Studiu de asociere la nivel de genom

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare

Genetica epidemiologică a lui Nell, un studiu al asocierii la nivelul întregului genom (în engleză genome-wide association study, sau GWAS), este un studiu al tuturor sau aproape al tuturor genelor diferiților indivizi ai unei anumite specii pentru a determina modificările genei printre indivizii luați în considerare. Ulterior se încearcă asocierea diferențelor observate cu anumite trăsături particulare, cum ar fi o boală. La om, a fost posibil să se identifice o asociere între anumite gene și boli, cum ar fi degenerescența maculară și diabetul . În aceste cazuri, sunt evaluate eșantioane de la sute sau mii de indivizi, căutând de obicei polimorfisme cu nucleotide unice (sau SNP). În decembrie 2010, peste 1200 de analize la nivelul genomului au examinat peste 200 de boli și trăsături, găsind aproape 4000 de asociații. GWAS sunt utile în identificarea căii moleculare a bolii, dar de obicei nu este posibilă obținerea genelor exacte care prezic riscul bolii. [1] [2] [3]

Aceste studii compară în mod normal ADN-ul a două grupuri de persoane: indivizi cu boală și indivizi sănătoși cât mai asemănători cu bolnavii. Se prelevează probe de celule, de exemplu cu un tampon oral. ADN-ul este extras din aceste celule și apoi analizat printr-un microarray , capabil să citească milioane de secvențe. Aceste cipuri sunt studiate pe computer cu tehnici de bioinformatică . În loc să citească secvențe întregi de gene, aceste sisteme detectează de obicei markeri SNP ai grupurilor de variații genetice ( haplotipuri ).

Dacă unele variații genetice sunt semnificativ mai frecvente la persoanele bolnave, atunci se spune că variațiile sunt „asociate” cu boala. Aceste variații sunt apoi considerate a fi indicative pentru regiunea în care este probabil să se găsească și mutația care cauzează boala. Două tipuri de metode diferite sunt utilizate pentru a găsi mutația asociată bolii: metode bazate pe ipoteze și metode non-bazate pe ipoteze. Primele pleacă tocmai de la o ipoteză: adică o anumită genă este asociată cu boala, analiza va confirma sau nega afirmația cu un anumit grad de certitudine. Metodele care nu sunt bazate pe ipoteze utilizează proceduri de „forță brută” pentru a analiza întregul genom, producând o listă de gene asociate probabil. GWAS-urile nu sunt de obicei ghidate de ipoteze. [2] [4]

În mod surprinzător, majoritatea SNP-urilor asociate bolii nu se află într-o regiune genetică care codifică o proteină. În schimb, ele se găsesc cel mai adesea într-o regiune sau intron necodificatoare . Aceste secvențe desfășoară probabil o activitate de reglare a genei . [1]

fundal

Genomul uman conține milioane de SNP-uri și mii de alte mutații genetice . Ele pot provoca în mod direct o alterare a fenotipului , de exemplu conduc la o boală, dar în majoritatea cazurilor acest lucru nu se întâmplă și mutațiile nu au efect asupra fenotipului. Aceste mutații sunt numite „ neutre ”. Mutațiile neutre sunt utilizate ca un substituent pentru a identifica mutațiile care cauzează boala, conform principiului legăturii genetice . Un studiu de asociere la nivel de genom permite cercetătorilor să probeze 500.000 sau mai multe SNP-uri de la fiecare subiect, distribuite uniform pe genom. Până în prezent, aceste studii au condus la identificarea factorilor de risc și a factorilor de protecție pentru astm, cancer, diabet, boli de inimă, tulburări mintale și multe altele. În plus față de structurile conceptuale, numeroși factori suplimentari permit studiile GWA. Una dintre acestea a fost apariția biobăncilor , care sunt „depozite” de material genetic uman care reduce foarte mult costul și dificultatea colectării unui număr suficient de probe biologice pentru studiu. [5]

Gene identificate

În 2005, s-a găsit o asociere între degenerescența maculară și o variație a genei pentru factorul de complement H. [6] Această asociere nu a fost prevăzută din studiile anterioare ale bolii și a condus la interpretarea degenerescenței maculare ca proces inflamator. Împreună cu alte 4 variante, aceste gene prezic jumătate din riscul degenerescenței maculare fraților, făcând din acest studiu unul dintre cele mai reușite exemple de GWAS. [1]

În 2007, un studiu a găsit o asociere între diabetul zaharat de tip 2 și mai mulți SNP din TCF7L2, SLC30A8 și alte gene. [7]

Tot în 2007, Wellcome Trust Case Control Consortium a efectuat studii de asociere la nivel genomic pentru bolile coronariene , diabetul zaharat tip 1, diabetul zaharat tip 2 , artrita reumatoidă , boala Crohn , tulburarea bipolară și hipertensiunea arterială . Această cercetare a reușit să descopere noi gene legate de boli. [8] [9]

În multe boli genetice tradiționale, cum ar fi hemofilia , o variantă genică este întotdeauna asociată cu boala. Alte gene sunt asociate cu un anumit risc de boală. Din păcate, majoritatea SNP-urilor găsite de GWAS sunt asociate doar cu un risc redus de boală și, prin urmare, au doar o capacitate predictivă limitată. Mediana raportului de cote pentru un SNP este de 1,33, în unele cazuri atingând 3,0 sau în mod excepțional 12,0. O situație obișnuită este că puține variante contribuie la un risc ridicat, în timp ce multe contribuie puțin. [1] [10]

Aplicații clinice

O provocare viitoare pentru studiile de asociere la nivel de genom va fi exploatarea informațiilor obținute pentru a accelera dezvoltarea și diagnosticarea medicamentelor. [11] Un exemplu de astfel de aplicații este dat de identificarea variantelor genetice asociate cu răspunsul organismului la tratamentul împotriva virusului hepatitei C cu genotipul 1. Studiul GWA [12] a arătat o corelație între un polimorfism din vecinătate a genei IL28B, care codifică interferonul lambda 3 și răspunsul la tratamentul cu ribavirină , PEGinterferon alfa 2a și PEGinterferon alfa 2b. Investigațiile ulterioare au arătat că aceleași variante genetice sunt, de asemenea, asociate cu recuperarea normală de la virusul hepatitei C. genotipul 1. [13]

Probleme

Studiile de asociere la nivel de genom sunt în mod necesar operate fără a pleca de la o ipoteză: cercetarea se desfășoară pe întregul genom, mai degrabă decât să se concentreze pe un grup mic de gene candidate. Acest aspect a generat critici: Robert Elston, deși admite că asocierea este uneori utilă, este un susținător proeminent al legăturii genetice ca tehnică de substituție pentru asociere. Studiile de asociere pentru a oferi rezultate bune trebuie să se bazeze pe un număr mare de polimorfisme, făcând cercetarea foarte densă. Dar această condiție, observă Pearson și Manolio, înseamnă că „numărul foarte mare de teste statistice efectuate prezintă un potențial fără precedent pentru rezultate fals pozitive ”. [2] .

Notă

  1. ^ a b c d Manolio TA, Alan E. Guttmacher și Teri A. Manolio, Studii de asociere Genomewide și evaluarea riscului de boală ( PDF ), în N. Engl. J. Med. , Vol. 363, nr. 2, iulie 2010, pp. 166–76, DOI : 10.1056 / NEJMra0905980 , PMID 20647212 .
  2. ^ a b c Pearson TA, Manolio TA, How to interpret a genome-wide association study ( PDF ), în J. Am. Med. Ass. , vol. 299, nr. 11, martie 2008, pp. 1335–44, DOI : 10.1001 / jama.299.11.1335 , PMID 18349094 (arhivat din original la 24 noiembrie 2011) .
  3. ^ Genome-Wide Association Studies , la genome.gov , Institutul Național de Cercetare a Genomului Uman .
  4. ^ Hunter DJ, Altshuler D, Rader DJ,From Darwin's Finches to Canaries in the Coal Mine - Mining the Genome for New Biology , în N. Engl. J. Med. , Vol. 358, nr. 26, iunie 2008, pp. 2760–63, DOI : 10.1056 / NEJMp0804318 , PMID 18579810 .
  5. ^ Greely HT, Fundamentele etice și legale incomode ale biobăncilor genomice la scară largă , în Annu Rev Genomics Hum Genet , vol. 8, 2007 doi = 10.1146 / annurev.genom. 7.080505.115721, pp. 343–64.
  6. ^ Klein RJ și colab. ,Polimorfismul factorului de complement H în degenerescența maculară legată de vârstă , în Science , vol. 308, n. 5720, New York, NY, 2005, pp. 385-9, DOI : 10.1126 / science.1109557 , PMC 1512523 , PMID 15761122 .
  7. ^ Sladek R, Rocheleau G, Rung J și colab. , Un studiu de asociere la nivel de genom identifică noi loci de risc pentru diabetul de tip 2 , în Nature , vol. 445, n. 7130, 2007, pp. 881-5, DOI : 10.1038 / nature05616 , PMID 17293876 .
  8. ^ Cel mai mare studiu vreodată asupra geneticii bolilor comune publicat astăzi , la wtccc.org.uk , Wellcome Trust Case Control Consortium, 6 iunie 2007. Accesat la 19 iunie 2008 .
  9. ^ Wellcome Trust Case Control Consortium,studiu de asociere la nivelul genomului a 14.000 de cazuri de șapte boli comune și 3.000 de controale comune , în Nature , vol. 447, nr. 7145, 2007, pp. 661–78, DOI : 10.1038 / nature05911 , PMC 2719288 , PMID 17554300 .
  10. ^ Ku CS, Loy EY, Pawitan Y, Chia KS, Urmărirea studiilor de asociere la nivel de genom: unde suntem acum? , în Journal of Human Genetics , vol. 55, nr. 4, 2010, pp. 195–206, DOI : 10.1038 / jhg.2010.19 , PMID 20300123 .
  11. ^ Iadonato SP & Katze MG, Genomics: virusul hepatitei C devine personal , în Nature , vol. 461, n. 7262, 2009, pp. 357-8, DOI : 10.1038 / 461357a , PMID 19759611 .
  12. ^ Ge D, Fellay J, Thompson AJ și colab. , Variația genetică în IL28B prezice clearance-ul viral indus de tratamentul hepatitei C , în Nature , vol. 461, n. 7262, 2009, pp. 399–401, DOI : 10.1038 / nature08309 , PMID 19684573 .
  13. ^ Thomas DL, Thio CL, Martin MP și colab. , Variația genetică în IL28B și clearance-ul spontan al virusului hepatitei C , în Nature , vol. 461, n. 7265, 2009, pp. 798–801, DOI : 10.1038 / nature08463 , PMID 19759533 .

Elemente conexe

Alte proiecte

linkuri externe

Biologie Portalul de biologie : accesați intrările Wikipedia care se ocupă de biologie
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Studio_di_associazione_genome-wide&oldid=104650890 ”