Darexaban
| Darexaban | |
|---|---|
 | |
| Numele IUPAC | |
| N - (3-Hidroxi-2 - {[4- (4-metil-1,4-diazepan-1-il) benzoil] amino} fenil) -4-metoxibenzamidă | |
| Denumiri alternative | |
| YM150 | |
| Caracteristici generale | |
| Formula moleculară sau brută | C 27 H 30 N 4 O 4 |
| Masa moleculară ( u ) | 474,55 g / mol |
| numar CAS | |
| PubChem | 9912771 |
| DrugBank | DB12289 |
| ZÂMBETE | CN1CCCN(CC1)C2=CC=C(C=C2)C(=O)NC3=C(C=CC=C3O)NC(=O)C4=CC=C(C=C4)OC |
| Date farmacocinetice | |
| Jumătate de viață | 14-18 ore |
| Excreţie | 51,9% biliar; 46,4% renal [1] |
| Informații de siguranță | |
Darexaban , cunoscut anterior ca YM150 , comercializat ca sare de maleat de darexaban , este un compus anticoagulant și antitrombotic, un inhibitor direct al factorului Xa . Medicamentul a fost dezvoltat de compania farmaceutică Astellas Pharma . Medicamentul este studiat pentru prevenirea tromboembolismului venos după o intervenție chirurgicală ortopedică la nivelul membrelor inferioare, în prevenirea accidentului vascular cerebral la subiecții care suferă de fibrilație atrială și evenimente ischemice în sindromul coronarian acut .
Farmacodinamica
Darexaban este un inhibitor activ puternic, reversibil, direct și foarte selectiv al factorului Xa . [2] Anticoagulantul nu are nevoie de antitrombină III pentru a efectua activitate antitrombotică. Darexaban inhibă atât liber și clot- factor legat Xa și inhibarea factorului Xa de către molecula previne trombinei generarea și dezvoltarea trombusului ca rezultat o scădere dependentă de doză în formarea cheagurilor de sânge. Darexaban nu inhibă direct agregarea plachetară , ci previne indirect agregarea plachetară indusă de trombină. [2] Ca urmare a activității inhibitorii exercitate asupra factorului X activat (FXa), molecula determină o prelungire a mai multor teste de coagulare și, în special, timpul de protrombină (PT), Raportul internațional normalizat (INR) și timpul de tromboplastină parțială activată (aPTT).
Farmacocinetica
După administrarea orală, darexaban este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal . Concentrația plasmatică maximă (C max ) este atinsă la 1-3 ore după administrarea substanței. [1] Efectul alimentelor asupra absorbției este clinic nesemnificativ, făcând medicamentul administrabil fără a lua în considerare mesele. [3] [4]
În organism, molecula este metabolizată intens în glucuronidă de darexaban, care este metabolitul farmacologic activ. [5] Această biotransformare va rezulta probabil din metabolismul hepatic la prima trecere datorită intervenției enzimei UDP-glucuronosiltransferază . [1] [6] Metabolismul darxabanului apare și în intestinul subțire, dar într-o măsură mult mai mică. [2] Glucuronidarea darxabanului apare rapid, astfel încât timpul de înjumătățire al moleculei în sine este scurt. Cu toate acestea, metabolitul, glucuronidul darexaban are un timp de înjumătățire terminal lung de 14-18 ore. [1] Darexaban nu prezintă interacțiuni semnificative cu inhibitori și inductori ai CYP3A4 și proteina membrana P-glicoproteină (P-gp). [7] [8]
Eliminarea moleculei din organism are loc atât prin rinichi, cât și prin fecale , în proporții similare (46,4% și respectiv 51,9%). [1]
Studii clinice
Darexaban s-a dovedit a fi sigur și bine tolerat eficient în prevenirea tromboembolismului venos în chirurgia electivă de înlocuire a șoldului [6] [9] și a fost studiat și în prevenirea accidentului vascular cerebral la subiecții cu fibrilație atrială într-o singură fază de studiu. II (OPAL-2). [10] Rezultatele studiului clinic de fază II, RUBY-1, au arătat că administrarea orală de darexaban în combinație cu terapia standard antiplachetară dublă utilizată în mod normal la pacienții cu sindrom coronarian acut (SCA) a dus la creșterea ratelor de sângerare de la două la patru ori. [11]
Contraindicații
Darexaban este contraindicat la subiecții cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienții formulării farmacologice. De asemenea, este contraindicat la pacienții cu sângerări clinice semnificative în curs și la cei cu afecțiuni hepatice asociate cu coagulopatie și risc de sângerare.
Notă
- ^ a b c d și T. Hashimoto, K. Suzuki; Y. Kihara; T. Iwatsubo; A. Miyashita; M. Heeringa; H. Onkels; D. Groenendaal; F. Verheggen; S. van Marle; T. Usui, Absorbția, metabolismul și excreția darexabanului (YM150), un nou inhibitor direct al factorului Xa la om. , în Xenobiotica , vol. 43, nr. 6, iunie 2013, pp. 534-47, DOI : 10.3109 / 00498254.2012.738045 , PMID 23167531 .
- ^ a b c Y. Iwatsuki, T. Sato; Y. Moritani; T. Shigenaga; M. Suzuki; T. Kawasaki; T. Funatsu; S. Kaku, Profilul biochimic și farmacologic al darexabanului, un inhibitor oral direct al factorului Xa. , în Eur J Pharmacol , vol. 673, nr. 1-3, decembrie 2011, pp. 49-55, DOI : 10.1016 / j.ejphar.2011.10.009 , PMID 22040919 .
- ^ T. Kadokura, Y. Taniuchi; H. Inoue; M. Saito; M. Iwahana; S. Yamada; A. Urae; M. Nakamura, Efectul alimentelor asupra farmacocineticii darxabanului, un inhibitor oral direct al factorului Xa, la subiecții japonezi sănătoși. , în Int J Clin Pharmacol Ther , vol. 51, nr. 3, mar 2013, pp. 200-6, DOI : 10.5414 / CP201804 , PMID 23211396 .
- ^ D Groenendaal, Heeringa M, Kadokura T, Verheggen F, Strabach G, Heinzerling H., YM150, un inhibitor oral direct al factorului Xa, au demonstrat un profil farmacocinetic / farmacodinamic previzibil și proporțional cu doza după administrarea unică și multiplă: rezultate din trei studii. , în Sânge , n. 116, 2013, p. 3323.
- ^ T. Kadokura, M. Kashiwa; D. Groenendaal; M. Heeringa; R. Mol; F. Verheggen; A. Garcia-Hernandez; H. Onkels, Farmacocinetica clinică, farmacodinamica, siguranța și tolerabilitatea darxabanului, un inhibitor direct oral al factorului Xa, la subiecți sănătoși caucazieni și japonezi. , în Biopharm Drug Dispositive , august 2013, DOI : 10.1002 / bdd.1858 , PMID 23929659 .
- ^ a b BI. Eriksson, AG. Turpies; DOMNUL. Lassen; MH. Prins; G. Agnelli; P. Kälebo; G. Wetherill; JW. Wilpshaar; L. Meems; A. Paireddy; M. Wall, Prevenirea tromboembolismului venos cu un inhibitor oral al factorului Xa, YM150, după artroplastia totală de șold. Un studiu de determinare a dozei (ONYX-2). , în J Thromb Haemost , vol. 8, nr. 4, apr 2010, pp. 714-21, DOI : 10.1111 / j.1538-7836.2010.03748.x , PMID 20088935 .
- ^ D. Groenendaal, G. Strabach; A. Garcia-Hernandez; T. Kadokura; M. Heeringa; R. Mol; C. Eltink; H. Onkels, Farmacocinetica darxabanului nu este afectată într-un grad relevant din punct de vedere clinic de rifampicină, un inductor puternic al glicoproteinei P și al CYP3A4. , în Br J Clin Pharmacol , voi. 75, nr. 2, februarie 2013, pp. 440-9, DOI : 10.1111 / j.1365-2125.2012.04346.x , PMID 22642721 .
- ^ T. Kadokura, D. Groenendaal; M. Heeringa; R. Mol; F. Verheggen; A. Garcia-Hernandez; H. Onkels, Darexaban (YM150), un inhibitor oral direct al factorului Xa, nu are niciun efect asupra farmacocineticii digoxinei. , în Eur J Drug Metab Pharmacokinet , iunie 2013, DOI : 10.1007 / s13318-013-0141-1 , PMID 23754514 .
- ^ BI. Eriksson, AG. Turpies; DOMNUL. Lassen; MH. Prins; G. Agnelli; P. Kälebo; ML. Gaillard; L. Meems, Un studiu de creștere a dozei de YM150, un inhibitor direct al factorului Xa oral, în prevenirea tromboembolismului venos în chirurgia electivă primară de înlocuire a șoldului. , în J Thromb Haemost , vol. 5, nr. 8, Aug0 2007, pp. 1660-5, DOI : 10.1111 / j.1538-7836.2007.02644.x , PMID 17663737 .
- ^ T. Nagao, [Starea actuală și viitorul inhibitorilor anti-Xa]. , în Rinsho Shinkeigaku , vol. 51, nr. 11, noiembrie 2011, pp. 1007-10, PMID 22277459 .
- ^ PG. Steg, SR. Mehta; JW. Jukema; GY. Buze; CM. Gibson; F. Kovar; P. Kala; A. Garcia-Hernandez; RW. Renformare; CB. Granger; PG. Steg, RUBY-1: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, privind siguranța și tolerabilitatea noului inhibitor oral al factorului Xa darxaban (YM150) după sindromul coronarian acut. , în Eur Heart J , vol. 32, nr. 20 octombrie 2011, pp. 2541-54, DOI : 10.1093 / eurheartj / ehr334 , PMID 21878434 .
Elemente conexe
Noi anticoagulante orale (NAO)
