SRY (gena)

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Regiunea Y care determină sexul
PBB Protein SRY image.jpg
TDF de legare a ADN-ului (PDB: 1hry)
Gene
HUGO SRY TDF
Locus Chr. Y P11.31
Proteină
UniProt Q05066
PDB 1HRY
Editați datele pe Wikidata · Manual

SRY ( Regiunea de determinare a sexului Y ) este o genă care codifică factorul determinant al testiculului ( TDF ), o proteină care acționează ca un factor de transcripție care determină diferențierea gonadei masculine în timpul dezvoltării embrionare la mamiferele Terii . [1] [2] . Este un membru al familiei de gene SOX ( SRY-like-box ) care codifică proteinele care leagă ADN-ul . SRY-ul Homo Sapiens conține o secvență de nucleotide de 35 kb și este situat pe brațul scurt al cromozomului Y , în apropierea regiunii pseudoautozomale. Această genă pare să fie exprimată exclusiv în celulele componentei somatice a gonadei nediferențiate în timpul dezvoltării embrionare, cu un timp care variază de la specie la specie. În timpul gestației , celulele gonadei primordiale, situate de-a lungul creastei urogenitale, se află într-o stare bi-puternică sau au posibilitatea de a deveni atât celule de tip masculin ( celule Sertoli și celule Leydig ), cât și celule de tip feminin ( folicular și theca celule). TDF este responsabil pentru determinarea primară a sexului în sens masculin, care este în esență sub controlul genelor. La sfârșitul acestei prime faze de diferențiere, în funcție de prezența / absența TDF, gonada se va fi dezvoltat în testicule sau ovar care vor produce apoi hormonii și / sau proteinele responsabile de determinarea secundară a sexului.

Rolul în determinarea sexului

Determinarea sexului la mamifere

Poziția SRY pe cromozomul Y

Cu excepția ordinii monotremelor , mamiferele au o determinare cromozomială a sexului în care indivizii de sex feminin poartă, pe lângă cei 22 de autozomi , și doi cromozomi sexuali de tip X. Indivizii masculi, pe de altă parte, au un cromozom sexual de tip X și unul de tip Y. Acest sistem este reprezentat pe scară largă în regnul animal, dar mecanismele genetice care stau la baza acestui tip de determinare pot diferi în diferiți taxoni . La mamifere, primele structuri care prezintă diferențierea sexuală sunt gonadele. Acestea, înainte de faza de determinare sexuală, trec printr-o etapă bipotentă nediferențiată în timpul căreia se pot dezvolta atât în ​​sens masculin, cât și în sens feminin. Această fază, care la om durează până la a șasea săptămână de gestație, este denumită și faza indiferentă sexual. Determinarea primară a sexului, în timpul căreia gonadele capătă un caracter sexual masculin sau feminin, este legată de o activitate genetică specifică a celulelor somatice care constituie gonada în formare. Toți embrionii în curs de dezvoltare sunt identici în ceea ce privește gonadele, indiferent de sexul genetic, până când are loc expresia genei SRY al cărei produs genetic, TDF, dirijează dezvoltarea gonadei în sens masculin. În special, în timpul vieții fetale, în jur de 4-5 săptămâni, TDF induce diferențierea celulelor pro-Sertoli în celule Sertoli. Celulele pro-Sertoli se dezvoltă în corzile sexuale prezente în creasta genitală. Mai mult, factorul SRY induce formarea celulelor Leydig în medulă (adică în mezenchim ) a crestei genitale.

Expresie și funcție

1hry: RMN-a rezolvat structura 3D a SRY uman în asociere cu ADN.
1 oră: RMN-a rezolvat structura 3D a SRY uman în asociere cu ADN.
1j46: RMN-a rezolvat structura 3D a domeniului HMG-BOX al SRY uman în asociere cu ADN.
1j47: RMN-a rezolvat structura 3D a domeniului HMG-BOX al SRY uman în asociere cu ADN.

TDF inițiază diferențierea testiculului, acționând ca un factor de transcripție asupra amplificatorului genei SOX9 la nivelul celulelor somatice bipotente ale gonadei nediferențiate. Odată produsă o cantitate suficientă de SOX9, aceste celule se diferențiază în celulele Sertoli primordiale care vor exprima factorul de creștere al fibroblastelor FGF9 (factorul de creștere al fibroblastelor 9) care, la rândul său, este capabil să inducă expresia SOX9. Aceasta implică o diferențiere suplimentară a componentei somatice în celule Sertoli. [3] Expresia SOX9 duce, așadar, la dezvoltarea, în regiunea centrală a gonadei indiferente, a corzilor sexuale primitive care se vor dezvolta apoi în tubulii seminiferi. Celulele Leydig induse ale testiculului vor începe apoi să secrete testosteron, în timp ce celulele Sertoli vor produce hormonul anti-Müllerian . [4] TDF și SOX9 sunt considerate a fi responsabile pentru etapele ulterioare ale dezvoltării testiculare (cum ar fi diferențierea celulelor Leydig, formarea cordonului sexual și formarea vascularizației testiculare specifice), dar mecanismele de acțiune nu au fost toate clarificate. [5] Cu toate acestea, se știe că SOX9, în prezența prostaglandinei PDG2, acționează direct asupra Amh, gena care codifică hormonul anti-Müllerian și este capabil să inducă formarea testiculului la șoarecii cariotipului XX. [3]

Note structurale

SRY este o genă fără secvențe intronice care codifică TDF, un factor de transcripție format din 223 de aminoacizi din Homo Sapiens . Segmentul de secvență C-Terminal nu are structuri conservate. Regiunea centrală conține un domeniu de legare a ADN-ului cu cutie de grup cu mobilitate ridicată ( cutie HMG) , o secvență de localizare nucleară responsabilă de activitatea TDF ca factor de transcripție. Domeniul N-terminal poate fi fosforilat, ceea ce favorizează legarea proteinei de ADN. [6]

Mecanism de acțiune

Odată sintetizat, TDF suferă o reacție de acetilare în citoplasmă la semnalul de localizare nucleară. Acest eveniment promovează legarea proteinei cu β importină și calmodulină care facilitează procesul de import nuclear. Odată ajuns în nucleu , TDF leagă factorul de transcripție SF1 ( factor steroidogen 1 ) formând un complex capabil să promoveze expresia altor factori de transcripție, dintre care cel mai important este SOX9. [7] Complexul SF1-TDF leagă ADN-ul de secvența amplificatorului TESCO ( Testis-specific Enhancer of Sox9 Core ) situat în amonte de gena SOX9. [7] Domeniul HMG leagă ADN-ul de sulcusul minor. Acest eveniment determină relaxarea dublei spirale, făcând posibilă transcrierea acesteia. [6] SOX9, care acționează în complex cu SF1, este capabil să lege secvența TESCO, acționând ca un factor de transcripție pe propria sa genă. Prin urmare, este stabilit un mecanism de feedback pozitiv care duce la o creștere suplimentară a ratei de expresie a SOX9. [6] . Factorul de creștere a fibroblastelor FGF9 și prostaglandina PDG2 ( prostaglandina D2 ) contribuie la menținerea acestui mecanism de feedback. S-a dovedit că acțiunea acestor două proteine ​​este esențială pentru producerea de suficient SOX9 pentru dezvoltarea testiculelor, cu toate acestea mecanismele de acțiune implicate nu sunt cunoscute în detaliu. [7]

Mecanisme de determinare a sexului și gene implicate.

Ajustare

Determinarea mecanismelor implicate în procesele de reglementare ale expresiei SRY au fost obținute din studii efectuate pe mus musculus . SRY are puține în comun cu genele de determinare a sexului găsite în alte organisme model . Înțelegerea mecanismelor de reglementare implicate este, de asemenea, complicată de conservarea redusă în ceea ce privește secvența în cadrul cladei mamiferelor Terii. Singura regiune foarte conservată, de la șoarece la om, este domeniul cutiei HMG, responsabil pentru interacțiunea cu ADN-ul. Mutațiile din această regiune implică inversiunea sexuală. [8] Din cauza stocării deficitare, promotorul SRY, elementele de reglementare și mecanismele asociate nu sunt încă pe deplin înțelese. În cadrul grupurilor de specii înrudite există o similaritate relativă a secvenței în primii 400-600 bp în amonte de locul de inițiere a transcripției. Studiile in vitro ale promotorului SRY uman au arătat că regiunea de 310 bp din amonte de acest sit este de o importanță fundamentală pentru buna funcționare a promotorului. De asemenea, s-a arătat că legarea factorilor de transcripție SF1 ( factor steroidogen 1 ), SP1 ( Specificitate Proteina 1 ) și WT1 ( proteina tumorală Wilms 1 ) la secvența promotor a genei umane influențează expresia SRY. [8] Regiunea promotor SRY are două situsuri de legare pentru SP1 (la poziția -150 și -13 în amonte de situsul de inițiere a transcripției) care funcționează ca situsuri de reglare. SP1 este un factor de transcripție care leagă regiunile bogate din GC. Mutația siturilor de legare de mai sus duce la o reducere de 90% a nivelurilor de expresie ale SRY. Studiile asupra SF1 au condus la rezultate mai puțin importante, totuși se știe că mutațiile SF1 pot duce la inversarea sexuală, în timp ce ștergerea sa duce la dezvoltarea incompletă a gonadei. Mecanismele implicate nu sunt cunoscute în detaliu. [6] Promotorul are, de asemenea, 2 situsuri de legare pentru WT1 la poziția -78 și -87 în amonte de situsul de inițiere a transcrierii. WT1 este un factor de transcripție care prezintă 4 motive C-terminale cu degete de zinc și o regiune N-terminală bogată în Proline și glutamat . Mutațiile din secvențele care constituie motivele degetelor de zinc sau inactivarea WT1 determină o reducere a dimensiunii gonadelor masculine. Ștergerea proteinei, pe de altă parte, generează o reversiune sexuală completă. Mecanismele implicate nu sunt cunoscute în detaliu. [6] Aceste date sugerează că WT1 acționează ca un promotor al expresiei SRY, dar, spre deosebire de această ipoteză, există dovezi ale rolului aceluiași factor în inducerea expresiei DAX1 (dosare sensibilă la inversarea sexului), un antagonist al dezvoltării în simțul masculin. Există, de asemenea, dovezi experimentale privind interferența DAX1 pe SF1 și despre posibilitatea reprimării transcrierii SRY de către DAX1 prin recrutarea corepressorilor. [8] Alți factori candidați pentru rolul autorităților de reglementare ale expresiei SRY sunt GATA4 și FOG2, care ar contribui la activarea SRY prin asocierea cu promotorul relativ. De obicei nu este clar modul în care funcționează, dar șoarecii mutanți FOG2 și GATA prezintă niveluri semnificativ mai mici de expresie SRY. [9] Se știe, de asemenea, că FOG2 are motive pentru degete de zinc și, prin urmare, este capabil să lege ADN-ul. Cu toate acestea, nu există dovezi ale interacțiunii sale cu SRY. S-a afirmat că GATA4 și FOG2 ar putea lega nucleozomii prin activarea transcrierii factorilor capabili să influențeze expresia SRY. [10]

Evoluţie

Gena SRY ar fi putut proveni dintr-o duplicare a cromozomului X care leagă gena SOX3, un membru al familiei genelor SOX. [11] Această dublare s-ar fi produs după separarea cladelor Monotreme și Theri. Monotremele, de fapt, nu au gena SRY și au un sistem de determinare sexuală asemănător ZW. În timp ce Theri au un sistem de determinare a sexului bazat pe cromozomii X și Y. [12] SRY este o genă care evoluează rapid, iar mecanismele care stau la baza exprimării și reglării sale au fost greu de înțeles. Determinarea sexului urmează metode variate și relativ puțin conservate în regnul animal. [13]

Cercetare

Istorie

Primele dovezi care i-au determinat pe cercetători să speculeze cu privire la existența unui factor de determinare a sexului au fost prezența indivizilor de sex masculin cu cariotip XX și a femeilor cu cariotip XY. S-a emis ipoteza că aceste condiții s-au datorat fenomenelor de încrucișare anormale care au avut loc în timpul gametogenezei . Trebuie să fi existat o genă în apropierea regiunii pseudoautozomale a cromozomului Y responsabilă de determinarea sexului. Această zonă a fost numită inițial drept regiunea responsabilă pentru sinteza factorului determinant testicular, TDF și este acum denumită SRY. Următorul pas a fost de a determina în ce celule și în ce stadiu de dezvoltare embrionară este exprimată această genă. Dovezi pentru expresia Sry în celulele Sertoli au fost obținute din studii pe șoareci himerici . Gena nu este activă în celulele germinale, deoarece s-au găsit ovocite la șoareci himerici ai cariotipului XY. Prin urmare, sa concluzionat că tdy nu este capabil să influențeze determinarea dezvoltării liniei germinale în sens masculin. [14] [15] Odată stabilit că tdy nu este relevant pentru determinarea liniei germinale, cercetătorii și-au îndreptat atenția asupra celulelor somatice prezente în gonada în curs de dezvoltare. Prin hibridizare in situ pe preparate histologice de șoareci himerici XX <-> XY a fost posibil să se determine care dintre cele două cariotipuri este responsabil pentru determinarea testiculelor. Acestea s-au dovedit a fi formate dintr-un set de celule XX și XY, cu toate acestea celulele Sertoli erau aproape total de tipul XY, cu o creștere procentuală asupra populației totale de celule direct proporțională cu gradul de dezvoltare a fătului. Prin urmare, a fost posibil să se afirme că primele celule în care TDF este activ sunt celulele Sertoli. Prin urmare, expresia lui Sry creează o situație favorabilă dezvoltării în sens masculin a celorlalte celule somatice, independent de cariotipul lor. [16] Demonstrația că SRY este responsabil pentru expresia TDF a fost obținută prin examinarea persoanelor cu fenotip feminin cu cariotip XY. Analiza cromozomului Y a relevat mutații ale genei SRY. [17]

Cercetări actuale

În ciuda progresului considerabil în studiul mecanismelor de exprimare a genei SRY și a mecanismelor de acțiune a TDF, multe aspecte sunt încă necunoscute. Nu poate fi exclusă prezența unor factori suplimentari capabili să influențeze genele responsabile de determinarea sexuală. Mai mult, gene suplimentare ar putea fi implicate în aceste procese. Cercetările actuale utilizează metode cum ar fi utilizarea microarrays-urilor pe celulele genitale ale crestei în diferite stadii de dezvoltare, tehnici de mutageneză la șoareci cu fenotipuri de inversiune sexuală și imunoprecipitarea cromatinei pentru a identifica genele pe care acționează factorii de transcripție. [6]

Patologii conexe

Mutațiile genei SRY duc la diferite patologii inerente sexului cu efecte multiple atât asupra genotipului, cât și asupra fenotipului individului afectat. O persoană cu mai mulți cromozomi X și un singur cromozom Y se va dezvolta în continuare ca bărbat (așa cum se întâmplă de exemplu în sindromul Klinefelter ; cariotip XXY). Cu toate acestea, în unele cazuri, în ciuda prezenței cromozomului Y, un individ se poate dezvolta ca femeie fie pentru că gena de mai sus este mutantă, fie pentru că unul dintre factorii implicați în mecanismele de exprimare este defect. [18] Acest lucru poate apărea la indivizi cu cariotipuri XY, XXY sau XX-SRY. Mai mult, evenimentele de recombinare genetică pot duce la cariotipuri care nu au un omolog fenotip normal. Gena SRY este localizată pe cromozomul Y, în apropierea regiunii PAR1 (regiune pseudoautozomală) care are o omologie ridicată (100%) cu regiunea PAR1 prezentă pe cromozomul X. translocația SRY pe cromozomul X. De la acest eveniment Sexul Fenomenele de inversare se obțin cu indivizi masculini XX și cu indivizi feminini XY. Principalele boli asociate sunt:

  • Disgenezie gonadică pură (sau sindrom Swyer ), care implică gonade slab formate și nefuncționale, aspect feminin, dar cariotip 46, XY: una din 150.000 nașteri.
  • Sindromul masculin XX (sau sindromul de la Chapelle), caracterizat printr-un cariotip feminin (XX) și un fenotip masculin.
  • Pseudohermafroditism masculin . Majoritatea bărbaților XX se dezvoltă fenotipic ca bărbați, cu toate acestea pot apărea episoade de dezvoltare incompletă a gonadelor. Acest lucru are ca rezultat formarea atât a testiculelor, cât și a ovarului la același individ. Acest hermafroditism steril (nu trebuie confundat cu alte tipuri de hermafroditism natural) este adesea cauzat de inactivarea cromozomului X care conține SRY în unele celule. [19]
  • Sindromul de insensibilitate androgenică (sau sindromul Morris), în care corpul, în timp ce este genetic masculin (XY), este insensibil la hormonii masculini și se dezvoltă ca femeie. S-a demonstrat că SRY interacționează cu receptorii androgeni. Persoanele funcționale XY și SRY pot avea un fenotip feminin latent datorită insensibilității consecvente la androgeni. [20]

Modificările genei SRY au fost, de asemenea, legate de incidența mai mare la bărbați a bolilor legate de neurotransmițătorul dopamină ( schizofrenie , boala Parkinson ). [21]

Notă

  1. ^ Berta P, Hawkins JR, Sinclair AH, Taylor A, Griffiths BL, Goodfellow PN, Fellous M, Dovezi genetice care echivalează SRY și factorul determinant al testiculului , în Nature , vol. 348, nr. 6300, noiembrie 1990, pp. 448-50, DOI : 10.1038 / 348448A0 , PMID 2247149 .
  2. ^ Wallis MC, Waters PD, Graves JA, Determinarea sexului la mamifere - Înainte și după evoluția SRY , în Cell. Mol. Life Science., Vol. 65, nr. 20, iunie 2008, pp. 3182–95, DOI : 10.1007 / s00018-008-8109-z , PMID 18581056 .
  3. ^ a b McClelland K, Bowles J, Koopman P,Determinarea sexului masculin: perspective asupra mecanismelor moleculare , în asiaticul J. Androl. , vol. 14, n. 1, ianuarie 2012, pp. 164–71, DOI : 10.1038 / aja.2011.169 , PMC 3735148 , PMID 22179516 .
  4. ^ Mittwoch U, The race to be male , în New Scientist , voi. 120, n. 1635, octombrie 1988, pp. 38–42.
  5. ^ Sekido R, Lovell-Badge R, Controlul genetic al dezvoltării testiculului , în Sex Dev , vol. 7, 1–3, 2013, pp. 21-32, DOI : 10.1159 / 000342221 , PMID 22964823 .
  6. ^ a b c d e f Harley VR, Clarkson MJ, Argentaro A, Acțiunea moleculară și reglarea factorilor determinanți ai testiculului, SRY (regiunea de determinare a sexului pe cromozomul Y) și SOX9 [grupul cu mobilitate ridicată legat de SRY ( HMG) caseta 9] , în Endocr. Rev. , vol. 24, n. 4, august 2003, pp. 466–87, DOI : 10.1210 / er . 2002-0025 , PMID 12920151 .
  7. ^ a b c Kashimada K, Koopman P, Sry: comutatorul principal în determinarea sexului la mamifere , în Dezvoltare , vol. 137, nr. 23, decembrie 2010, pp. 3921-30, DOI : 10.1242 / dev . 048983 , PMID 21062860 .
  8. ^ a b c Ely D, Underwood A, Dunphy G, Boehme S, Turner M, Milsted A,Review of the Y chromosome, Sry and hypertension , în Steroizi , vol. 75, nr. 11, noiembrie 2010, pp. 747–53, DOI : 10.1016 / j.steroids.2009.10.015 , PMC 2891862 , PMID 19914267 .
  9. ^ Knower KC, Kelly S, Harley VR, Activarea masculului - SRY, SOX9 și determinarea sexului la mamifere , în Cytogenet. Genom Res. , Vol. 101, nr. 3-4, 2003, pp. 185–98, DOI : 10.1159 / 000074336 , PMID 14684982 (arhivat din original la 9 august 2017) .
  10. ^ Friedman, Theodore, Advances in Genetics Vol 76 , Elsevier Inc, 2011.
  11. ^ Katoh K, Miyata T, O abordare euristică a metodei de maximă probabilitate pentru deducerea arborelui filogenetic și o aplicație la originea mamiferei SOX-3 a genei testiculoase SRY , în FEBS Lett , vol. 463, 1-2, 1999, pp. 129–32, DOI : 10.1016 / S0014-5793 (99) 01621-X , PMID 10601652 .
  12. ^ Veyrunes F, Waters PD, Miethke P, Rens W, McMillan D, Alsop AE, Grützner F, Deakin JE, Whittington CM, Schatzkamer K, Kremitzki CL, Graves T, Ferguson-Smith MA, Warren W, Marshall Graves JA,Bird -com cromozomii sexuali ai ornitorincului implică originea recentă a cromozomilor sexuali la mamifere , în Genome Res. , vol. 18, nr. 6, iunie 2008, pp. 965–73, DOI : 10.1101 / dimensiunea 7101908 , PMC 2413164 , PMID 18463302 .
  13. ^ Bowles J, Schepers G, Koopman P, Filogenia familiei SOX a factorilor de transcripție a dezvoltării pe baza secvenței și a indicatorilor structurali , în Dev Biol , vol. 227, nr. 2, 2000, pp. 239–55, DOI : 10.1006 / dbio.2000.9883 , PMID 11071752 .
  14. ^ Burgoyne PS, Buehr M, McLaren A., celulele foliculare XY în ovarele XX-XY chimere femele de șoarece. , în Dezvoltare , vol. 104, nr. 4, decembrie 1988, pp. 683-8, PMID 3268409 .
  15. ^ Burgoyne PS, Rolul cromozomului Y la mamifere în determinarea sexului. , în Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. , vol. 322, nr. 1208, decembrie 1988, pp. 63-72, PMID 2907804 .
  16. ^ Palmer SJ, Burgoyne PS, Analiza in situ a fetusului, prepuberalului și adultului XX ---- XY teste chimerice de șoarece: Celulele Sertoli sunt predominant, dar nu exclusiv, XY. , în Dezvoltare. , vol. 112, nr. 1, mai 1991, pp. 265-8, PMID 1769333 .
  17. ^ Palmer SJ, Burgoyne PS, alela Mus musculus domesticus Tdy acționează mai târziu decât alela Mus musculus musculus Tdy: o bază pentru inversarea sexului XY la șoarecii C57BL / 6-YPOS. , în Dezvoltare. , vol. 113, nr. 2, octombrie 1991, pp. 709-14, PMID 1769333 .
  18. ^ Biason-Lauber A, Konrad D, Meyer M, DeBeaufort C, Schoenle EJ,Ovarii și fenotip feminin la o fată cu 46, cariotip XY și mutații în gena CBX2 , în Am. J. Hum. Genet. , vol. 84, nr. 5, mai 2009, pp. 658–63, DOI : 10.1016 / j.ajhg.2009.03.016 , PMC 2680992 , PMID 19361780 .
  19. ^ Margarit E, Coll MD, Oliva R, Gómez D, Soler A, Ballesta F, <25 :: AID-AJMG5> 3.0.CO; 2-5 gena SRY transferată la brațul lung al cromozomului X într-un Y-pozitiv XX adevărat hermafrodit , în Am. J. Med. Genet. , vol. 90, n. 1, data ianuarie 2000, pp. 25-8, DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (20000103) 90: 1 <25 :: AID-AJMG5> 3.0.CO; 2-5 , PMID 10602113 .
  20. ^ Yuan X, Lu ML, Li T, Balk SP, SRY interacționează cu și reglează negativ activitatea transcripțională a receptorilor androgeni , în J. Biol. Chem. , vol. 276, nr. 49, decembrie 2001, pp. 46647–54, DOI : 10.1074 / jbc.M108404200 , PMID 11585838 .
  21. ^ Dewing P, Chiang CW, Sinchak K, Sim H, Fernagut PO, Kelly S, Chesselet MF, Micevych PE, Albrecht KH, Harley VR, Vilain E, Reglarea directă a funcției creierului adulților de către factorul specific masculin SRY , în Curr . Biol. , vol. 16, n. 4, februarie 2006, pp. 415-20, DOI : 10.1016 / j.cub.2006.01.017 , PMID 16488877 .

Elemente conexe

Lecturi suplimentare

Alte proiecte

linkuri externe

Estratto da " https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=SRY_(gene)&oldid=117425382 "