Inactivarea cromozomului X

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare

Inactivarea cromozomului X este un proces biologic normal care afectează toate mamiferele feminine și constă în dezactivarea (pierderea funcției) unuia dintre cei doi cromozomi sexuali X prezenți în celulele lor. Acest cromozom este "redus la tăcere" sau redat inert din punct de vedere transcripțional , prin împachetarea acestuia într-o unitate densă de heterocromatină pentru a forma o structură inertă definită ca corpul lui Barr ; rezultatul acestui proces este o expresie atenuată, în toate celulele, a genelor purtate de cromozomii X și a fenotipurilor pe care le manifestă (așa-numitele trăsături legate de sex ).

Femelele mamiferelor, de fapt, au două copii ale cromozomului X în fiecare celulă (spre deosebire de masculi, care poartă un X și un Y ); transcrierea genelor prezente în ambele ar duce la o supraexprimare periculoasă a produselor lor, care este astfel evitată prin inactivarea uneia dintre cele două. La aproape toate mamiferele, cromozomul care urmează să fie dezactivat este ales la întâmplare din cele două disponibile, iar celulele diferite ale aceluiași organism pot avea un X activ diferit (și, în consecință, expresia diferitelor alele pentru gene prezente în heterozigoză pe cele două cromozomi).

Efectul Lyon își datorează numele cercetătorului englez Mary Lyon , care a făcut ipoteze și a studiat fenomenul în 1961 .

Istorie

Încă din 1948 Murray Barr observase în nucleele celulelor somatice feminine prezența unei structuri condensate de heterocromatină , absentă în celulele somatice masculine, pe care el o numea corpul lui Barr . Geneticianul Susumu Ohno din 1959 a concluzionat că această structură corespundea unui cromozom X foarte condensat și în mare parte inactivat [1] .

Cu toate acestea, Mary Lyon , în 1961 , a propus ipoteza inactivării sistematice a unui cromozom X, realizată prin alegerea aleatorie a unuia dintre cei doi cromozomi X de derivare maternă sau paternă, conform unui proces independent de la celulă la celulă. Ipoteza Lyonului a pornit de la observarea colorării blănii unor șoareci femele care arătau o alternanță de fire de păr de diferite culori. Mary Lyon a explicat această observație cu ipoteza că culoarea părului este o genă prezentă pe cromozomul X și că inactivarea aleatorie a unuia dintre cei doi cromozomi din celule diferite a cauzat expresia diferitelor alele [2] .

Mecanism

Nucleii celulelor somatice feminine.
Fotografia superioară: evidențierea ambilor cromozomi X (Xa și Xi) de către FISH .
Fotografie inferioară: evidențierea DAPI a cromozomului inactivat (Xi) condensat într-un corp Barr (indicat de săgeată)

Ciclul de activare a cromozomului X

Următorul paragraf se referă doar la procesul prezent la rozătoare și nu reflectă ceea ce se întâmplă la majoritatea mamiferelor.

Inactivarea X face parte din ciclul de activare al cromozomului X de-a lungul vieții femelelor. Celula ovulă și zigotul folosesc inițial transcrieri materne, iar întregul genom embrionar rămâne dezactivat până când genomul zigot este activat. Imediat după aceea, toate celulele de șoarece suferă o inactivare timpurie a cromozomului X paternal, într-o manieră „imprimată”, în stadiul embrionar al 4-8 celule. [3] [4] [5] Țesuturile extraembrionare, din care placenta provine către alte țesuturi trofice, păstrează această inactivare timpurie și, în consecință, numai cromozomul matern X este activ în aceste țesuturi.

În stadiul de blastocist , inactivarea „imprimată” a lui X este inversată în masa celulară internă , din care provine embrionul, iar ambii cromozomi X sunt, în acele celule, din nou activi. Apoi are loc o nouă inactivare a cromozomului X, iar cromozomul X inactivat este selectat aleatoriu din cromozomii X materni și paterni, conform unui proces independent de la celulă la celulă [6] . Drept urmare, unele celule vor inactiva cromozomul paternal X, iar altele cel matern.

Fiecare femelă de mamifer este, prin urmare, un mozaic de porțiuni în care unul sau celălalt cromozom X este activ.

Acest fenomen este un exemplu de fenomen epigenetic , adică o modificare a eredității care are loc fără o modificare a secvenței ADN .

Mecanismul de inactivare implică mai multe etape:

  • număr de cromozomi
  • alegerea lui X de inactivat
  • inactivarea unuia dintre cei doi cromozomi X.
  • menținerea inactivării

Inactivarea cromozomului X se află sub controlul unei regiuni numite Xic (centrul de control al inactivării), situat pe X în sine în poziția Xq12-q13. În regiunea Xic au fost identificați mai mulți loci: Xist (transcripții specifice X inactive), care este exprimat de X inactiv și produce un ARN necodificator lung de 17.000 nucleotide [7] și Tsix, care generează un transcript antisens al Xist produs de către un promotor din aval al Xist. Acesta corespunde represorului Xist în primele etape de inactivare [8] .

După alegerea X pentru inactivare, Xist este supra-exprimat în X pentru a fi inactivat, iar acest ARN acoperă întregul cromozom formând un fel de „compartiment închis” în care factorii transcripționali nu pot accesa [9] . Prin urmare, există inactivarea transcripțională a cromozomului X. Aceasta se produce prin modificări ale cromatinei cromozomului, care devine compact și pierde capacitatea de a fi transcris. Inactivarea este menținută prin deacetilarea histonelor și metilarea promotorilor genelor legate de X [10] .

Corpul lui Barr

Pictogramă lupă mgx2.svg Corpul lui Barr .

În timpul interfazei ciclului celular , sub suprafața nucleului celular al fiecărei celule la indivizii de sex feminin, se poate observa o îngroșare a cromatinei numită corpul lui Barr . Este unul dintre cei doi cromozomi X condensați și inactivi genetic.

Corpul lui Barr este prezent în mod normal la femelele de mamifere (cu genotipul XX) și absent la masculi (XY). Cu toate acestea, este absent la femeile cu sindrom Turner (X0), prezent la bărbații XXY și prezent la două exemplare la femele XXX: numărul de corpuri Barr este, prin urmare, egal cu cel al cromozomilor X neutilizați (inactivați).

Odată ce o celulă somatică a inactivat un cromozom X, același cromozom X rămâne inactiv în descendenții săi. Inactivarea nu are loc în celulele germinale , deoarece aceasta ar provoca neexprimarea genelor legate de sex în zigot .

Exprimarea genelor din X inactivat

În ciuda inactivării lui X, unele dintre genele prezente pe cromozomul redus la tăcere sunt încă supuse transcrierii și traducerii, „scăpând” de inactivare. Printre acestea se află însăși gena Xist, care este exprimată exclusiv prin cromozomul redus la tăcere și nu prin cea care funcționează normal [11] .

Alte gene scapă, de asemenea, de reducerea efectului Lyon și, în condiții normale, acestea sunt exprimate în mod regulat de ambii cromozomi X; Dovezi în acest sens au fost găsite în celulele somatice ale șoarecilor [12] . Majoritatea acestor gene se găsesc în acele regiuni ale cromozomului X analog cu regiunile prezente pe Y: așa-numitele regiuni pseudoautozomale (PAR). Deoarece genele pe care le conțin sunt primite în duplicat la ambele sexe, ele nu necesită mecanisme de compensare la femei: probabil din acest motiv, aceste gene sunt, de asemenea, susceptibile de transcriere în cromozomul X inactivat.

Existența genelor capabile să scape de inactivarea X explică de ce oamenii cu un număr anormal de cromozomi X prezintă fenotipuri anormale: acesta este cazul sindroamelor cunoscute sub numele de sindromul Turner (genotipul X0) și sindromul Klinefelter (genotipul XXY). Dacă inactivarea X ar fi totală, nu ar trebui să existe nicio diferență între aceste genotipuri și un set cromozomial normal (adică, indivizii XX, X0 și XXY ar avea încă un singur X activ); dimpotrivă, prezența genelor care nu sunt reduse la tăcere determină dezechilibre în dozarea produselor lor, care generează aceste fenotipuri patologice.

Mecanismul exact prin care genele regiunilor pseudoautozomale scapă de tăiere nu sunt încă cunoscute, cu toate acestea aceste regiuni prezintă caracteristici distincte în ambalajul lor cu cromatină. Aceste gene se leagă slab de ARN Xist și nu prezintă modificările covalente (deacetilare și metilare) caracteristice cromozomului inactivat [13] . Se crede că acest fenomen poate fi mediat de expresia ARN-urilor lungi necodificatoare (ARNc) în aceste regiuni [14] .

Studii recente [15] au arătat posibilitatea inactivării celui de-al treilea exemplar al cromozomului 21, responsabil pentru sindromul Down, utilizând gena specifică de ARN numită XIST (din gena de inactivare X), exprimată în embrion doar prin cromozomul X destinat să fie dezactivat. Această genă induce modificări la heterocromatină, alcătuită dintr-un genom necodificator, și alte modificări structurale care determină mutarea acestui cromozom în forma sa inactivă numită corpul lui Barr, împiedicând expresia duplicată a genelor situate pe cei doi cromozomi X.

Prin intermediul unei enzime, XIST a fost introdus într-o cultură de celule stem pluripotente derivate de la pacienții cu Down și s-a obținut silențierea genelor conținute în copia supranumerară a cromozomului 21; un efect notabil asupra funcționalității celulelor a fost găsit cu corectarea tiparelor anormale de creștere și diferențiere tipice celulelor subiecților cu sindrom Down.

Efecte fenotipice

O pisică cu țestoasă . Colorarea diferențială a blănii sale depinde de inactivarea selectivă a cromozomilor X din celulele sale, care poartă alele diferite pentru culoarea blănii

Efectul Lyon apare la femelele tuturor speciilor de mamifere, inclusiv la oameni ; dezactivarea aleatorie a unuia dintre cei doi cromozomi X din fiecare celulă determină, de fapt, monozigoza alelelor prezente pe cromozomul fără tăcere, care sunt, prin urmare, exprimate în acea celulă, chiar dacă recesive.

Femelele heterozigote pentru trăsături difuzibile nu au un efect evident. De exemplu, purtătorii sănătoși de hemofilie au încă factorul VIII care funcționează în sângele lor: acest lucru se datorează faptului că randomitatea inactivării înseamnă că există încă celule care exprimă gena. Cu toate acestea, efectele lionizării devin evidente la nivel local, în celule unice sau în populații mici de celule derivate de la un progenitor comun, care, chiar dacă de fapt heterozigoți, pot exprima alele recesive ale genelor prezente pe cromozomul X: una dintre cauzele fenomenul cunoscut sub numele de mozaicism genetic . De exemplu, femeile care sunt heterozigoți pentru o alelă care produce smalț ușor satinat pot avea dinți cu o bandă de smalț normal și o bandă de smalț satinat dacă o parte a gingiei de bază exprimă o genă și o parte a celeilalte.

Inactivarea cromozomului X se datorează și dimensiunii firelor de păr ale unor pisici (pisică calico sau broască țestoasă ), de fapt, pe cromozomul X se găsește gena care determină culoarea părului, inactivând aleatoriu un X cromozomul fiecărei celule (inactivarea aleatorie a cromozomului X) există un adevărat mozaic de celule și deci de culori ale părului. De exemplu, dacă cei doi cromozomi X poartă respectiv una gena de culoare neagră și cealaltă gena de culoare maro, prin anularea accidentală a unuia dintre cei doi cromozomi va exista o distribuție aleatorie a culorii negre și maro pe blana pisicii.

Notă

  1. ^ Ohno S, Kaplan WD, Kinosita R, Formarea cromatinei sexuale de către un singur cromozom X în celulele hepatice ale rattus norvegicus , în Exp Cell Res , vol. 18, nr. 2, 1959, pp. 415-9, DOI : 10.1016 / 0014-4827 (59) 90031-X , PMID 14428474 .
  2. ^ Lyon MF, Gene Action in the X -chromosome of the Mouse ( Mus musculus L.) , în Nature , vol. 190, nr. 4773, 1961, pp. 372–3, DOI : 10.1038 / 190372a0 , PMID 13764598 .
  3. ^ NOBUO TAKAGI și MOTOMICHI SASAKI, Inactivarea preferențială a cromozomului X derivat paternal în membranele extraembrionare ale șoarecelui , în Nature , vol. 256, n. 5519, 1975-08, pp. 640-642, DOI : 10.1038 / 256640a0 . Adus de 12 decembrie 2019.
  4. ^ Mimi K. Cheng și Christine M. Disteche, Silence of the fathers : Early X inactivation , în BioEssays , vol. 26, n. 8, 2004, pp. 821–824, DOI : 10.1002 / bies.20082 . Adus de 12 decembrie 2019.
  5. ^ I. Okamoto, Dinamica epigenetică a inactivării X imprimate în timpul dezvoltării timpurii a șoarecilor , în Știință , vol. 303, n. 5658, 30 ianuarie 2004, pp. 644–649, DOI : 10.1126 / science.1092727 . Adus de 12 decembrie 2019.
  6. ^ Okamoto I, Otte A, Allis C, Reinberg D, Heard E, Dynamic epigenetic of imprinted X inactivation in early early mouse development , in Science , vol. 303, n. 5658, 2004, pp. 644-9, DOI : 10.1126 / science.1092727 , PMID 14671313 .
  7. ^ Hoki Y, Kimura N, Kanbayashi M, Amakawa Y, Ohhata T, Sasaki H, Sado T, O repetare conservată proximală în gena Xist este esențială ca element genomic pentru inactivarea X la șoarece , în Development , vol. 136, nr. 1, 2009, pp. 139–46, DOI : 10.1242 / dev.026427 , PMID 19036803 .
  8. ^ Lee JT, Davidow LS, Warshawsky D, Tisx , o genă antisens la Xist la centrul de inactivare X , în Nat Genet , vol. 21, n. 4, 1999, pp. 400–4, DOI : 10.1038 / 7734 , PMID 10192391 .
  9. ^ Ng K, Pullirsch D, Leeb M, Wutz A,Xist and the order of silence , în EMBO Rep , vol. 8, nr. 1, 2007, pp. 34-9, DOI : 10.1038 / sj.embor.7400871 , PMC 1796754 , PMID 17203100 .
    « Figura 1 ARN Xist cuprinde X-ul din care este transcris. " .
  10. ^ Ng K, Pullirsch D, Leeb M, Wutz A,Xist and the order of silence , în EMBO Rep , vol. 8, nr. 1, 2007, pp. 34-9, DOI : 10.1038 / sj.embor.7400871 , PMC 1796754 , PMID 17203100 .
    " Tabelul 1 Caracteristici ale teritoriului X inactiv " .     - Provenit din;
    Chow J, Yen Z, Ziesche S, Brown C, Tacerea cromozomului mamiferului X , în Annu Rev Genomics Hum Genet , vol. 6, 2005, pp. 69–92, DOI : 10.1146 / annurev.genom . 6.080604.162350 , PMID 16124854 .
    Lucchesi JC, Kelly WG, Panning B, Remodelarea cromatinei în compensarea dozelor , în Annu. Pr. Genet. , vol. 39, 2005, pp. 615–51, DOI : 10.1146 / annurev.genet . 39.073003.094210 , PMID 16285873 .
  11. ^ Plath K, Mlynarczyk-Evans S, Nusinow D, Panning B, Xist ARN și mecanismul de inactivare a cromozomilor X , în Annu Rev Genet , vol. 36, 2002, pp. 233–78, DOI : 10.1146 / annurev.genet . 36.042902.092433 , PMID 12429693 .
  12. ^ Carrel L, Willard H, profilul de inactivare X relevă o variabilitate extinsă în expresia genei legate de X la femei , în Nature , vol. 434, nr. 7031, 2005, pp. 400–404, DOI : 10.1038 / nature03479 , PMID 15772666 .
  13. ^ Berletch JB, Yang F și Disteche CM,Escape from X inactivation la șoareci și oameni , în Genome Biology , vol. 11, n. 6, iunie 2010, p. 213, DOI : 10.1186 / gb-2010-11-6-213 , PMC 2911101 , PMID 20573260 .
  14. ^ Björn Reinius, Chengxi Shi, Liu Hengshuo, Kuljeet Singh Sandhu, Katarzyna J. Radomska, Glenn D. Rosen, Lu Lu, Klas Kullander, Robert W. Williams și Elena Jazin, Expresia părtinitoare feminină a ARN-urilor lungi necodificate în domenii care scapă de inactivarea X la șoarece , în BMC Genomics , vol. 11, noiembrie 2010, p. 614, DOI : 10.1186 / 1471-2164-11-614 , PMC 3091755 , PMID 21047393 .
  15. ^ https://dx.doi.org/10.1038/nature12394

Bibliografie

Elemente conexe

Alte proiecte

linkuri externe

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Inactivation_of_chromosome_X&oldid=121857914 ”