Limfocit NK

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Un microscop electronic cu scanare (SEM) limfocit natural ucigaș (colorat artificial)

Celulele Killer naturale sau celulele NK, altele decât limfocitele T NK, sunt o clasă de celule citotoxice ale sistemului imunitar , deosebit de importante în recunoașterea și distrugerea celulelor infectate cu tumori sau virusuri cu un mecanism de acțiune care este definit ca „natural” deoarece recunoașteți ținta nespecific și fără ajutorul moleculelor complexului de histocompatibilitate majoră (MHC) [1] , provocând astfel liza sau apoptoza celulelor țintă. Dacă sunt stimulate cu anumite citokine din clasa interferonilor , cum ar fi tipurile INF α, β și ɣ , interleukina 2 (IL-2) sau IL-12 , acestea sunt capabile să își mărească puterea citotoxică. O altă denumire este cea a limfocitelor granulare mari ( LGL ) datorită dimensiunii mai mari comparativ cu limfocitele B și T și prezenței granulelor preformate în citoplasmă, care conține mediatorii citotoxicității lor (de exemplu interferon de tip γ, TNF și GM-CSF ). NK-urile nu au nevoie de activare, deoarece au un sistem de recunoaștere a țintei complet diferit, independent de „recunoașterea antigenului” caracteristică celorlalte limfocite (T și B) și lipsit de complexele receptorilor TCR și BCR. De fapt, NK efectuează o acțiune importantă ca primă apărare, tipică imunității înnăscute , în special față de celulele aflate în stadii avansate de carcinogeneză . De fapt, celulele canceroase, care nu exprimă MHC-I pe suprafața lor din cauza procesului de carcinogeneză menționat mai sus, ar scăpa de alte tipuri de control imunitar de către alte limfocite care folosesc acest complex ca mecanismul lor principal de recunoaștere.

Celulele NK sunt derivate din celula stem limfoidă, generând atât linii de celule B, T, cât și dendritice. [2] Aparțin grupului de celule limfoide înnăscute și se maturizează în diferite organe limfoide, inclusiv: ganglioni limfatici , splină , amigdalele , timusul și măduva osoasă din care, odată selectați, se întorc în sânge. [3]

Descriere

Acestea sunt un subiect important de studiu în cercetarea cancerului. Sunt singurele celule ale sistemului imunitar care nu sunt produse în timpul vieții organismului, ele se formează în a douăsprezecea săptămână de dezvoltare a embrionului.

Aceste celule sunt cele mai puțin specializate din sistemul imunitar și distrug orice element celular recunoscut ca „nu-cu adevărat”. Recunoașterea nu are loc prin interacțiuni cu complexul major de histocompatibilitate .

Spre deosebire de limfocitele T citotoxice, celulele NK recunosc ca celule non-auto cu expresie scăzută a MHC-I sau care nu au acest complex, cum ar fi celulele tumorale , inducându-le liza ; de fapt , NK nu a găsi dreptul sine receptorii liberi perforins și granzymes în jurul celulei străine sau modificată, fostul forma pori în membrana plasmatică și acesta din urmă, care intră prin acești pori, induce cascada caspazelor și , prin urmare , moartea celulei prin apoptoza .

Celulele cu expresie ridicată a MHC-I sunt rezistente la citotoxicitatea mediată de celulele NK deoarece acestea din urmă posedă pe suprafața lor o familie de receptori inhibitori (KIR) care, angajate în legarea cu complexul MHC-I, mediază o cascadă de semnale care previn eliberarea de granule citotoxice.

Mai mult, celulele NK sunt importante pentru dezvoltareacelulelor dendritice în celuleAPC (celule care prezintă antigen). De fapt, dacă acestea din urmă diferențiază slab (adică atunci când nu au suficient MHC tip I și II sau nu le prezintă deloc) capacitatea lor citotoxică este activată, ducând la liza celulei dendritice. [ fără sursă ]

Receptorii celulelor NK

Receptorii celulelor NK pot fi diferențiați în funcție de funcție. Celulele NK nu sunt un subgrup al familiei de celule T. Receptorii naturali de citotoxicitate induc direct apoptoza după legarea de receptorul Fas care indică direct prezența infecției într-o celulă. Receptorii dependenți de MHC utilizează o cale alternativă pentru a induce apoptoza în celulele infectate. Activarea celulelor NK este determinată de homeostazia dintre stimularea inhibitoare și activarea receptorilor. De exemplu, dacă semnalul receptorului inhibitor este mai intens, activitatea celulei NK va fi inhibată; invers, dacă semnalul de activare este dominant, va rezulta activarea celulei. [4]

Receptorii celulelor NK (receptori inhibitori, precum și unii activatori) sunt diferențiați prin structură:

Receptorii inhibitori

Celula NK are trei tipuri de receptori inhibitori, care, dacă sunt activate, transduce un semnal inhibitor către celula însăși, împiedicându-i să-și desfășoare acțiunea litică.

  • Receptorii familiei KIR (receptori asemănători cu imunoglobulina cu celule ucigașe) aparțin unei familii multigene de receptori extracelulari cu un domeniu asemănător imunoglobulinei mai evoluat; sunt prezenți la primatele non-umane și sunt principalii receptori atât pentru clasicul MHC-I (HLA-A, HLA-B, HLA-C), cât și pentru cei neclasici sau Mamu-G ( HLA-G ) la primate. Unele KIR-uri sunt specifice anumitor subtipuri HLA. Majoritatea KIR-urilor sunt inhibitoare și dominante. Celulele normale exprimă MHC de clasa 1, deci sunt recunoscute de receptorii KIR și astfel este ucisă uciderea mediată de celule NK. [5]
  • Receptorii familiei LIR sunt membri ai familiei de receptori asemănători imunoglobulinei, recent descoperită.
  • CD94 / NKG2 (heterodimeri), un receptor al familiei lectinelor de tip C, se păstrează la ambele rozătoare atât în ​​primate, cât și identifică molecule MHC-I neclasice (inclusiv non-polimorfe) precum HLA-E. Exprimarea HLA-E pe suprafața celulei depinde de prezența epitopului nonamer peptidic derivat din secvența semnal a moleculelor clasice clasice I MHC, care este generată de acțiunea secvențială a peptidei semnal și a proteasomului peptidazei. Deși indirect, acesta este un mod de a examina nivelurile moleculelor HLA clasice (polimorfe). [6]
  • Ly49 (homodimeri) are atât izoforme de activare cât și inhibitoare. Sunt foarte polimorfe la nivel de populație; deși nu au legătură structurală cu KIR , sunt omologii funcționali ai KIR la șoareci, inclusiv modelul de expresie. Ly49s este un receptor pentru moleculele clasice (polimorfe) de MHC I.

Receptorii activatorului

Lipsa activării semnalelor inhibitoare și activarea simultană a semnalelor activatoare determină armarea NK. Există patru tipuri de receptori de activare.

  • Receptorii NKR
  • NKG2D
  • 2B4 activând co-receptorul
  • DNAM-1
  • KIR2DS [7]
  • CD16 (FcγIIIA) : joacă un rol important în citotoxicitatea mediată de celule dependentă de anticorpi; în special, prin legarea IgG. Mai mult, această moleculă este utilă în identificarea liniei celulare NK, prin intermediul citometriei în flux , marcând proteina cu un anticorp monoclonal legat de un fluorocrom . [8]
  • NCR ( receptori naturali de citotoxicitate - receptori naturali de citotoxicitate): aparțin proteinelor transmembranare de tip 1 ale superfamiliei imunoglobulinei și, după stimulare, mediază uciderea celulelor și eliberarea de IFNγ . Aceștia leagă antigeni virali precum hemaglutinina și hemaglutinina neuraminidază, anumiți liganzi bacterieni și liganzi celulari legați de creșterea tumorii, cum ar fi PCNA .
  • Ly49 (homodimer), relativ vechi, este un receptor al familiei lectinelor de tip C, au o prezență multigenică la șoareci, în timp ce la om există un singur pseudogen (Ly49) care codifică receptorii moleculelor clasice de MHC- .

Funcțiile celulare

Apoptoza citolitică mediată de granule

Celulele NK au activitate citotoxică ; au în granulele lor mici citoplasmă care conțin proteine ​​precum perforina și proteazele cunoscute sub numele de granzime . Odată eliberată lângă o celulă destinată îndepărtării sale, perforina formează pori în membrana celulară a celulei țintă, creând un canal apos prin care pot pătrunde granzimele și moleculele asociate, inducând apoptoza sau liza osmotică a celulelor. Este necesară și importantă o distincție între apoptoză și liza celulară; de fapt, lizarea unei celule infectate cu virus ar putea elibera virioni , în timp ce apoptoza duce la distrugerea celulei în ansamblu și, prin urmare, a materialului genetic și proteic viral. Defens-defensinele , molecule antimicrobiene, sunt secretate de celulele NK și ucid direct bacteriile fragmentându-și pereții celulari într-un mod similar cu cel folosit de neutrofile. [5]

Citotoxicitate mediată de celule dependentă de anticorpi

Celulele infectate sunt în mod obișnuit opsonizate cu anticorpi pentru detectarea de către celulele imune. Anticorpii care se leagă de antigeni pot fi recunoscuți de receptorii FcyRIII (CD16) exprimați pe celulele NK, cu activarea consecventă a NK, cu eliberarea consecventă a granulelor citolitice și, în consecință, provocând apoptoza celulară a entității infectate. Acest mecanism de acțiune stă la baza principiului tratamentului unui medicament important pentru chimioterapie bazat pe anticorpi monoclonali precum rituximab (Rituxan), ofatumumab ( Azzera ) și altele. Contribuția citotoxicității mediate de celule dependente de anticorpi la uciderea celulelor tumorale poate fi măsurată cu un test specific folosind NK-92 care a fost transfectat cu o FcR cu afinitate ridicată. Rezultatele sunt comparate cu „ tipul sălbatic ” NK-92 care nu exprimă FCR. [9]

Activarea limfocitelor T citotoxice și citokinice (CTL)

Citokinele joacă un rol crucial în activarea limfocitelor NK. Deoarece acestea sunt molecule de stres eliberate de celule la infecția virală, ele servesc pentru a semnaliza prezența virușilor în zona infectată către celula NK. Citokinele implicate în activarea NK includ IL-12 , IL-15 , IL-18 , IL-2 și CCL5 . Celulele NK sunt activate ca răspuns la interferoni sau citokine derivate din macrofage. Acestea servesc la conținerea infecțiilor virale, în timp ce răspunsul imun adaptiv generează celule T citotoxice specifice antigenului, care pot elimina infecția. Celulele NK acționează pentru controlul infecțiilor virale secretând IFNγ și TNFα. IFNγ activează macrofagele pentru fagocitoză și liză, în timp ce TNFα acționează pentru a promova uciderea directă a celulelor tumorale. Pacienții cu deficit de celule NK sunt foarte sensibili la stadiile incipiente ale infecției cu virusul herpes.

Lipsește ipoteza „sinelui”

Sunt necesare mecanisme pentru ca celulele NK să apere corpul împotriva virușilor și a altor agenți patogeni care inhibă determinarea dacă o celulă este sau nu infectată. Mecanismele exacte rămân în curs de investigație curentă, dar se crede că este implicată recunoașterea unei stări de „sine modificat”. Pentru a-și verifica activitatea citotoxică, celulele NK posedă două tipuri de receptori de suprafață: receptorii activatori și receptorii inhibitori, inclusiv receptorii imunoglobulinei celulelor ucigașe. Majoritatea acestor receptori nu sunt unici pentru celulele NK și pot fi prezenți, de asemenea, în unele subseturi de limfocite T.

Receptorii inhibitori recunosc alelele MHC I , ceea ce ar putea explica de ce celulele NK ucid preferențial celulele care posedă niveluri scăzute de molecule MHC I. Acest mod de interacțiune cu celulele NK este cunoscut sub numele de „lipsă de auto-recunoaștere”, termen inventat de Klas Kärre și colaboratori la sfârșitul anilor 1990. Moleculele MHC clasa I sunt mecanismul principal prin care celulele prezintă antigeni virali sau tumorali la celulele T citotoxice. O adaptare evolutivă comună la acest lucru este văzută atât în microbii intercelulari, cât și în tumori: reglarea cronică descendentă a moleculelor MHC I, care face celulele afectate invizibile pentru celulele T, le permite să se sustragă imunității mediate de celulele T. Celulele NK aparent au evoluat ca răspuns evolutiv la această adaptare (pierderea MHC elimină acțiunea CD4 / CD8, deci o altă celulă imună a evoluat pentru a îndeplini funcția). [10]

Supravegherea celulelor canceroase

Celulele NK au adesea lipsă de receptori de suprafață celulară specifici antigenului, deci fac parte din imunitatea înnăscută, adică sunt capabili să reacționeze imediat fără nici o expunere anterioară la agentul patogen. Atât la șoareci, cât și la oameni, limfocitele NK pot juca un rol important în imunosupravegherea tumorii prin inducerea directă a morții celulelor tumorale (NK acționează ca limfocite cu efect citolitic), chiar și în absența moleculelor de aderență la suprafață și a peptidelor antigenice. Acest rol al celulelor NK este esențial pentru succesul imunitar, mai ales că celulele T sunt incapabile să recunoască agenții patogeni în absența antigenelor de suprafață. [11] Detectarea celulelor tumorale duce la activarea celulelor NK și la producerea și eliberarea de citokine.

Dacă celulele canceroase nu provoacă inflamații, ele vor fi considerate, de asemenea, ca fiind auto și nu induc un răspuns al celulelor T. Un număr de citokine sunt produse de NK, inclusiv factorul de necroză tumorală α ( TNFα ), IFNγ și interleukină ( IL-10) ). TNFα și IL-10 acționează ca proinflamatoare și, respectiv, imunosupresoare. Activarea celulelor NK și producerea ulterioară a celulelor citolitice efectoare afectează macrofagele , celulele dendritice și neutrofilele , ceea ce permite ulterior răspunsurile celulelor T și B specifice antigenului. În loc să acționeze prin receptori specifici antigenului, liza celulelor canceroase de către celulele NK este mediată de receptori alternativi, inclusiv NKG2D, NKp44, NKp46, NKp30 și DNAM. [12] NKG2D este un homodimer legat de disulfură care recunoaște un număr de liganzi, inclusiv ULBP și MICA, care sunt de obicei exprimate pe celule tumorale. Rolul interfeței celulelor NK a celulelor dendritice în imunobiologie a fost studiat și definit ca fundamental pentru înțelegerea sistemului imunitar complex [13] .

Limfocitele NK, împreună cu macrofagele și alte câteva tipuri de celule care exprimă molecula receptorului Fc (FcR) (FC-gamma-RIII = CD16), un receptor activator biochimic care leagă o porțiune a Fc de anticorpii din clasa IgG. Acest lucru permite celulelor NK să țintească celulele împotriva cărora a fost inițiat un răspuns umoral și să afecteze celulele prin citotoxicitate dependentă de anticorpi (ADCC). Acest răspuns depinde de afinitatea receptorului Fc exprimată pe celulele NK, care pot avea afinitate mare, intermediară și scăzută pentru porțiunea Fc a anticorpului. Această afinitate este determinată de aminoacidul din poziția 158 a proteinei, care poate fi fenilalanină (alela F) sau valină (alela V). Persoanele cu afinitate mare FcRgammRIII (alela 158 V / V) răspund cel mai bine la terapia cu anticorpi. Acest lucru a fost demonstrat pentru pacienții cu limfom care au primit anticorpul Rituxan. Pacienții care exprimă alela 158 V / V au un răspuns antitumoral mai bun. Doar 15-25% din populație exprimă alela 158 V / V. Pentru a determina contribuția ADCC a anticorpilor monoclonali, celulele NK-92 (o linie celulară "pură" NK) au fost transfectate cu gena FCR cu afinitate ridicată.

Funcții limfocitare NK adaptive: limfocite NK „de memorie”, „adaptive” și de memorie

Capacitatea de a genera celule de memorie în urma unei infecții primare și a activării imune rapide ulterioare și a răspunsului la infecțiile ulterioare de același antigen este esențială pentru rolul celulelor T și B în răspunsul imun adaptiv. De mulți ani, celulele NK au fost considerate ca parte a sistemului imunitar înnăscut. Cu toate acestea, dovezi recente în creștere sugerează că celulele NK pot prezenta mai multe caracteristici care sunt de obicei atribuite celulelor imune adaptive (de exemplu, răspunsurile celulelor T), cum ar fi expansiunea dinamică și contracția subgrupurilor, longevitatea crescută și o formă de memorie imunologică caracterizată printr-o răspuns la o provocare secundară cu același antigen. [14] [15] La șoareci, majoritatea cercetărilor au fost efectuate în citomegalovirusul murin (MCMV) și în modelele de reacție de hipersensibilitate haptenă . În special în modelul MCMV, au fost descoperite funcțiile de memorie de protecție ale celulelor NK induse de MCMV [16] și s-a dovedit că recunoașterea directă a ligandului MCMV m157 de către receptorul Ly49 este crucială pentru generarea răspunsurilor celulare NK adaptive. [16] La om, majoritatea studiilor s-au concentrat pe extinderea unui subgrup de celule NK care poartă receptorul NKG2C activator. Astfel de expansiuni au fost observate în principal ca răspuns la herpesvirusul uman 5 (HCMV) [17] , dar și la alte infecții precum Hantavirus , Chikungunya , HIV sau hepatita virală. Cu toate acestea, dacă aceste infecții virale activează expansiunea celulelor NKG2C + adaptive sau dacă alte infecții determină reactivarea HCMV latentă (așa cum s-a sugerat pentru hepatită [18] ), rămâne obiectul studiului. În special, alte perspective asupra biologiei celulelor NK adaptive sunt împiedicate de faptul că un ligand viral direct pentru NKG2C nu a fost încă identificat.

Funcția celulelor NK în timpul sarcinii

Întrucât majoritatea sarcinilor implică doi părinți care nu se potrivesc cu țesuturi, o sarcină reușită necesită suprimarea sistemului imunitar al mamei. Celulele NK sunt considerate a fi un tip important de celule în acest proces. [19] Aceste celule sunt cunoscute sub numele de "celule NK uterine" (celule uNK) și diferă de celulele NK periferice. Acestea aparțin subgrupului de limfocite CD56 NK, puternice cu secreție de citokine, dar cu capacitate citotoxică redusă și relativ similare cu celulele NK CD56 periferice, cu un profil de receptor ușor diferit. [19] Aceste celule UNK sunt cele mai abundente leucocite prezente în uter la începutul sarcinii, reprezentând aproximativ 70% din leucocite aici, dar proveniența lor rămâne necunoscută. [20]

Aceste celule NK au capacitatea de a provoca citotoxicitate celulară in vitro , dar la un nivel mai scăzut decât celulele NK periferice, în ciuda conținutului de perforină . [21] Lipsa citotoxicității in vivo se poate datora prezenței liganzilor pentru receptorii lor inhibitori. Celulele trofoblaste reglează în jos HLA-A și HLA-B pentru a se apăra împotriva morții mediate de celule T citotoxice. Acest lucru ar declanșa în mod normal celulele NK pierzând recunoașterea personală; cu toate acestea, aceste celule supraviețuiesc. Se consideră că retenția selectivă a HLA-E (care este un ligand pentru receptorul inhibitor al celulei NK NKG2A) și HLA-G (care este un ligand pentru receptorul inhibitor al celulei NK KIR2DL4) de către trofoblast este apărată împotriva decesului mediată de celulele NK . [19]

Celulele NK uterine nu au prezentat diferențe semnificative la femeile cu poliabortivitate comparativ cu martorii. Cu toate acestea, procentele mai mari de celule NK periferice apar la femeile cu avort spontan recurent decât la grupurile de control. [22]

Celulele NK secretă un nivel ridicat de citokine care ajută la medierea funcției lor. Sunt incluse câteva citokine importante, cum ar fi TNF-α , IL-10 , IFN-γ și TGF-β , printre altele. [19] De exemplu, IFN-γ se dilată și subțiază pereții arterelor materne într-o spirală pentru a crește fluxul de sânge la locul de implantare. [23]

Evaziunea celulelor NK de către celulele canceroase

Prin eliminarea liganzilor solubili ai momelii NKG2D, celulele canceroase pot evita răspunsurile imune. Acești liganzi NKG2D solubili se leagă de receptorii NKG2D ai celulelor NK, activând un răspuns NK fals și, prin urmare, creând concurență pentru locul receptorului. [11] Această metodă de evaziune apare în cancerul de prostată . Mai mult, tumorile de cancer de prostată pot sustrage recunoașterea celulelor CD8 datorită capacității lor de a regla în jos expresia moleculelor MHC clasa 1. Acest exemplu de evaziune imună evidențiază importanța celulelor NK în supravegherea și răspunsul tumorii, deoarece celulele CD8 pot acționa deci asupra celulelor tumorale ca răspuns la producția de citokine inițiată de NK (răspuns imun adaptiv). [24]

Istorie

În primele experimente privind citotoxicitatea mediată de celule împotriva celulelor țintă tumorale, atât la pacienții cu cancer, cât și la modelele animale, cercetătorii au observat în mod constant ceea ce s-a numit o reactivitate „naturală”, adică o anumită populație de celule părea capabilă să lizeze celulelor canceroase fără a fi sensibilizat anterior la ele. Primul studiu publicat pentru a afirma că celulele limfoide netratate au putut conferi imunitate naturală tumorilor a fost realizat de Dr. Henry Smith de la Universitatea din Leeds School of Medicine în 1966, [25] ajungând la concluzia că „ fenomenul părea a fi o expresie a unui mecanism de apărare împotriva creșterii tumorale prezente la șoarecii normali ”. Alți cercetători au făcut, de asemenea, observații similare, dar, deoarece aceste descoperiri erau incompatibile cu modelul stabilit la acea vreme, mulți au considerat inițial aceste observații ca artefacte. [26]

În 1973, activitatea de „ucidere naturală” a fost stabilită într-o mare varietate de specii și a fost postulată existența unei linii separate de celule care posedă această capacitate. Descoperirea că un tip unic de limfocit a fost responsabil pentru citotoxicitatea „naturală” sau spontană a fost făcută la începutul anilor 1970 de doctorandul Rolf Kiessling și colegul postdoctoral Hugh Pross la șoareci, [27] și de Hugh Pross și studentul doctoratului Mikael Jondal la om. [28] [29] Experimentele cu șoarece și om au fost efectuate sub supravegherea profesorilor Eva Klein și , respectiv, Hans Wigzell de la Institutul Karolinska din Stockholm . Cercetările Kiessling au implicat capacitatea bine caracterizată a limfocitelor T de a liza celulele canceroase împotriva cărora fuseseră imunizate anterior. Pross și Jondal au studiat citotoxicitatea mediată de celule în sângele uman normal și efectul îndepărtării diferitelor celule purtătoare de receptori asupra acestei citotoxicități. Mai târziu în același an, Ronald Herberman a publicat date similare cu privire la natura unică a celulei efectoare de șoarece. [30] Datele umane au fost în mare parte confirmate de către West și colab. [31] folosind tehnici similare și aceeași linie celulară țintă eritroleucemică, K562. K562 este extrem de sensibil la liza de către celulele NK umane și, de-a lungul deceniilor, testul de eliberare a cromului K562 51 a devenit testul cel mai frecvent utilizat pentru detectarea activității funcționale a NK umane. [32] Utilizarea sa aproape universală a însemnat că datele experimentale pot fi comparate cu ușurință de diferite laboratoare din întreaga lume.

Folosind centrifugarea cu densitate discontinuă și mai târziu anticorpii monoclonali , capacitatea naturală de ucidere a fost mapată la subsetul de limfocite mari și granulare cunoscute astăzi sub numele de celule NK. Demonstrația conform căreia limfocitele granulare cu gradient de densitate au fost responsabile de activitatea NK umană, făcută de Timonen și Saksela în 1980, [33] a fost prima dată când limfocitele NK au fost văzute la microscop și a fost un pas important înainte în industrie.

Noi descoperiri

Terapia cancerului

Deoarece celulele NK recunosc celulele țintă atunci când exprimă antigene non-HLA (dar nu auto), perfuziile de celule NK autologe (pacient) nu au prezentat niciun efect antitumoral. În schimb, cercetătorii lucrează la utilizarea celulelor alogene din sângele periferic, care necesită îndepărtarea tuturor celulelor T înainte de perfuzie la pacienți pentru a elimina riscul de boală grefă versus gazdă , care poate fi fatală. Acest lucru poate fi realizat folosind o coloană imunomagnetică (CliniMACS). De asemenea, datorită numărului limitat de celule NK din sânge (doar 10% din limfocite sunt celule NK), numărul lor trebuie extins în cultură. Acest lucru poate dura câteva săptămâni, iar randamentul depinde de donator. O modalitate mai ușoară de a obține un număr mare de celule NK pure este extinderea celulelor NK-92 ale căror celule cresc continuu în cultură și pot fi extinse la numere clinice în pungi sau bioreactoare. [34] Studiile clinice au arătat că este bine tolerat și au fost observate unele răspunsuri anticancer la pacienții cu cancer pulmonar, melanom și limfom. [35] [36]

Infuziile de limfocite T concepute pentru a exprima un receptor de antigen himeric care recunoaște o moleculă de antigen pe celulele leucemice ar putea induce remisii la pacienții cu leucemie avansată. Există provocări logistice pentru extinderea celulelor T, iar cercetătorii lucrează pentru a aplica aceeași tehnologie limfocitelor din sângele periferic NK și NK-92.

Într-un studiu efectuat la Boston Children's Hospital, în coordonare cu Dana-Farber Cancer Institute, în care șoarecii imunocompromiși au contractat limfoame din infecția cu EBV , un receptor NK-2 care activează NK a fost fuzionat cu o porțiune stimulantă Fc a anticorpului EBV. S-a demonstrat că fuziunea NKG2D-Fc reduce creșterea tumorii și prelungește supraviețuirea receptorului. Într-un model de transplant de limfom hrănit cu LMP1, sa demonstrat că fuziunea NKG2D-Fc reduce cresterea tumorii și prelungește supraviețuirea receptorului.

Rezistența înnăscută la HIV

Cercetări recente sugerează că interacțiunile genetice specifice KIR-MHC clasa I ar putea controla rezistența genetică înnăscută la anumite infecții virale, inclusiv HIV și dezvoltarea ulterioară a SIDA . [37] Unele alotipuri de HLA au fost găsite pentru a determina progresia HIV către SIDA; un exemplu este alelele HLA-B57 și HLA-B27, care s-au dovedit a încetini progresia de la HIV la SIDA. Acest lucru este evident deoarece pacienții care exprimă aceste alele HLA au o sarcină virală mai mică și un declin mai gradual al numărului de celule T CD4 + . În ciuda cercetărilor considerabile și a datelor colectate care măsoară corelația genetică a alelelor HLA și alotipurilor KIR, nu s-a ajuns încă la o concluzie fermă asupra combinației care oferă o susceptibilitate mai mică la HIV și SIDA.

Celulele NK pot impune presiune imună asupra HIV, care anterior a fost descrisă numai pentru celulele T și anticorpi. [38] HIV muta pentru a evita activitatea celulelor NK. [38]

Limfocite NK rezidente în țesut

Majoritatea cunoștințelor noastre actuale provin din investigații asupra limfocitelor NK din sângele periferic uman și splenic. Tuttavia, negli ultimi anni sono state descritte popolazioni di linfociti NK residenti nei tessuti. [39] [40] Questi sottoinsiemi specializzati di linfociti NK possono avere un ruolo nell'omeostasi degli organi. Ad esempio, i linfociti NK sono arricchite nel fegato umano con un fenotipo specifico e prendono parte al controllo della fibrosi epatica. [41] [42]

Note

  1. ^ Del Gobbo, Vera., Immunologia per le lauree sanitarie , 3. ed, Piccin, cop. 2007, p. 33, ISBN 978-88-299-1853-9 , OCLC 849021716 .
  2. ^ Roitt, Ivan M. (Ivan Maurice), Brostoff, Jonathan. e Male, David K., 1954-, Immunology , 6th ed, Mosby, 2001, ISBN 0-7234-3189-2 , OCLC 45952240 .
  3. ^ Abbas, Abul K., Pillai, Shiv. e Sozzani, Silvano., Immunologia cellulare e molecolare , 7. ed, Elsevier, 2012, p. 195, ISBN 978-88-214-3270-5 , OCLC 849055598 .
  4. ^ Hiroshi Terunuma, Xuewen Deng e Zahidunnabi Dewan, Potential role of NK cells in the induction of immune responses: implications for NK cell-based immunotherapy for cancers and viral infections , in International Reviews of Immunology , vol. 27, n. 3, 2008, pp. 93–110, DOI : 10.1080/08830180801911743 . URL consultato il 7 maggio 2018 .
  5. ^ a b Alexandre Iannello, Olfa Debbeche e Suzanne Samarani, Antiviral NK cell responses in HIV infection: I. NK cell receptor genes as determinants of HIV resistance and progression to AIDS , in Journal of Leukocyte Biology , vol. 84, n. 1, July 2008, pp. 1–26, DOI : 10.1189/jlb.0907650 . URL consultato il 7 maggio 2018 .
  6. ^ Lewis L. Lanier, Nk cell recognition , in Annual Review of Immunology , vol. 23, n. 1, 11 novembre 2004, pp. 225–274, DOI : 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115526 . URL consultato il 7 maggio 2018 .
  7. ^ Abul K. Abbas e Andrew H. Lichtman, Basic Immunology , Elsevier, 2011, pp. 131–151, ISBN 978-1-4160-5569-3 .
  8. ^ ( EN ) 6-Color,TBNK, Reagente per la differenziazione delle linee cellulari TB e NK , su www.bdbiosciences.com . URL consultato il 7 maggio 2018 .
  9. ^ Mark J. Smyth, Yoshihiro Hayakawa e Kazuyoshi Takeda, New aspects of natural-killer-cell surveillance and therapy of cancer , in Nature Reviews. Cancer , vol. 2, n. 11, November 2002, pp. 850–861, DOI : 10.1038/nrc928 . URL consultato l'8 maggio 2018 .
  10. ^ vol. 3, DOI : 10.1038/nrmicro1066 , PMID 15608700 , https://oadoi.org/10.1038/nrmicro1066 .
  11. ^ a b vol. 331, DOI : 10.1126/science.1198687 , PMID 21212348 , https://oadoi.org/10.1126/science.1198687 .
  12. ^ vol. 27, DOI : 10.1080/08830180801911743 , PMID 18437601 , https://oadoi.org/10.1080/08830180801911743 .
  13. ^ DOI : 10.5772/intechopen.78804 , ISBN 978-1-78984-416-0 , http://www.intechopen.com/articles/show/title/highlighting-the-role-of-dc-nk-cell-interplay-in-immunobiology-and-immunotherapy .
  14. ^ vol. 9, DOI : 10.1371/journal.ppat.1003548 , PMID 24086127 , https://oadoi.org/10.1371/journal.ppat.1003548 .
  15. ^ vol. 87, DOI : 10.1038/icb.2009.10 , PMID 19290015 , https://oadoi.org/10.1038/icb.2009.10 .
  16. ^ a b vol. 457, DOI : 10.1038/nature07665 , PMID 19136945 , https://oadoi.org/10.1038/nature07665 .
  17. ^ vol. 104, DOI : 10.1182/blood-2004-05-2058 , PMID 15304389 , https://oadoi.org/10.1182/blood-2004-05-2058 .
  18. ^ vol. 8, DOI : 10.3389/fimmu.2017.00525 , PMID 28533779 , https://oadoi.org/10.3389/fimmu.2017.00525 .
  19. ^ a b c d 31 Suppl, DOI : 10.1016/j.placenta.2009.12.022 , PMID 20061017 , https://oadoi.org/10.1016/j.placenta.2009.12.022 .
  20. ^ vol. 54, DOI : 10.1387/ijdb.082763jb , PMID 19876837 , https://oadoi.org/10.1387/ijdb.082763jb .
  21. ^ vol. 102, DOI : 10.1073/pnas.0507835102 , PMID 16230631 , https://oadoi.org/10.1073/pnas.0507835102 .
  22. ^ vol. 20, DOI : 10.1093/humupd/dmt056 , PMID 24285824 , https://oadoi.org/10.1093/humupd/dmt056 .
  23. ^ Interferon γ Contributes to Initiation of Uterine Vascular Modification, Decidual Integrity, and Uterine Natural Killer Cell Maturation during Normal Murine Pregnancy | JEM , vol. 192, DOI : 10.1084/jem.192.2.259 , PMID 10899912 .
  24. ^ vol. 7, DOI : 10.1038/ni1332 , PMID 16617337 , https://oadoi.org/10.1038/ni1332 .
  25. ^ vol. 20, PMID 5964614 .
  26. ^ vol. 2, DOI : 10.1007/BF00048565 , PMID 6375859 , https://oadoi.org/10.1007/BF00048565 .
  27. ^ vol. 5, DOI : 10.1002/eji.1830050209 , PMID 1086218 , https://oadoi.org/10.1002/eji.1830050209 .
  28. ^ vol. 21, PMID 810282 .
  29. ^ vol. 15, DOI : 10.1002/ijc.2910150409 , PMID 806545 , https://oadoi.org/10.1002/ijc.2910150409 .
  30. ^ vol. 16, DOI : 10.1002/ijc.2910160205 , PMID 1080480 , https://oadoi.org/10.1002/ijc.2910160205 .
  31. ^ vol. 118, PMID 299761 .
  32. ^ vol. 1, DOI : 10.1007/BF00915477 , PMID 7334070 , https://oadoi.org/10.1007/BF00915477 .
  33. ^ vol. 36, DOI : 10.1016/0022-1759(80)90133-7 , PMID 7430655 , https://oadoi.org/10.1016/0022-1759(80)90133-7 .
  34. ^ vol. 8, PMID 8152260 .
  35. ^ vol. 10, DOI : 10.1080/14653240802301872 , PMID 18836917 , https://oadoi.org/10.1080/14653240802301872 .
  36. ^ vol. 10, DOI : 10.1089/15258160152509145 , PMID 11522236 , https://oadoi.org/10.1089/15258160152509145 .
  37. ^ vol. 84, DOI : 10.1189/jlb.0907650 , PMID 18388298 , https://oadoi.org/10.1189/jlb.0907650 .
  38. ^ a b vol. 476, DOI : 10.1038/nature10237 , PMID 21814282 , https://oadoi.org/10.1038/nature10237 .
  39. ^ Tissue-Resident Natural Killer Cells , vol. 78, DOI : 10.1101/sqb.2013.78.020354 , PMID 24584057 .
  40. ^ Tissue-resident natural killer (NK) cells are cell lineages distinct from thymic and conventional splenic NK cells | eLife , vol. 3, DOI : 10.7554/elife.01659 , PMID 24714492 .
  41. ^ vol. 66, DOI : 10.1016/j.jaut.2015.08.011 , PMID 26330348 , https://oadoi.org/10.1016/j.jaut.2015.08.011 .
  42. ^ vol. 7, DOI : 10.3389/fimmu.2016.00019 , PMID 26858722 , https://oadoi.org/10.3389/fimmu.2016.00019 .

Bibliografia

  • Thomas J. Kindt, Richard A. Goldsby; Barbara A. Osborne, Kuby Immunology , 6ª ed., UTET, ISBN 978-88-02-07774-1 .
  • Abbul K. Abbas & Andrew Lichtman, Cellular and Molecular Immunology, Saunders Copyright 2003
  • Lauren Sompayrac, How the Immune System Works , 2nd edition, PhD Blackwell Publishing 2003
  • Janeway, Travers, Walport & Shlomchik, Immunobiology: The Immune System In Health And Disease, Churchchill Livingstone Copyright 2005
  • Vera Del Gobbo, Immunologia per le lauree sanitarie , Piccin, ISBN 978-88-299-1853-9 .
  • Perera Molligoda Arachchige AS (2021). Human NK cells: From development to effector functions. Innate immunity , 17534259211001512. Advance online publication. https://doi.org/10.1177/17534259211001512

Voci correlate

Altri progetti

Collegamenti esterni

Controllo di autorità LCCN ( EN ) sh85072328
Estratto da " https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Linfocita_NK&oldid=120391127 "