECA ne-orbite tindeau să fie tendențiale spre efecte benefice numai dacă rezultatele ECA erau mai degrabă subiective decât obiective; [48] ​​De exemplu, într-un RCT privind tratamentele pentru scleroză multiplă, neurologii neorbiți (dar nu și neurologii orbi) credeau că tratamentele erau benefice [55] . În ECR-urile „pragmatice”, chiar dacă participanții și furnizorii nu sunt orbiți, este „încă de dorit și adesea posibil să mascați evaluatorul sau să obțineți o sursă obiectivă de date pentru evaluarea rezultatelor”[35] .

Analiza datelor

Tipurile de metode statistice utilizate în ECA depind de caracteristicile datelor și includ:

Indiferent de metodele statistice utilizate, considerații importante în analiza datelor RCT includ:

  • Dacă un RCT trebuie să fie întrerupt mai devreme din cauza rezultatelor intermediare. De exemplu, RCT-urile pot fi oprite devreme dacă o intervenție produce „beneficii sau prejudicii mai mari decât se aștepta” sau dacă „cercetătorii nu găsesc dovezi ale nicio diferență majoră între intervențiile experimentale și cele de control” [3] .
  • Măsura în care grupurile pot fi analizate exact așa cum au existat la randomizare (adică dacă se folosește așa-numita „analiză a intenției de a trata”). O analiză „pură” a intenției de a trata este „posibilă numai atunci când sunt disponibile date complete despre rezultate” pentru toți subiecții randomizați [59] ; atunci când unele date de rezultat lipsesc, opțiunile includ analiza numai cazurilor cu rezultate cunoscute și utilizarea datelor imputate [3] . Cu toate acestea, cu cât analizele pot include toți participanții la grupurile care au fost randomizate, cu atât mai puțină tendință va fi supusă unui ECR [3] .
  • Dacă urmează să fie efectuată analiza subgrupului. Acestea sunt „deseori descurajate”, deoarece comparații multiple pot produce rezultate fals pozitive care nu pot fi confirmate de alte studii [3] .

Comunicarea rezultatelor

Declarația CONSORT din 2010 este „un set minim de recomandări bazate pe dovezi pentru comunicarea rezultatelor ECA” [60] . Lista CONSORT 2010 conține 25 de itemi (mulți cu sub-itemi) care se concentrează pe „teste individuale randomizate, în două grupuri, paralele”, care sunt cel mai frecvent tip de RCT [1] .

Pentru alte proiecte de studiu RCT, au fost publicate „extensii CONSORT”, câteva exemple sunt:

  • Declarație CONSORT 2010: extindere la studii randomizate pe clustere [61] .
  • Declarația CONSORT 2010: Intervenții privind tratamentul non-farmacologic [62] [63] .

Importanță relativă și studii observaționale

Două studii publicate în New England Journal of Medicine în 2000 au constatat că studiile observaționale și studiile randomizate în general au produs rezultate similare [64] [65] . Autorii rezultatelor din 2000 au pus sub semnul întrebării credința că „studiile observaționale nu ar trebui utilizate pentru a defini asistența medicală bazată pe dovezi” și că rezultatele ECR sunt „dovezi cu cea mai mare evaluare” [64] [65] . Cu toate acestea, un studiu din 2001 publicat în Jurnalul Asociației Medicale Americane a concluzionat că „apar discrepanțe dincolo de șansă și diferențele în mărimea estimată a efectului tratamentului sunt foarte frecvente” între studiile observaționale și ECR [66] .

Alte două linii de raționament pun sub semnul întrebării contribuția ECR la cunoștințele științifice dincolo de alte tipuri de studii:

  • Dacă proiectele de studiu sunt clasificate în funcție de potențialul lor pentru noi descoperiri, dovezile anecdotice ar fi în fruntea listei, urmate de studii observaționale, urmate de ECA [67] .
  • Este posibil ca RCT să nu fie necesare pentru tratamentele care au efecte macroscopice și rapide legate de cursul natural stabil sau prognozat progresiv al afecțiunii tratate [68] [69] . Un exemplu este chimioterapia combinată, inclusiv cisplatina pentru cancerul testicular metastatic, care a crescut rata de vindecare de la 5% la 60% într-un studiu ne-randomizat din 1977 [69] [70] .

Interpretarea rezultatelor statistice

Ca toate metodele statistice, ECR sunt supuse erorilor statistice de tip I („ fals pozitiv ”) și de tip II („ fals negativ ”). În ceea ce privește erorile de tip I, un RCT tipic va folosi 0,05 (adică 1 din 20) ca probabilitate ca RCT să găsească în mod fals două tratamente la fel de eficiente în mod semnificativ [71] . În ceea ce privește erorile de tip II, în ciuda publicării unei lucrări din 1978, menționând că dimensiunile eșantionului multor ECA „negative” erau prea mici pentru a trage concluzii ferme cu privire la rezultatele negative [72] , până în 2005-2006, o proporție considerabilă de ECA avea încă inexactități sau calcule de mărime ale eșantionului raportate incomplet [73] .

Beneficii

ECA sunt considerate cea mai fiabilă formă de dovezi științifice în ierarhia dovezilor care influențează politica și practica în domeniul sănătății, deoarece ECA reduc cauzalitatea și prejudecățile false. Rezultatele ECA pot fi combinate în analize sistematice care sunt din ce în ce mai utilizate în desfășurarea practicilor bazate pe dovezi .

Câteva exemple de organizații științifice care consideră RCT-uri sau analize sistematice ale RCT-urilor drept dovezi de cea mai înaltă calitate disponibile sunt:

  • Din 1998, Consiliul Național pentru Sănătate și Cercetare Medicală din Australia a desemnat dovezi „de nivel I” drept „obținute dintr-o revizuire sistematică a tuturor ECR relevante” și „nivel II” ca „obținute din cel puțin un studiu controlat randomizat, proiectat corespunzător. " [74]
  • Cel puțin din 2001, pentru a face recomandări cu privire la ghidurile de practică clinică, Grupul operativ al serviciilor preventive din Statele Unite a considerat atât proiectarea unui studiu, cât validitatea sa internă ca un indicator al calității sale. Acesta a recunoscut „dovezile din cel puțin un studiu controlat randomizat în mod corespunzător” cu o validitate internă bună (adică o evaluare „eu-bun”) drept dovezi de cea mai înaltă calitate la dispoziția sa [75] .
  • Grupul de lucru GRADE a concluzionat în 2008 că „studiile randomizate fără limitări majore constituie dovezi de înaltă calitate” [76] .
  • Pentru problemele „Terapie / prevenire, etiologie / daune”, Centrul Oxford pentru medicină bazată pe dovezi 2011 a definit dovezile „Nivelul 1a” ca o revizuire sistematică a ECR care sunt consistente între ele și „Nivelul 1b” ca dovadă „RCT individual (cu interval de încredere restrâns)”. [77]

ECT cu rezultate neașteptate care au contribuit la schimbări în practica clinică includ:

  • După aprobarea Food and Drug Administration , medicamentele antiaritmice flecainidă și encainidă au fost comercializate în 1986 și, respectiv, în 1987 [78] . Studiile de droguri non-randomizate au fost caracterizate drept „strălucitoare” [79] , iar vânzările lor au crescut la un total cumulativ de aproximativ 165.000 de rețete pe lună la începutul anului 1989 [78] . Cu toate acestea, în acel an, un raport preliminar al unui ECR a concluzionat că cele două medicamente au crescut mortalitatea [80] . Vânzările de medicamente au scăzut apoi [78] .
  • Prima del 2002, sulla base di studi osservazionali, era di routine che i medici prescrivessero la terapia ormonale sostitutiva per le donne in post-menopausa per prevenire l' infarto del miocardio [79] . Nel 2002 e nel 2004, tuttavia, gli studi pubblicati dalla Women's Health Initiative hanno affermato che le donne che assumevano la terapia ormonale sostitutiva con estrogeni più progestinici presentavano un tasso più alto di infarti miocardici rispetto alle donne con un placebo e che la terapia ormonale sostitutiva con soli estrogeni non ha causato alcuna riduzione l'incidenza della malattia coronarica [58] [81] . Le possibili spiegazioni per la discrepanza tra gli studi osservazionali e gli RCT riguardavano differenze nella metodologia, nei regimi ormonali usati e nelle popolazioni studiate [82] [83] . L'uso della terapia ormonale sostitutiva è diminuito dopo la pubblicazione degli RCT [84] .

Svantaggi

Molti articoli discutono degli svantaggi degli RCT [68] [85] [86] . Tra gli svantaggi più frequentemente citati ci sono:

Tempi e costi

Gli studi randomizzati possono essere costosi [86] ; uno studio ha individuato 28 RCT di fase III finanziati dal National Institute of Neurological Disorders and Stroke prima del 2000 con un costo totale di 335 milioni di dollari americani [87] per un costo medio di 12 milioni per RCT. Tuttavia, il ritorno sull'investimento degli RCT può essere elevato, in quanto lo stesso studio ha previsto che i 28 RCT producessero un "beneficio netto per la società a 10 anni" di 46 volte il costo del programma, che, basato sulla valutazione della Quality Adjusted Life Years ( QALY ) è pari alla media del prodotto interno lordo pro capite degli Stati Uniti [87] .

La conduzione di un RCT richiede diversi anni prima di essere pubblicata, quindi i dati non sono disponibili alla comunità medica per lunghi anni e potrebbero essere di minore rilevanza al momento della pubblicazione [88] .

È costoso mantenere gli RCT per anni o decenni, cosa che sarebbe ideale per valutare alcuni interventi [68] [86] .

Interventi per prevenire eventi che si verificano solo raramente (ad es. sindrome della morte improvvisa del lattante ) e esiti avversi non comuni (ad esempio, un raro effetto collaterale di un farmaco) richiederebbero RCT con dimensioni campionarie estremamente grandi, e pertanto tali eventi potrebbero essere meglio valutati da studi osservazionali [68] .

A causa dei costi di esecuzione degli RCT, in essi di solito si controllano solo una variabile o pochissime variabili, raramente rispecchiando il quadro completo di una complicata situazione medica; al contrario lo studio di un caso clinico, ad esempio, può dettagliare molti aspetti della situazione medica del paziente (ad esempio anamnesi del paziente, esame fisico, diagnosi, aspetti psicosociali, follow-up) [88] .

Conflitti di interesse

Uno studio del 2011 eseguito per rivelare possibili conflitti di interesse negli studi di ricerca di base utilizzati per le meta-analisi mediche ha esaminato 29 meta-analisi e ha rilevato che i conflitti di interesse negli studi alla base delle meta-analisi sono stati raramente rivelati. Le 29 meta-analisi includevano 11 da riviste di medicina generale; 15 da riviste specializzate in medicina e 3 dal database Cochrane di revisioni sistematiche. Le 29 meta-analisi hanno esaminato un aggregato di 509 studi randomizzati controllati (RCT). Di questi, 318 RCT hanno riferito fonti di finanziamento con 219 (69%) finanziati dall'industria. 132 dei 509 RCT hanno segnalato la divulgazione di conflitti di interesse degli autori, con 91 studi (69%) che hanno rivelato legami finanziari con uno o più autori. L'informazione, tuttavia, si rifletteva raramente nelle meta-analisi. Solo due (7%) hanno riferito fonti di finanziamento degli RCT e nessuno ha riportato legami tra autore e industria. Gli autori hanno concluso che "senza riconoscimento dei conflitti di interessi a causa del finanziamento dell'industria o dei legami finanziari dell'industria degli autori di RCT inclusi nelle meta-analisi, la comprensione e valutazione da parte dei lettori delle prove della meta-analisi potrebbe essere compromessa." [89]

Alcuni studi randomizzati sono finanziati in tutto o in parte dal settore sanitario privato (ad esempio, l' industria farmaceutica ) piuttosto che da fonti pubbliche, senza scopo di lucro o altre fonti. Una revisione sistematica pubblicata nel 2003 ha trovato quattro articoli del 1986-2002 che confrontavano gli RCT sponsorizzati dall'industria e non, e in tutti gli articoli c'era una correlazione tra sponsorizzazioni industriali e risultati positivi dello studio [90] . Uno studio del 2004 sugli RCT pubblicati nelle principali riviste mediche e chirurgiche ha stabilito che gli RCT finanziati dall'industria "hanno maggiori probabilità di essere associati a risultati pro-industria statisticamente significativi" [91] . Questi risultati si sono rispecchiati negli studi in chirurgia, dove, sebbene il finanziamento del settore non abbia influenzato il tasso di interruzione del processo, è stato tuttavia associato a una minore probabilità di pubblicazione per studi completati [92] . Una possibile ragione per i risultati pro-industria in studi RCT finanziati dall'industria è il bias di pubblicazione [91] . Altri autori hanno citato i diversi obiettivi della ricerca accademica o sponsorizzata dall'industria come contributo alla differenza. Gli sponsor commerciali possono essere maggiormente focalizzati sull'esecuzione di sperimentazioni di farmaci che hanno già mostrato risultati promettenti nelle prove in fase iniziale e sulla replica di precedenti risultati positivi per soddisfare i requisiti normativi per l'approvazione dei farmaci [93] .

Etica

Se si sviluppa un'innovazione "dirompente" nella tecnologia medica (o di altra natura), può essere difficile testarla in modo etico in un RCT se diventa "ovvio" che i soggetti di controllo hanno esiti peggiori, sia a causa di altri test precedenti, sia all'interno di la fase iniziale del RCT stesso. Dal punto di vista etico potrebbe essere necessario interrompere prematuramente il RCT e ottenere l'approvazione etica (e l'accordo del paziente) per non applicare l'innovazione al gruppo di controllo, e in futuri RCT potrebbe non essere fattibile.

Le prove di controllo storico (HCT) sfruttano i dati di precedenti RCT per ridurre la dimensione del campione; tuttavia, questi approcci sono controversi nella comunità scientifica e devono essere gestiti con cura [94] .

Note

  1. ^ a b c Schulz KF, Altman DG, ((Moher D; for the CONSORT Group)),CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials , in Br Med J , vol. 340, 2010, pp. c332, DOI : 10.1136/bmj.c332 , PMC 2844940 , PMID 20332509 .
  2. ^ ( EN ) Kai C Wollert, Gerd P Meyer e Joachim Lotz, Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial , in The Lancet , vol. 364, n. 9429, 2004-07, pp. 141-148, DOI : 10.1016/S0140-6736(04)16626-9 . URL consultato il 3 dicembre 2020 .
  3. ^ a b c d e f g h i Moher D, Hopewell S, Schulz KF, Montori V, Gøtzsche PC, Devereaux PJ, Elbourne D, Egger M, Altman DG,CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials , in Br Med J , vol. 340, 2010, pp. c869, DOI : 10.1136/bmj.c869 , PMC 2844943 , PMID 20332511 .
  4. ^ Ranjith G, Interferon-α-induced depression: when a randomized trial is not a randomized controlled trial , in Psychother Psychosom , vol. 74, n. 6, 2005, p. 387, DOI : 10.1159/000087787 , PMID 16244516 .
  5. ^ Peto R, Pike MC, Armitage P, Breslow NE, Cox DR, Howard SV, Mantel N, McPherson K, Peto J, Smith PG,Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. I. Introduction and design , in Br J Cancer , vol. 34, n. 6, 1976, pp. 585-612, DOI : 10.1038/bjc.1976.220 , PMC 2025229 , PMID 795448 .
  6. ^ Peto R, Pike MC, Armitage P, Breslow NE, Cox DR, Howard SV, Mantel N, McPherson K, Peto J, Smith PG,Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. II. Analysis and examples , in Br J Cancer , vol. 35, n. 1, 1977, pp. 1-39, DOI : 10.1038/bjc.1977.1 , PMC 2025310 , PMID 831755 .
  7. ^ Wollert KC, Meyer GP, Lotz J, Ringes-Lichtenberg S, Lippolt P, Breidenbach C, Fichtner S, Korte T, Hornig B, Messinger D, Arseniev L, Hertenstein B, Ganser A, Drexler H, Intracoronary autologous bone-marrow cell transfer after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial , in Lancet , vol. 364, n. 9429, 2004, pp. 141-8, DOI : 10.1016/S0140-6736(04)16626-9 , PMID 15246726 .
  8. ^ Dunn PM, James Lind (1716-94) of Edinburgh and the treatment of scurvy ( PDF ), in Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. , vol. 76, January 1997, pp. F64–5, DOI : 10.1136/fn.76.1.f64 , PMC 1720613 , PMID 9059193 .
  9. ^ Charles Sanders Peirce and Joseph Jastrow ,On Small Differences in Sensation , in Memoirs of the National Academy of Sciences , vol. 3, 1885, pp. 73-83.http://psychclassics.yorku.ca/Peirce/small-diffs.htm
  10. ^ Ian Hacking , Telepathy: Origins of Randomization in Experimental Design , in Isis , A Special Issue on Artifact and Experiment, vol. 79, n. 3, September 1988, pp. 427-451, DOI : 10.1086/354775 , JSTOR 234674 , MR 1013489 .
  11. ^ Stephen M. Stigler , A Historical View of Statistical Concepts in Psychology and Educational Research , in American Journal of Education , vol. 101, n. 1, November 1992, pp. 60-70, DOI : 10.1086/444032 .
  12. ^ Trudy Dehue, Deception, Efficiency, and Random Groups: Psychology and the Gradual Origination of the Random Group Design , in Isis , vol. 88, n. 4, December 1997, pp. 653-673, DOI : 10.1086/383850 , PMID 9519574 .
  13. ^ Neyman, Jerzy. 1923 [1990]. "On the Application of Probability Theory to AgriculturalExperiments. Essay on Principles. Section 9." Statistical Science 5 (4): 465–472. Trans. Dorota M. Dabrowska and Terence P. Speed.
  14. ^Denis Conniffe, RA Fisher and the development of statistics—a view in his centenary year , in Journal of the Statistical and Social Inquiry Society of Ireland , XXVI, n. 3, Dublin, Statistical and Social Inquiry Society of Ireland, 1990–1991, pp. 55-108, ISSN 0081-4776 ( WC · ACNP ) . HB Mann , Analysis and design of experiments: Analysis of variance and analysis of variance designs , New York, NY, Dover Publications, Inc, 1949, pp. x+195, MR 32177 .
  15. ^ Streptomycin in Tuberculosis Trials Committee,Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. A Medical Research Council investigation , in Br Med J , vol. 2, n. 4582, 1948, pp. 769-82, DOI : 10.1136/bmj.2.4582.769 , PMC 2091872 , PMID 18890300 .
  16. ^ Brown D, Landmark study made research resistant to bias , in Washington Post , 2 novembre 1998.
  17. ^ Shikata S, Nakayama T, Noguchi Y, Taji Y, Yamagishi H,Comparison of effects in randomized controlled trials with observational studies in digestive surgery , in Ann Surg , vol. 244, n. 5, 2006, pp. 668-76, DOI : 10.1097/01.sla.0000225356.04304.bc , PMC 1856609 , PMID 17060757 .
  18. ^ a b Stolberg HO, Norman G, Trop I,Randomized controlled trials , in Am J Roentgenol , vol. 183, n. 6, 2004, pp. 1539-44, DOI : 10.2214/ajr.183.6.01831539 , PMID 15547188 .
  19. ^ Meldrum ML, A brief history of the randomized controlled trial. From oranges and lemons to the gold standard , in Hematol Oncol Clin North Am , vol. 14, n. 4, 2000, pp. 745–60, vii, DOI : 10.1016/S0889-8588(05)70309-9 , PMID 10949771 .
  20. ^ Freedman B, Equipoise and the ethics of clinical research , in N Engl J Med , vol. 317, n. 3, 1987, pp. 141-5, DOI : 10.1056/NEJM198707163170304 , PMID 3600702 .
  21. ^ Gifford F,Community-equipoise and the ethics of randomized clinical trials , in Bioethics , vol. 9, n. 2, 1995, pp. 127-48, DOI : 10.1111/j.1467-8519.1995.tb00306.x , PMID 11653056 .
  22. ^ Edwards SJ, Lilford RJ, Hewison J, The ethics of randomised controlled trials from the perspectives of patients, the public, and healthcare professionals , in Br Med J , vol. 317, n. 7167, 1998, pp. 1209-12, DOI : 10.1136/bmj.317.7167.1209 , PMC 1114158 , PMID 9794861 .
  23. ^ Zelen M, A new design for randomized clinical trials , in N Engl J Med , vol. 300, n. 22, 1979, pp. 1242-5, DOI : 10.1056/NEJM197905313002203 , PMID 431682 .
  24. ^ Torgerson DJ, Roland M, What is Zelen's design? , in Br Med J , vol. 316, n. 7131, 1998, p. 606, DOI : 10.1136/bmj.316.7131.606 , PMC 1112637 , PMID 9518917 .
  25. ^ Appelbaum PS, Roth LH, Lidz C, The therapeutic misconception: informed consent in psychiatric research , in Int J Law Psychiatry , vol. 5, 3–4, 1982, pp. 319-29, DOI : 10.1016/0160-2527(82)90026-7 , PMID 6135666 .
  26. ^ a b Henderson GE, Churchill LR, Davis AM, Easter MM, Grady C, Joffe S, Kass N, King NM, Lidz CW, Miller FG, Nelson DK, Peppercorn J, Rothschild BB, Sankar P, Wilfond BS, Zimmer CR,Clinical trials and medical care: defining the therapeutic misconception , in PLoS Med , vol. 4, n. 11, 2007, pp. e324, DOI : 10.1371/journal.pmed.0040324 , PMC 2082641 , PMID 18044980 .
  27. ^ Jain SL, The mortality effect: counting the dead in the cancer trial , in Public Culture , vol. 21, n. 1, 2010, pp. 89-117, DOI : 10.1215/08992363-2009-017 .
  28. ^ De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, etal, Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors , in The New England Journal of Medicine , vol. 351, n. 12, September 2004, pp. 1250-1, DOI : 10.1056/NEJMe048225 , PMID 15356289 .
  29. ^ Law MR, Kawasumi Y, Morgan SG, Despite law, fewer than one in eight completed studies of drugs and biologics are reported on time on ClinicalTrials.gov. , in Health Aff (Millwood) , vol. 30, n. 12, 2011, pp. 2338-45, DOI : 10.1377/hlthaff.2011.0172 , PMID 22147862 .
  30. ^ Mathieu S, Boutron I, Moher D, Altman DG, Ravaud P, Comparison of registered and published primary outcomes in randomized controlled trials. , in JAMA , vol. 302, n. 9, 2009, pp. 977-84, DOI : 10.1001/jama.2009.1242 , PMID 19724045 .
  31. ^ S Bhaumik, Editorial policies of MEDLINE indexed Indian journals on clinical trial registration. , in Indian Pediatr. , vol. 50, n. 3, Mar 2013, pp. 339-40, DOI : 10.1007/s13312-013-0092-2 , PMID 23680610 .
  32. ^ a b Hopewell S, Dutton S, Yu LM, Chan AW, Altman DG,The quality of reports of randomised trials in 2000 and 2006: comparative study of articles indexed in PubMed , in BMJ , vol. 340, 2010, pp. c723, DOI : 10.1136/bmj.c723 , PMC 2844941 , PMID 20332510 .
  33. ^ Byron Jones e Kenward, Michael G., Design and Analysis of Cross-Over Trials , Second, London: Chapman and Hall, 2003.
  34. ^ Edward F. Vonesh e Chinchilli, Vernon G., Crossover Experiments , in Linear and Nonlinear Models for the Analysis of Repeated Measurements , London: Chapman and Hall, 1997, pp. 111-202.
  35. ^ a b c d Zwarenstein M, Treweek S, Gagnier JJ, Altman DG, Tunis S, Haynes B, Oxman AD, Moher D; CONSORT group; Pragmatic Trials in Healthcare (Practihc) group, Improving the reporting of pragmatic trials: an extension of the CONSORT statement , in BMJ , vol. 337, 2008, pp. a2390, DOI : 10.1136/bmj.a2390 , PMC 3266844 , PMID 19001484 .
  36. ^ a b c d Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG , Pocock SJ , Evans SJ; CONSORT Group, Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials: an extension of the CONSORT statement , in JAMA , vol. 295, n. 10, 2006, pp. 1152-60, DOI : 10.1001/jama.295.10.1152 , PMID 16522836 .
  37. ^ a b c Schulz KF, Grimes DA, Generation of allocation sequences in randomised trials: chance, not choice ( PDF ), in Lancet , vol. 359, n. 9305, 2002, pp. 515-9, DOI : 10.1016/S0140-6736(02)07683-3 , PMID 11853818 .
  38. ^ a b c d e f g Schulz KF, Grimes DA, Allocation concealment in randomised trials: defending against deciphering ( PDF ), in Lancet , vol. 359, n. 9306, 2002, pp. 614-8, DOI : 10.1016/S0140-6736(02)07750-4 , PMID 11867132 .
  39. ^ Howick J, Mebius A, In search of justification for the unpredictability paradox , in Trials , vol. 15, 2014, p. 480, DOI : 10.1186/1745-6215-15-480 , PMC 4295227 , PMID 25490908 .
  40. ^ a b Lachin JM, Statistical properties of randomization in clinical trials , in Controlled Clinical Trials , vol. 9, n. 4, 1988, pp. 289-311, DOI : 10.1016/0197-2456(88)90045-1 , PMID 3060315 .
  41. ^ James Rosenberger, STAT 503 - Design of Experiments , su onlinecourses.science.psu.edu , Pennsylvania State University. URL consultato il 24 settembre 2012 (archiviato dall' url originale il 12 giugno 2013) .
  42. ^ "AL" Avins, "Can unequal be more fair? Ethics, subject allocation, and randomized clinical trials". , in J Med Ethics , vol. 24, n. 6, 1998, pp. 401-408, DOI : 10.1136/jme.24.6.401 , PMC 479141 , PMID 9873981 .
  43. ^ Buyse ME, Analysis of clinical trial outcomes: some comments on subgroup analyses , in Controlled Clinical Trials , vol. 10, 4 Suppl, 1989, pp. 187S–194S, DOI : 10.1016/0197-2456(89)90057-3 , PMID 2605967 .
  44. ^ a b c d e f Lachin JM, Matts JP, Wei LJ, Randomization in clinical trials: conclusions and recommendations , in Controlled Clinical Trials , vol. 9, n. 4, 1988, pp. 365-74, DOI : 10.1016/0197-2456(88)90049-9 , PMID 3203526 .
  45. ^ Rosenberger WF, Lachin JM, The use of response-adaptive designs in clinical trials , in Controlled Clinical Trials , vol. 14, n. 6, 1993, pp. 471-84, DOI : 10.1016/0197-2456(93)90028-C , PMID 8119063 .
  46. ^ Forder PM, Gebski VJ, Keech AC, Allocation concealment and blinding: when ignorance is bliss , in Med J Aust , vol. 182, n. 2, 2005, pp. 87-9, PMID 15651970 .
  47. ^ Pildal J, Chan AW, Hróbjartsson A, Forfang E, Altman DG, Gøtzsche PC, Comparison of descriptions of allocation concealment in trial protocols and the published reports: cohort study , in BMJ , vol. 330, n. 7499, 2005, p. 1049, DOI : 10.1136/bmj.38414.422650.8F , PMC 557221 , PMID 15817527 .
  48. ^ a b Wood L, Egger M, Gluud LL, Schulz KF, Jüni P, Altman DG, Gluud C, Martin RM, Wood AJ, Sterne JA, Empirical evidence of bias in treatment effect estimates in controlled trials with different interventions and outcomes: meta-epidemiological study , in BMJ , vol. 336, n. 7644, 2008, pp. 601-5, DOI : 10.1136/bmj.39465.451748.AD , PMC 2267990 , PMID 18316340 .
  49. ^ Rachel Glennerster e Kudzai Takavarasha, Running randomized evaluations: a practical guide , Princeton, Princeton University Press, 2013, ISBN 978-0-691-15924-9 .
  50. ^ Devereaux PJ, Manns BJ, Ghali WA, Quan H, Lacchetti C, Montori VM, Bhandari M, Guyatt GH, Physician interpretations and textbook definitions of blinding terminology in randomized controlled trials , in J Am Med Assoc , vol. 285, n. 15, 2001, pp. 2000-3, DOI : 10.1001/jama.285.15.2000 , PMID 11308438 .
  51. ^ Haahr MT, Hróbjartsson A, Who is blinded in randomized clinical trials? A study of 200 trials and a survey of authors , in Clin Trials , vol. 3, n. 4, 2006, pp. 360-5, DOI : 10.1177/1740774506069153 , PMID 17060210 .
  52. ^ Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, Appleton R, Baker GA, Chadwick DW, etal,The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial , in Lancet , vol. 369, n. 9566, 2007, pp. 1016-26, DOI : 10.1016/S0140-6736(07)60461-9 , PMC 2039891 , PMID 17382828 .
  53. ^ Chan R, Hemeryck L, O'Regan M, Clancy L, Feely J, Oral versus intravenous antibiotics for community acquired lower respiratory tract infection in a general hospital: open, randomised controlled trial , in BMJ , vol. 310, n. 6991, 1995, pp. 1360-2, DOI : 10.1136/bmj.310.6991.1360 , PMC 2549744 , PMID 7787537 .
  54. ^ Fukase K, Kato M, Kikuchi S, Inoue K, Uemura N, Okamoto S, Terao S, Amagai K, Hayashi S, Asaka M; Japan Gast Study Group, Effect of eradication of Helicobacter pylori on incidence of metachronous gastric carcinoma after endoscopic resection of early gastric cancer: an open-label, randomised controlled trial , in Lancet , vol. 372, n. 9636, 2008, pp. 392-7, DOI : 10.1016/S0140-6736(08)61159-9 , PMID 18675689 .
  55. ^ Noseworthy JH, Ebers GC, Vandervoort MK, Farquhar RE, Yetisir E, Roberts R, The impact of blinding on the results of a randomized, placebo-controlled multiple sclerosis clinical trial , in Neurology , vol. 44, n. 1, 1994, pp. 16-20, DOI : 10.1212/wnl.44.1.16 , PMID 8290055 .
  56. ^ Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, Goodman ZD, Koury K, Ling M, Albrecht JK, Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial , in Lancet , vol. 358, n. 9286, 2001, pp. 958-65, DOI : 10.1016/S0140-6736(01)06102-5 , PMID 11583749 .
  57. ^ Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, Zeiher A, Chaitman BR, Leslie S, Stern T; Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators, Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial , in J Am Med Assoc , vol. 285, n. 13, 2001, pp. 1711-8, DOI : 10.1001/jama.285.13.1711 , PMID 11277825 .
  58. ^ a b Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J; Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators, Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial , in J Am Med Assoc , vol. 288, n. 3, 2002, pp. 321-33, DOI : 10.1001/jama.288.3.321 , PMID 12117397 .
  59. ^ Hollis S, Campbell F, What is meant by intention to treat analysis? Survey of published randomised controlled trials , in Br Med J , vol. 319, n. 7211, 1999, pp. 670-4, DOI : 10.1136/bmj.319.7211.670 , PMC 28218 , PMID 10480822 .
  60. ^ CONSORT Group, Welcome to the CONSORT statement Website , su consort-statement.org . URL consultato il 29 marzo 2010 .
  61. ^ Campbell MK, Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG, Consort 2010 statement: extension to cluster randomised trials , in BMJ , vol. 345, e5661, 2012, DOI : 10.1136/bmj.e5661 , PMID 22951546 .
  62. ^ Boutron I, Moher D, Altman DG, Schulz K, Ravaud P, Extending the CONSORT Statement to randomized trials of nonpharmacologic treatment: explanation and elaboration , in Annals of Internal Medicine , vol. 148, n. 4, 2008, pp. 295-309, DOI : 10.7326/0003-4819-148-4-200802190-00008 , PMID 18283207 .
  63. ^ Boutron I, Moher D, Altman DG, Schulz K, Ravaud P, Methods and Processes of the CONSORT Group: Example of an Extension for Trials Assessing Nonpharmacologic Treatments , in Annals of Internal Medicine , vol. 148, n. 4, 2008, pp. W60-6, DOI : 10.7326/0003-4819-148-4-200802190-00008-w1 , PMID 18283201 .
  64. ^ a b Benson K, Hartz AJ,A comparison of observational studies and randomized, controlled trials , in N Engl J Med , vol. 342, n. 25, 2000, pp. 1878-86, DOI : 10.1056/NEJM200006223422506 , PMID 10861324 .
  65. ^ a b Concato J, Shah N, Horwitz RI, Randomized, controlled trials, observational studies, and the hierarchy of research designs , in N Engl J Med , vol. 342, n. 25, 2000, pp. 1887-92, DOI : 10.1056/NEJM200006223422507 , PMC 1557642 , PMID 10861325 . URL consultato il 13 dicembre 2018 (archiviato dall' url originale il 21 maggio 2020) .
  66. ^ Ioannidis JP, Haidich AB, Pappa M, Pantazis N, Kokori SI, Tektonidou MG, Contopoulos-Ioannidis DG, Lau J, Comparison of evidence of treatment effects in randomized and nonrandomized studies , in J Am Med Assoc , vol. 286, n. 7, 2001, pp. 821-30, DOI : 10.1001/jama.286.7.821 , PMID 11497536 .
  67. ^ Vandenbroucke JP,Observational research, randomised trials, and two views of medical science , in PLoS Med , vol. 5, n. 3, 2008, pp. e67, DOI : 10.1371/journal.pmed.0050067 , PMC 2265762 , PMID 18336067 .
  68. ^ a b c d Black N, Why we need observational studies to evaluate the effectiveness of health care , in BMJ , vol. 312, n. 7040, 1996, pp. 1215-8, DOI : 10.1136/bmj.312.7040.1215 , PMC 2350940 , PMID 8634569 .
  69. ^ a b Glasziou P, Chalmers I, Rawlins M, McCulloch P,When are randomised trials unnecessary? Picking signal from noise , in Br Med J , vol. 334, n. 7589, 2007, pp. 349-51, DOI : 10.1136/bmj.39070.527986.68 , PMC 1800999 , PMID 17303884 .
  70. ^ Einhorn LH , Curing metastatic testicular cancer , in Proc Natl Acad Sci USA , vol. 99, n. 7, 2002, pp. 4592-5, DOI : 10.1073/pnas.072067999 , PMC 123692 , PMID 11904381 .
  71. ^ Wittes J, Sample size calculations for randomized controlled trials , in Epidemiol Rev , vol. 24, n. 1, 2002, pp. 39-53, DOI : 10.1093/epirev/24.1.39 , PMID 12119854 .
  72. ^ Freiman JA, Chalmers TC, ((Smith H Jr)), Kuebler RR, The importance of beta, the type II error and sample size in the design and interpretation of the randomized control trial. Survey of 71 "negative" trials , in N Engl J Med , vol. 299, n. 13, 1978, pp. 690-4, DOI : 10.1056/NEJM197809282991304 , PMID 355881 .
  73. ^ Charles P, Giraudeau B, Dechartres A, Baron G, Ravaud P,Reporting of sample size calculation in randomised controlled trials: review , in Br Med J , vol. 338, 12 maggio 2009, pp. b1732, DOI : 10.1136/bmj.b1732 , PMC 2680945 , PMID 19435763 .
  74. ^ National Health and Medical Research Council, A guide to the development, implementation and evaluation of clinical practice guidelines ( PDF ), Canberra, Commonwealth of Australia, 16 novembre 1998, p. 56, ISBN 1-86496-048-5 . URL consultato il 28 marzo 2010 (archiviato dall' url originale il 14 ottobre 2009) .
  75. ^ Harris RP, Helfand M, Woolf SH, Lohr KN, Mulrow CD, Teutsch SM, Atkins D; Methods Work Group, Third US Preventive Services Task Force, Current methods of the US Preventive Services Task Force: a review of the process ( PDF ), in Am J Prev Med , vol. 20, 3 Suppl, 2001, pp. 21-35, DOI : 10.1016/S0749-3797(01)00261-6 , PMID 11306229 .
  76. ^ Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Vist GE, Falck-Ytter Y, Schünemann HJ; GRADE Working Group,What is "quality of evidence" and why is it important to clinicians? , in BMJ , vol. 336, n. 7651, 2008, pp. 995-8, DOI : 10.1136/bmj.39490.551019.BE , PMC 2364804 , PMID 18456631 .
  77. ^ Oxford Centre for Evidence-based Medicine, Levels of evidence , su cebm.net , 16 settembre 2011. URL consultato il 15 febbraio 2012 (archiviato dall' url originale il 12 giugno 2020) .
  78. ^ a b c Anderson JL, Pratt CM, Waldo AL, Karagounis LA, Impact of the Food and Drug Administration approval of flecainide and encainide on coronary artery disease mortality: putting "Deadly Medicine" to the test , in Am J Cardiol , vol. 79, n. 1, 1997, pp. 43-7, DOI : 10.1016/S0002-9149(96)00673-X , PMID 9024734 .
  79. ^ a b Rubin R, In medicine, evidence can be confusing - deluged with studies, doctors try to sort out what works, what doesn't , in USA Today , 16 ottobre 2006. URL consultato il 22 marzo 2010 .
  80. ^ Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators , in N Engl J Med , vol. 321, n. 6, 1989, pp. 406-12, DOI : 10.1056/NEJM198908103210629 , PMID 2473403 .
  81. ^ Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, etal, Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial , in JAMA , vol. 291, n. 14, 2004, pp. 1701-12, DOI : 10.1001/jama.291.14.1701 , PMID 15082697 .
  82. ^ Grodstein F, Clarkson TB, Manson JE, Understanding the divergent data on postmenopausal hormone therapy , in N Engl J Med , vol. 348, n. 7, 2003, pp. 645-50, DOI : 10.1056/NEJMsb022365 , PMID 12584376 .
  83. ^ Vandenbroucke JP, The HRT controversy: observational studies and RCTs fall in line , in Lancet , vol. 373, n. 9671, 2009, pp. 1233-5, DOI : 10.1016/S0140-6736(09)60708-X , PMID 19362661 .
  84. ^ Hsu A, Card A, Lin SX, Mota S, Carrasquillo O, Moran A, Changes in postmenopausal hormone replacement therapy use among women with high cardiovascular risk , in Am J Public Health , vol. 99, n. 12, 2009, pp. 2184-7, DOI : 10.2105/AJPH.2009.159889 , PMC 2775780 , PMID 19833984 .
  85. ^ Bell, SH, & Peck, LR, Obstacles to and limitations of social experiments: 15 false alarms , in Abt Thought Leadership Paper Series , 2012. URL consultato il 14 dicembre 2018 (archiviato dall' url originale il 9 aprile 2018) .
  86. ^ a b c Sanson-Fisher RW, Bonevski B, Green LW, D'Este C, Limitations of the randomized controlled trial in evaluating population-based health interventions , in Am J Prev Med , vol. 33, n. 2, 2007, pp. 155-61, DOI : 10.1016/j.amepre.2007.04.007 , PMID 17673104 .
  87. ^ a b Johnston SC, Rootenberg JD, Katrak S, Smith WS, Elkins JS, Effect of a US National Institutes of Health programme of clinical trials on public health and costs ( PDF ), in Lancet , vol. 367, n. 9519, 2006, pp. 1319-27, DOI : 10.1016/S0140-6736(06)68578-4 , PMID 16631910 . URL consultato il 14 dicembre 2018 (archiviato dall' url originale il 25 luglio 2011) .
  88. ^ a b Yitschaky O, Yitschaky M, Zadik Y, Case report on trial: Do you, Doctor, swear to tell the truth, the whole truth and nothing but the truth? ( PDF ), in J Med Case Reports , vol. 5, n. 1, May 2011, p. 179, DOI : 10.1186/1752-1947-5-179 , PMC 3113995 , PMID 21569508 .
  89. ^ How Well Do Meta-Analyses Disclose Conflicts of Interests in Underlying Research Studies | The Cochrane Collaboration , su cochrane.org . URL consultato il 19 agosto 2011 .
  90. ^ Bekelman JE, Li Y, Gross CP, Scope and impact of financial conflicts of interest in biomedical research: a systematic review , in J Am Med Assoc , vol. 289, n. 4, 2003, pp. 454-65, DOI : 10.1001/jama.289.4.454 , PMID 12533125 .
  91. ^ a b Bhandari M, Busse JW, Jackowski D, Montori VM, Schünemann H, Sprague S, Mears D, Schemitsch EH, Heels-Ansdell D, Devereaux PJ, Association between industry funding and statistically significant pro-industry findings in medical and surgical randomized trials , in Can Med Assoc J , vol. 170, n. 4, 2004, pp. 477-80, PMC 332713 , PMID 14970094 .
  92. ^ Chapman SJ, Shelton B, Mahmood H, Fitzgerald JE, Harrison EM, Bhangu A, Discontinuation and non-publication of surgical randomised controlled trials: observational study , in BMJ , vol. 349, 2014, p. g6870, DOI : 10.1136/bmj.g6870 , PMC 4260649 , PMID 25491195 .
  93. ^ Ridker PM, Torres J, Reported outcomes in major cardiovascular clinical trials funded by for-profit and not-for-profit organizations: 2000-2005 , in JAMA , vol. 295, n. 19, 2006, pp. 2270-4, DOI : 10.1001/jama.295.19.2270 , PMID 16705108 .
  94. ^ Song Zhang, Jing Cao e C. Ahn, Calculating sample size in trials using historical controls , 23 giugno 2010.

Voci correlate

Collegamenti esterni

Estratto da " https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Studio_controllato_randomizzato&oldid=122025643 "