Istoricul aterosclerozei

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare

1leftarrow blue.svg Element principal: Ateroscleroza .

Ateroscleroza este o patologie milenară: a fost observată la mumii, egiptene, dar nu numai; simptomele care i se pot atribui au fost descrise în tratatele hipocratice din secolul al V-lea î.Hr. C .. Dar dacă vrem să indicăm o perioadă și un nume la care putem urmări începutul istoriei descoperirii aterosclerozei trebuie să ne referim la mijlocul secolului al XVIII-lea și la Albrecht von Haller. O adevărată istorie a aterosclerozei nu poate fi vorbită în mod corespunzător decât de la introducerea termenului de aterom , când marele fiziolog bernez Albrecht von Haller (1708-1777) și-a publicat lucrarea Opuscula Pathologica (1755).

Ateroscleroza la mumii

Documentarea celui mai vechi caz de ateroscleroză a venit în urmă cu aproximativ cincisprezece ani, când Murphy a demonstrat cu CT prezența aterosclerozei carotidelor și a aortei Otzi , mumia înghețată datând din 3300 î.Hr. [1] Dar prima care a observat ateroscleroza leziunile în populațiile antice au fost Czermak austriac [2] în 1852, care a găsit mai multe plăci calcificate în aorta descendentă a mumiei unei femei egiptene, urmată cincizeci de ani mai târziu (1908) de francezul Marc Armand Ruffer (tatăl paleopatologiei ), care a efectuat, de asemenea, sondaje microscopice și, în 1931, de Allen Long, care a studiat mumia „Lady” Teye din dinastia 21 (aproximativ 1000 î.Hr.), cea mai veche mumie examinată până atunci.

Studiul Horus a început în 2009, în care o echipă internațională de paleopatologi s-a angajat să studieze ateroscleroza la popoarele egiptene antice și neegiptene, utilizând calcificări arteriale identificate prin CT ca marker al aterosclerozei. [3] Din acest proiect a apărut cel mai vechi caz cunoscut de boală coronariană, datând din 1550 î.Hr., aparținând mumiei prințesei de patruzeci de ani Ahmose-Meryet-Amon, fiica faraonului Seqenenre Tao II al dinastia a XVII-a . Într-o analiză ad-hoc a studiului, rezultatele CT au fost comparate între egiptenii în viață și mumiile: aproximativ 60% din 178 de indivizi vii (vârsta medie de 52 de ani) au prezentat calcificări, în timp ce în cele 76 de mumii egiptene examinate (vârsta medie estimată de 36 de ani ) acest procent a fost de 40%, demonstrând că este o patologie foarte frecventă chiar și în Egiptul antic . [4] Pe baza acestor rezultate, s-a încercat identificarea posibililor factori de risc cardiovascular (CV) ai vremii, ținând cont de faptul că cazurile observate încă reprezintă elita aristocratică a populației. În absența fumului de tutun și cu obiceiul unei diete foarte bogate în fructe și legume, au fost luate în considerare următoarele: consumul abundent de carbohidrați și miere , prevalența clară a cărnilor foarte grase ( gâscă și porc ), factorii genetici și factorii inflamatori stări legate de infecții parazitare cronice ( malarie , helminți intestinali), precum și de posibila tendință la supraponderalitate și diabet de cea mai înaltă clasă.

După Revoluția Egipteană din 2011 (Primăvara Arabă), echipa Horus s-a mutat în Peru , unde au examinat 51 de mumii incaști (datate între 1500 și 900 î.Hr.) de la Muzeul Sitului Puruchuco , găsind leziuni aterosclerotice certe sau probabile. În 25% din cazuri. Studiul a inclus, de asemenea, 5 mumii dintr-un trib indian al fermierilor din sud-vestul Americii ( Utha și Colorado ), datând din 1500 î.Hr.-1500 d.Hr., dintre care una avea ateroscleroză și 5 mumii ale vânătorilor Unangan din insule. Aleut (1756-1930 d.Hr.) ), trei dintre ei cu ateroscleroză. Prezența aterosclerozei în patru populații diferite ale culturilor antice confirmă încă o dată că ateroscleroza este o patologie prezentă transversal între populații și este legată de interacțiunea dintre factorii de îmbătrânire, genetici și de mediu. [5]

În mumia unei nobile chineze în vârstă de 50 de ani, „Lady” Dai, datând de acum 2.200 de ani (163 î.Hr.), s-a găsit o ocluzie severă într-o ramură a arterei coronare stângi , responsabilă de infarctul miocardic acut, care a avut loc la scurt timp după masă, după cum reiese din semințele de pepene galben conținute în stomac . Prezența ierburilor medicinale ( scorțișoară , boabe de piper , scoarță de magnolie ) în bunurile funerare confirmă faptul că femeia, pe lângă faptul că era supraponderală, suferea de angină pectorală și diabet . [6]

Vechime

Deși în literatura medicală antică nu există referiri la leziunile aterosclerotice, există totuși descrieri clinice pe care astăzi le putem considera dependente de ateroscleroză.

Cele mai vechi, deși foarte scurte, referințe la simptomatologia bolii cardiace ischemice pot fi găsite în papirusul Ebers , datând din 1550 î.Hr., o copie a unui original datat cu cel puțin o mie de ani mai devreme. În acest papirus medical, cumpărat în 1873 în Luxor de Georg Ebers , se face referire la durerea precordială, iradiată până la membre, considerată un avertisment cu privire la o moarte iminentă. [7] [8] Pe de altă parte, notația „dilatarea conductelor”, considerată de unii ca fiind o aluzie la anevrisme, are o interpretare obscură.

Mai mult decât o referire la durerea anginoasă poate fi găsită în vasta colecție de lucrări care alcătuiesc Corpus Hippocraticum , o serie de texte elaborate de Hipocrate din Cos (460-377 î.Hr.) sau de discipolii școlii sale de medicină din secolul al V-lea. Î.Hr. C. În special în tratatele de prognostic și regim al bolilor acute , unde este indicată durerea acută în regiunea mamară, care iradiază către claviculă , gât și braț, sau se subliniază că atacurile frecvente de durere toracică la persoanele în vârstă anunță deseori moarte. [9] Hipocrate pare să descrie infarctul miocardic atunci când scrie că angina este severă și rapid fatală, chiar în prima zi, dacă nu se observă nicio leziune în gât sau gât, mai ales dacă provoacă dureri severe și ortopnee (Prognostic XXIII). [10]

Chiar dacă nu privește strict domeniul medical, trebuie să ne amintim de imensa lucrare a lui Aristotel (384-322 î.Hr.) în cercetarea biologică și zoologică, bazată în mare parte pe observații anatomice directe obținute cu disecția animalelor. Dintre numeroasele lucrări biologice, ar trebui menționate două de natură generală, în care se găsește o descriere anatomică atentă atât a nevertebratelor, cât și a vertebratelor: Historia animalium și De Partibus animalium . Caracteristica ambelor texte este interpretarea teleologică a observațiilor făcute.

Marile progrese în domeniul anatomiei umane au fost realizate în perioada elenistică de către celebra Școală Alexandrină , înființată în Alexandria în Egipt de primele două ptolemeii , în prima jumătate a secolului al III-lea î.Hr. C .. Remarcabilele achiziții anatomice au fost posibile datorită disecției cadavrelor, interzisă până acum în lumea greacă. Astfel, pentru prima dată, s-a făcut distincția anatomică între artere și vene . Cu toate acestea, a existat o lipsă completă de atenție asupra anatomiei patologice. Printre principalii exponenți ai Școlii se numără Erofilo și Erasistrato , ambii activi în Alexandria la începutul secolului al III-lea î.Hr. C ..

Primele descrieri clinice ale anevrismelor sunt atribuite celebrului medic Galen din Pergam (130-200 d.Hr.), medic al împăratului Marcus Aurelius (termen introdus probabil de Rufus din Efes la mijlocul secolului I d.Hr.), dar sunt în realitate limitată la anevrisme posttraumatice, care au afectat în special soldații și gladiatori . [11]

Evul Mediu și Renașterea

Munca enormă desfășurată de Școala Hipocratică în domeniul clinicii și terapiei a însemnat că Corpus ippocraticum a fost una dintre principalele referințe (și datorită celor conținute în lucrarea lui Galen) nu numai pentru medicina creștină, ci și pentru cel musulman. Tradiția galenică și hipocratică a rămas dominantă în Evul Mediu și Renaștere, în special din secolele XI și XII, când au devenit disponibile traduceri latine din arabă și greacă.

Cultura musulmană a jucat un rol de maximă importanță pentru conservarea și transmiterea vastelor cunoștințe științifice antice (nu numai grecești, ci și indiene și persane). Întreaga operă a lui Hipocrate a fost tradusă din siriac în arabă de Hunayn ibn Ishaq (809-873), cunoscut în Occident sub numele de Johannitius, în timp ce traducerea din arabă în latină a văzut lumina, mai întâi, cu tunisianul Constantin, africanul (1010 / 1015-1087) și, câteva decenii mai târziu, cu Gherardo da Cremona (1114-1187).

O legătură foarte importantă între știința medicală avansată a lumii arabe și Occident trebuie recunoscută în Școala Medicală din Salerno, născută între X și XI, dar care a devenit faimoasă în tot Occidentul odată cu sosirea lui Constantin Africanul., care în Salerno traduce din arabă în latină nu numai operele maeștrilor greci, ci și cele ale autorilor islamici.

Datorită muncii de traducere în latină, predarea medicinei hipocratice și, mai presus de toate, a medicinei galenice a stat la baza educației medicale în universitățile emergente din Europa. Universitas scholarum din Bologna (1088) și Universitas magistrorum din Paris (1180) sunt primele universități din Occident, toate născute sub patronajul și controlul Bisericii Catolice, cu singura excepție a Universității din Napoli , înființată de Frederick II în 1224 și deci a unei amprente seculare. În 1303, prin voința lui Bonifaciu VIII , a fost înființat Studium Urbis , Universitatea din Roma .

Prima disecție publică a cadavrelor a fost efectuată în 1315 de Mondino dei Liuzzi sau Liucci (în jurul anilor 1270-1326), profesor de Bologna și autor al unuia dintre cele mai studiate manuale de anatomie. Cu permisiunea Bisericii, câteva decenii mai târziu, în toate universitățile, o dată sau de două ori pe an, a fost permisă disecția publică a cadavrelor, în general acestea au fost executate sau persoane care au murit în spitale. Facultatea de medicină din Tubingen a obținut permisiunea de la Sixtus IV (1471-1484) pentru a păstra un schelet.

Datorită invenției tipografiei (1436) a văzut lumina primei ediții a Anothomia Mondino (1478) și a apărut primele ilustrații anatomice în lucrarea Fasciculus medicinae (1491) atribuită germanului Johannes de Ketham . Alessandro Benedetti , profesor de anatomie, a construit primul teatru anatomic la Padova în 1493 și și-a publicat lucrarea Anatomice, sive Historia Corporis Humani .

Chirurgul florentin Antonio Benivieni (circa 1440-1502) a fost primul care a efectuat o serie de autopsii pentru a clarifica cauzele morții și simptomele și poate fi considerat tatăl anatomiei patologice, chiar dacă observațiile sale au fost publicate doar postum cu title Antonii Benivenii De abditis nonnullis ac mirandis morborum et sanationum causis (1507).

Desenul lui Leonardo da Vinci al arterelor de tineri și bătrâni

Leonardo da Vinci a fost, de asemenea, un mare student la anatomie și a efectuat personal numeroase disecții anatomice, profitând, de asemenea, pentru o scurtă perioadă de timp, de colaborarea prietenului său, Marcantonio della Torre (1481-1511), profesor de anatomie la Pavia din 1509 Între 1489 și 1513, Leonardo și-a desenat stupidele sale tabele anatomice.

O descriere a arterelor cel mai probabil afectate de ateroscleroză sau arterioscleroză poate fi găsită în desenele și scrierile lui Leonardo, când în 1508, în Spedale di Santa Maria Nova din Florența , a efectuat celebra disecție a corpului unui centenar și a desenat arterele bătrânilor comparându-le cu cele ale unui tânăr. Așa le descrie (Leonardo. Dell'Anatomia, Foaia 10B verso): „Artera și vena, care la bătrâni sunt absente între splină și ficat, devin atât de groase încât pielea strânge tranzitul sânge care provine din venele mizerabile, prin care trece în ficat și în miez ... Și aceste vene, pe lângă umflarea pielii, cresc în lungime și se răsucesc pentru a fi utilizate ca șarpe. "

Șase sute

Secțiunea goală
Această secțiune despre istorie este încă goală . Ajută-ne să-l scriem!

Secolul optsprezece

Secțiunea goală
Această secțiune despre istorie este încă goală . Ajută-ne să-l scriem!

Istoria teoriilor patogenetice ale aterosclerozei

Primele două teorii patogenetice importante datează de la mijlocul secolului al XIX-lea: teoria încrustării lui Rokitansky (1842) și teoria lui Virchow a murdăririi sau inflamației (1856). Potrivit lui Carl von Rokitansky , ateroscleroza se dezvoltă datorită formării de mici cheaguri care se depun în peretele arterial, unde suferă organizare (evoluție) în țesutul fibros. Rudolf Virchow a subliniat, în schimb, diferențele anatomice dintre leziunile superficiale (actualele strii lipidice) ale arterelor și cele ateromatoase mai profunde și a luat în considerare cele două procese distincte, fiind în primul caz o simplă degenerare grasă a intestinului și în al doilea un proces în care metamorfoza grasă a fost precedată de o fază cu caracter inflamator.

Teoria lipidelor

Conceptul că ateroscleroza este legată de depunerea lipidelor plasmatice în intima (așa-numita ipoteză lipidică) își are baza științifică în lucrările experimentale pe iepuri realizate de Nikolai N. Anitschkow și Semens S. Chalatow (1913-1914). Nutriția iepurilor cu diete bogate în lipide, în special cu ulei vegetal îmbogățit cu colesterol, a dus la apariția leziunilor aterosclerotice. Acești autori au identificat, de asemenea, legătura dintre dietă și leziuni: dezvoltarea aterosclerozei a fost precedată de o modificare a compoziției lipidelor din sânge, în special de o creștere semnificativă a concentrației de colesterol .

Descoperirea diferitelor clase de lipoproteine, obținute cu ultracentrifugare în plasmă de Gofman (1950), a făcut posibilă constatarea că la iepure pe o dietă cu hipercolesterol cota mai mare de colesterol plasmatic migrează cu lipoproteine ​​cudensitate mică (LDL); acest comportament reprezintă opusul a ceea ce se întâmplă la animalele normale, în care predomină colesterolul cu lipoproteine ​​cu densitate mare (HDL). În LDL a fost astfel identificată legătura cauzală dintre dietă și leziunile aterosclerotice.

Originea plasmatică a colesterolului găsit în leziunile aterosclerotice a fost demonstrată în mod definitiv , în anii 1960 , cu studii care au utilizat mai întâi radioactivi izotopii și , ulterior , anti-LDL marcați cu anticorpi . Această demonstrație a confirmat pe deplin ipoteza lui Anitschow, care a recunoscut mecanismul patogenetic al aterosclerozei experimentale induse de dietă în secvența de hipercolesterolemie-hipercolesterolemie-acumulare de lipide în artere. În acest mod, teoria lipidelor a fost clarificată în actuala „ Ipoteza colesterolului ”: teoria patogenetică fundamentală care stă la baza aterosclerozei, care identifică lipoproteinele ApoB plasmatice ca un agent etiologic esențial al patologiei.

Un sprijin suplimentar pentru teoria colesterolului a venit din investigațiile animalelor predispuse genetic la ateroscleroză. În 1992 , două grupuri independente ( Universitatea din Carolina de Nord si Universitatea Rockefeller ) a produs ApoE soareci nul (APOE - / -), șoarecii cu deficit absolut de apoproteina E, necesare pentru interacțiunile VLDL șiLDL cu propriile lor receptori. [12] [13] În 1993, Brown și Goldstein au creat șoareci cu deficit de receptor LDL (LDL-R - / - ). [14] La tulpinile modificate genetic, anomaliile metabolismului lipoproteinelor plasmatice duc la ateroscleroză timpurie. Șoarecii homozigoti LDL-R - / -, furnizați asemănător cu „ hipercolesterolemia familiei omozigoți umani, dezvoltă ateroscleroză după câteva săptămâni de dietă aterogenă, în timp ce șoarecii homozigoți apoE - / - dezvoltă spontan hipercolesterolemie (până la aproximativ 500 mg / dl împotriva i 60 mg / dl de șoareci normali) și leziuni aterosclerotice la vârsta de 3 luni. În 2016, un grup de cercetători japonezi și chinezi au creat o tulpină de iepuri nul ApoE care au răspuns la o dietă bogată în colesterol cu ​​hipercolesterolemie marcată (> 1000 mg / dl comparativ cu 170 mg / dl la iepurii normali) și ateroscleroză aortică. [15]

Keizer (2012) a criticat ipoteza colesterolului, propunând să o înlocuiască cu „ Ipoteza Mevalonat ”, conform căreia agenții proinflamatori stimulează, în celulele endoteliale , calea mevalonatului care duce la producerea de radicali liberi și colesterol (vezi articolul Colesterol ). [16] Keizer atribuie dezvoltarea aterosclerozei celei dintâi și nu colesterolului. Deși sugestivă, teoria a primit obiecții bine întemeiate. [17]

Teoria răspunsului la leziuni

Din anii 1960, datorită progreselor în microscopia electronică , atenția cercetătorilor s-a concentrat asupra evenimentelor celulare care determină formarea leziunilor. Primele celule care au fost luate în considerare au fost celulele musculare netede , considerate elementul cheie al aterogenezei, deoarece sunt capabile atât de transformare în celule de spumă, cât și de sinteză a matricei țesutului conjunctiv, cu îngroșarea consecutivă a tunicii intime .

Studiile experimentale din anii 1960 și 1970 s-au concentrat în principal pe investigarea leziunilor intime induse de agenți capabili să afecteze grav mucoasa endotelială a arterelor . În acest scop, au fost utilizate diferite metode: deteriorarea mecanică a cateterelor cu baloane, deteriorarea chimică de homocisteină (Ross și Harker, 1976) sau deteriorarea imunologică (Minick, 1973). Denudarea suprafeței arterelor (arterelor iliace) a maimuțelor cu catetere cu balon a reprodus leziuni asterosclerotice cu o componentă esențial fibro-musculară; leziunile au fost reversibile la câteva luni după afectare. Când s-au efectuat experimente de denudare a cateterelor la maimuțele făcute hipercolesterolemice, leziunile nu au prezentat nicio regresie, ci au avut tendința de a progresa. Într-un grup de macaci hipercolesterolemici, denudarea a fost efectuată doar în una din cele două artere iliace. În artera necateterizată, hipercolesterolemia a reușit singură să provoace pierderea a 5% din suprafața endotelială. Comparând artera denudată mecanic cu artera contralaterală non-denudată a aceluiași animal după 10 luni, cele două vase au prezentat grade identice de leziune. [18]

Pe baza datelor obținute, s-a consolidat credința că leziunile aterosclerotice se datorează în principal pierderii endoteliului (și a proprietăților sale de barieră față de constituenții sanguini) și proliferării celulelor musculare netede în intestin; aici ar fi sintetizat matricea conjunctivă și s-ar fi umplut cu lipide , transformându-se în celule de spumă . Proteinele plasmatice (în special lipoproteinele ) și trombocitele au fost considerate responsabile de proliferarea celulelor musculare netede: în zonele de pierdere a mucoasei endoteliale, trombocitele ar adera la intima denudată, eliberând in situ granulele lor care conțin substanțe mitogene ( PDGF : factor de creștere derivat din trombocite ). Această interpretare patogenetică și-a avut baza, pe lângă lucrările experimentale in vivo , și în alte observații: în investigațiile imunohistochimice cu anticorpi musculari anti-miozină etichetați cu fluoresceină sau peroxidază de hrean, care au atestat predominanța celulelor musculare netede în leziuni; în inhibarea dezvoltării leziunilor cu tratamente antiplachetare; în izolarea in vitro a PDGF (de Heldin, Westermark și Wasteson în 1979).

Teoria care a identificat descuamarea și proliferarea endotelială a celulelor musculare netede ca primum movens al aterosclerozei, ca răspuns la factorii mitogeni eliberați de trombocite, a fost formulată de Russel Ross și John Glomset sub denumirea de „teoria răspunsului la leziune” (endotelial). Prima formulare din 1973 [19] [20] a recunoscut stimulul mitogen în proteinele plasmatice (în special lipoproteinele), dar în anii următori [21] teoria a fost revizuită în mod repetat (cu rolul fundamental al trombocitelor în revizuirea din 1976) pentru a evolua în teoria inflamatorie.

Contrar primei formulări a ipotezei, este acum acceptat în general că debutul aterosclerozei nu necesită descuamarea focală a endoteliului, cu denudarea intimei și a aderenței trombocitelor. Mai degrabă, evenimentul precoce este identificat în alterarea funcțională a endoteliului ( disfuncție endotelială ) de noxe patogene. Disfuncția endotelială se manifestă prin exprimarea moleculelor adezive pe suprafața celulei și prin secreția de substanțe biologic active ( citokine , factori de creștere , radicali liberi ), care sunt responsabile pentru aderența leucocitelor , perturbări ale proprietăților anticoagulante ale endoteliului, permeabilitatea proteinelor plasmatice și controlul tonusului și structurii vasculare.

Teoria monoclonală

În 1973, Benditt și Benditt [22] au studiat distribuția izoenzimelor A și B ale enzimei glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PDH) în plăcile ateromatoase. Gena care codifică G6PDH este localizată pe cromozomul X și poate fi prezentă în două alele (două gene alternative) A sau B; doar una dintre cele două alele poate fi prezentă pe un singur cromozom X. Femeile heterozigote au atât alele A, cât și B, dar fiecare celulă exprimă doar G6PDH A sau G6PDH B, întrucât numai unul dintre cei doi cromozomi X poate fi activă în el. Fiind o structură multicelulară, peretele arterial normal al femeilor heterozigote este un mozaic. din G6PDH A și G6PDH B. Studierea leziunilor aterosclerotice Benditt și Benditt au observat că, la femeile heterozigote, segmentele aortei neafectate de procesul aterosclerotic conțineau, așa cum era de așteptat, ambele izoenzime, în timp ce în plăcile fibroase, cu excepția cazurilor rare, numai a fost găsită una dintre cele două izoenzime. Acest aspect monotipic al plăcilor unice i-a determinat pe autori să formuleze ipoteza monoclonală, conform căreia leziunile ar fi derivate dintr-o singură celulă a mușchiului neted progenitor și, prin urmare, ar fi considerate echivalentul unei proliferări neoplazice benigne. Mutagenii hipotetici au fost indicați în substanțe chimice exogene ( hidrocarburi ) sau endogene ( colesterol ) sau agenți biologici ( viruși ). Studiile ulterioare au concluzionat că majoritatea plăcilor sunt de fapt oligoclonale mai degrabă decât monoclonale. Aceste observații nu contrazic cunoștințele actuale, deoarece caracterul oligoclonal al plăcilor individuale poate fi explicat ținând cont de faptul că fiecare leziune este rezultatul migrației și proliferării unui număr limitat de celule musculare netede.

Teoria inflamatorie

Teoria inflamatorie [23], care a revoluționat credința veche de decenii că ateroscleroza era o boală degenerativă, a câștigat teren mult mai recent, propusă în a doua jumătate a anilor 1980 de către Ross ca o actualizare a teoriei sale de răspuns la leziune. În special pe baza studiilor experimentale pe animale sacrificate timpuriu, teoria a mutat accentul de la celulele musculare netede la monocite / macrofage .

Deși nu s-a găsit încă un model animal optim, studiile experimentale pe iepuri, porci și maimuțe rheusus pe o dietă aterogenă, datorită utilizării microscopiei electronice și a tehnicilor imunohistochimice , au făcut posibilă aruncarea multă lumină asupra evenimentelor biologice care duc la formarea leziunii, începând cu studiile de pionierat ale lui Gerrity despre porci (1979) și Faggiotto și Ross de maimuțe (1984) (vezi mai jos). Deși la șoareci, șobolani și câini este posibilă reproducerea leziunilor aterosclerotice doar cu dificultate și cu modificări considerabile ale dietei, din 1992 șoarecii modificați genetic ( apoE -deficienți sau receptorii LDL -deficienți) au devenit un model de studiu excelent atât pentru practicitatea gestionării animalelor și pentru posibilitățile de manipulare genetică ulterioară prin noi încrucișări.

Dacă, așa cum s-a menționat mai sus, celulele musculare netede (datorate factorilor mitogeni ai trombocitelor) și fibroza intimă predomină în ateroscleroza indusă de leziuni endoteliale induse de cateter, la animalele ținute pe o dietă aterogenă leziunile sunt compuse în principal din celule de spumă macrofagică. Spre deosebire de ceea ce se observă la om, în leziunile timpurii ale induse de dietă ale modelelor animale, celulele de spumă sunt distribuite pe toată grosimea intimei. La om, pe de altă parte, acumularea de lipide predomină în structura îngroșărilor adaptive (care sunt absente la animale) (vezi Patbiologia aterosclerozei ); ulterior, deasupra bazinului de lipide, sunt colectate celulele de spumă derivate din celulele musculare netede și macrofagele de la suprafață, imediat sub endoteliu). Chiar și luând în considerare diferențele dintre specii, fără modelele animale nu ar fi fost posibil să se investigheze etapele timpurii ale aterogenezei.

Într-o serie de studii la porci pe o dietă aterogenă moderată, Gerrity și Ross au examinat preparatele histologice ale aortei după intervale prestabilite (2 până la 12 săptămâni). Examinarea cu microscopie luminoasă și electronică la două săptămâni a arătat că, în absența leziunilor macroscopice, monocitele erau prezente, aderând la suprafața endotelială și infiltrându-se în intima. [24] [25] Rezultate similare au produs studiul lui Faggiotto și Ross la maimuțe: preparatele la 12 zile de la începutul dietei aterogene au arătat că grupuri de leucocite, în principal monocite, aderau la suprafața endotelială a aortei și a arterelor iliace. dintre care multe migrau prin celulele endoteliale. [26] Studiile cu anticorpi monoclonali specifici macrofagelor au confirmat că la iepuri pe o dietă aterogenă adeziunea macrofagelor la endoteliu este primul fenomen vizibil. [27]

Pentru a investiga etapele chiar mai timpurii, s-au efectuat studii imunohistochimice pe iepurii albi din Noua Zeelandă care fuseseră doar la dietă de câteva zile. Dacă după 4 zile de dietă cu 0,3% colesterol nu au existat diferențe cu martorii, după doar o săptămână preparatele de aortă au arătat pe suprafața endotelială moleculele de aderență VCAM-1 și selectina P, în absența macrofagelor intime; după 3 săptămâni de dietă, infiltratele de leucocite (macrofage și limfocite T ) în intimă au fost, de asemenea, evidente. [28] [29] Studiile in vivo sunt de acord cu aceste date. Observarea intravitală a venulelor mezenterice ale iepurilor pe o dietă cu hipercolesterol (0,5% colesterol) a relevat o creștere de 10 ori a rulării leucocitelor în prima săptămână și de 2 ori în a doua, în timp ce aderența leucocitelor la endoteliu a fost moderat crescută în prima săptămână, dar a crescut de 12 ori în a doua. [30]

Teoria oxidativă

Ipoteza căLDL-urile au trebuit să sufere o formă de modificare pentru a dobândi proprietăți aterogene datează din 1979, când Brown și Goldstein au demonstrat că acetilarea a permis LDL-I 125 să provoace transformarea macrofagelor peritoneale de șoarece în celule de spumă. Această idee s-a născut din observația că pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, lipsită de receptori LDL normali (LDL-R), colesterolul macrofagic a acumulat încărcături în locații anormale. Acest fenomen a sugerat existența unei căi de absorbție a macrofagelor independentă de receptorul LDL, care a recunoscut LDL într-un fel modificat. Doi ani mai târziu, Henriksen a descoperit că LDL-urile umane normale, după o noapte de incubație in vitro cu celule endoteliale de iepure, au fost transformate într-o formă care a fost înghițită cu aviditate de macrofagele peritoneale de șoarece. În cele din urmă, în 1983, Hessler a demonstrat că LDL oxidat (OxLDL) a fost extrem de toxic pentru fibroblastele umane din cultură. În 1988, Kodama a reușit să izoleze și să purifice primul receptor scavenger , capabil să recunoască LDL modificat.

Nel 1989 Steinberg ha proposto la "teoria della modificazione ossidativa", [31] secondo la quale principale responsabile della reazione infiammatoria cronica dell'intima è l'ossidazione delle LDL che restano intrappolate nella matrice extracellulare dello spazio subendoteliale. L'ossidazione delle LDL è dovuta a enzimi e metaboliti ossidanti prodotti dalle cellule residenti della parete arteriosa (endotelio e cellule muscolari lisce), ma soprattutto dai monociti-macrofagi reclutati nell'intima in conseguenza dell'attivazione endoteliale (vedi Patobiologia dell'aterosclerosi - Ossidazione delle LDL).

Teoria della risposta alla ritenzione

Se gli studi animali hanno via via messo l'accento, prima, sul danno endoteliale, sulla proliferazione delle cellule muscolari lisce, sui fattori di crescita piastrinici, poi, sull'infiltrazione di monociti/macrofagi, gli studi microscopici eseguiti su arterie umane hanno focalizzato l'interesse sulla matrice extracellulare della tonaca intima , più precisamente sugli ispessimenti adattativi diffusi dell'intima (DIT: diffuse intimal thickening ), ponendo le basi per la più recente “teoria della risposta alla ritenzione” di Williams e Tabas (1995). [32] [33] I DIT sono alterazioni peculiari dell'uomo, che non si riscontrano nei comuni animali da laboratorio. Identificati sul finire degli anni 70, la loro importanza è emersa solo a partire dagli anni 90 e attualmente essi hanno conquistato un ruolo di comprimari nel processo dell'aterogenesi (vedi Patobiologia dell'aterosclerosi ).

L'interessante lavoro di Nakashima ha fornito un'importante sostegno all'ipotesi della risposta alla ritenzione. In accordo con alcune precedenti segnalazioni, [34] Nakashima ha dimostrato che la prima alterazione intimale a comparire è l'accumulo di lipoproteine plasmatiche in assenza di infiltrazione di macrofagi e di foam cells .

La novità principale della teoria della risposta alla ritenzione si ritrova nel fatto che gli eventi patogenetici non coinvolgono la sola componente cellulare, ma dipendono anche dalla matrice extracellulare, la quale viene a rivestire un ruolo patogenetico importante. Sotto questo aspetto gli ispessimenti intimali acquistano il significato di condizioni predisponenti, pur non trattandosi di alterazioni patologiche, in quanto esse fanno parte del normale rimodellamento vasale indotto dal flusso sanguigno.

Note

  1. ^ WAJr. Murphy, The iceman: discovery and imaging [ collegamento interrotto ] , in Radiology , vol. 226, 2003, pp. 614-629.
  2. ^ J. Czermak, Description and microscopic findings of two Egyptian mummies , in Meeting of the Academy of Science , vol. 9, 1852, p. 27.
  3. ^ AH Allam, Atherosclerosis in Ancient Egyptian Mummies , in ACC Cardiovasc. Imaging , vol. 4, 2011, pp. 315-327.
  4. ^ AH Allam, Atherosclerosis in Ancient and Modern Egyptians , in Global Heart , vol. 9, 2014, pp. 197–202.
  5. ^ AH Allam, Is atherosclerosis fundamental to human aging? Lessons from ancient mummies , in J. Cardiol. , vol. 63, 2014, pp. 329-334.
  6. ^ TO Cheng, Coronary arteriosclerotic disease existed in China over 2,200 years ago [ collegamento interrotto ] , in Methodist Debakey Cardiovasc. J. , vol. 8, 2012, pp. 47-48.
  7. ^ RB Bestetti, Development of anatomophysiologic knowledge regarding the cardiovascular system: from Egyptians to Harvey. , in Arq. Bras. Cardiol. , vol. 103, 2014, pp. 538-545.
  8. ^ JT Willerson, Egyptian contributions to cardiovascular medicine ( PDF ), in Tex. Heart. Inst. J. , vol. 23, 1996, pp. 191–200.
  9. ^ OC Tsung, Hippocrates and cardiology ( PDF ), in Am. Heart J. , vol. 141, 2001, pp. 173-183.
  10. ^ AM Katz, Disease of the heart in the works of Hippocrates ( PDF ), in Br. Heart J. , vol. 24, 1962, pp. 257–264.
  11. ^ R. Suy, The varying morphology and aetiology of arterial aneurysms. A historical review , in Acta Angiol. , vol. 12, 2006, pp. 1-6.
  12. ^ JA Piedrahita, Generation of mice carrying a mutant apolipoprotein E gene inactivated by gene targeting in embryonic stem cells ( PDF ), in Proc. Natl. Acad. Sci. USA , vol. 89, 1992, pp. 4471–4475.
  13. ^ AS Plump, Severe hypercholesterolemia and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice created by homologous recombination in ES cells ( abstract ), in Cell , vol. 71, 1992, pp. 343-353.
  14. ^ S. Ishibashi, Hypercholesterolemia in low density lipoprotein receptor knockout mice and its reversal by adenovirus-mediated gene delivery ( PDF ), in J. Clin. Invest. , vol. 92, 1993, pp. 883–893.
  15. ^ M. Niimi, ApoE knockout rabbits: A novel model for the study of human hyperlipidemia ( abstract ), in Atheroscl. , vol. 245, 2016, pp. 187-193.
  16. ^ HG Keizer, The “Mevalonate hypothesis”: a cholesterol-independent alternative for the etiology of atherosclerosis , in Lipids Health Dis. , vol. 11, 2012, p. 149.
  17. ^ P. Ohukainen, If the wheel ain't broke, don't reinvent it , in Lipids Health Dis. , vol. 12, 2013, p. 51.
  18. ^ Russel Ross e L. Harker, Hyperlipidemia and atherosclerosis ( abstract ), in Science , vol. 193, 1976, pp. 1094-1100.
  19. ^ R. Ross e JA Glomset, Atherosclerosis and the arterial smooth muscle cell proliferation of smooth muscle is a key event in the genesis of the lesions of atherosclerosis , in Science , vol. 180, pp. 1332-1339.
  20. ^ R. Ross, J. Glomset e L. Harker, Response to injury and atherogenesis , in Am. J. Pathol. , vol. 86, 1977, pp. 675–684.
  21. ^ R. Ross, The Pathogenesis of Atherosclerosis — An Update , in New Engl. J. Med. , vol. 314, 1986, pp. 488-500.
  22. ^ EP Benditt e JM Benditt, Evidence for a Monoclonal Origin of Human Atherosclerotic Plaques ( PDF ), in Proc. Nat. Acad. Sci. USA , vol. 70, 1973, pp. 1753-1756.
  23. ^ R. Ross, Atherosclerosis — An inflammatory disease ( PDF ), in New Engl. J. Med. , vol. 340, 1999, pp. 115-126 (archiviato dall' url originale il 12 aprile 2015) .
  24. ^ R. Gerrity e H. Naito, Dietary induced atherogenesis in swine: morphology of the intima in prelesion stages , in Am. J. Pathol. , vol. 95, 1979, pp. 775–786.
  25. ^ R. Gerrity, The role of the monocyte in atherogenesis: I. Transition of blood-borne monocytes into foam cells in fatty lesions , in Am. J. Pathol. , vol. 103, 1981, pp. 181-190.
  26. ^ R. Ross e A. Faggiotto, Studies of hypercholesterolemia in the nonhuman primate. I. Changes that lead to fatty streak formation , in Arteriosclerosis , vol. 4, 1984, pp. 323–340.
  27. ^ M. Hirata e Y. Yoshikawa, Role of macrophages in atherosclerosis. Sequential observations of cholesterol-induced rabbit aortic lesion by the immunoperoxidase technique using monoclonal antimacrophage antibody. , in Lab. Invest. , vol. 53, 1985, pp. 80-90.
  28. ^ P. Libby e H. Li, An atherogenic diet rapidly induces VCAM-1, a cytokine-regulatable mononuclear leukocyte adhesion molecule, in rabbit aortic endothelium , in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 13, 1993, pp. 197-204.
  29. ^ A. Sakai e N. Kume, P-Selectin and Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Are Focally Expressed in Aortas of Hypercholesterolemic Rabbits Before Intimal Accumulation of Macrophages and T Lymphocytes , in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 17, 1997, pp. 310-316.
  30. ^ R. Scalia e AM Lefer, Leukocyte-Endothelium Interaction During the Early Stages of Hypercholesterolemia in the Rabbit , in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 18, 1998, pp. 1093-1100.
  31. ^ D. Steinberg, S. Parthasarathy e JL Witztum, Beyond cholesterol: modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity , in New Engl. J. Med. , vol. 320, 1989, pp. 915–924.
  32. ^ KJ Williams e I. Tabas, The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis , in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 15, 1995, pp. 551–561.
  33. ^ KJ Williams e I. Tabas, Lipoprotein retention–and clues for atheroma regression , in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 25, 2005, pp. 1536–1540.
  34. ^ JR Guyton e KF Klemp, Transitional features in human atherosclerosis. Intimal thickening, cholesterol clefts, and cell loss in human aortic fatty streaks , in Am. J. Pathol. , vol. 143, 1993, pp. 1444–1457.
Medicina Portale Medicina : accedi alle voci di Wikipedia che trattano di medicina
Estratto da " https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Storia_dell%27aterosclerosi&oldid=119906714 "