Dabigatran

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Dabigatran
Structura Dabigatran.svg
Numele IUPAC
Acid 3 - ({2 - [(4-Carbamimidoil-fenilamino) -metil] -1-metil-1 H -benzoimidazol-5-carbonil} -piridin-2-il-amino) -propionic
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 25 H 25 N 7 O 3
Masa moleculară ( u ) 471,5
numar CAS 211914-51-1
Codul ATC B01 AE07
PubChem 216210
DrugBank DB14726
ZÂMBETE
CN1C2=C(C=C(C=C2)C(=O)N(CCC(=O)O)C3=CC=CC=N3)N=C1CNC4=CC=C(C=C4)C(=N)N
Date farmacologice
Grupa farmacoterapeutică inhibitor direct al trombinei
Mod de
administrare		 oral
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate 6,5%
Jumătate de viață 12-17 ore
Excreţie urinar (aproximativ 80%)
Informații de siguranță
Editați datele pe Wikidata · Manual

Dabigatran etexilat este un medicament anticoagulant care aparține noii categorii de inhibitori direcți ai trombinei , care fac parte din grupul numit: Noi anticoagulanți orali (NAO) .

Medicamentul, disponibil în Europa din 2008 și comercializat de Boehringer Ingelheim sub numele de Pradaxa , este aprobat de EMA pentru prevenirea primară a episoadelor tromboembolice la pacienții adulți supuși unei intervenții chirurgicale elective totale de înlocuire a șoldului sau genunchiului. La 4 august 2011, Comisia Europeană a EMA a aprobat dabigatran pentru prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară . Dabigatran primise anterior aprobare ca indicație pentru reducerea riscului de accident vascular cerebral la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară de la mai multe agenții de reglementare a medicamentelor, inclusiv Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente și altele din Canada, Japonia, Coreea de Sud, Noua Zeelandă și Indonezia. Din vara anului 2013, Agenția Europeană pentru Medicamente a aprobat, de asemenea, molecula pentru aceeași indicație. Medicamentul este preparat sub formă de capsule care conțin un promedicament inactiv, dabigatran etexilat. După administrarea orală, dabigatran etexilat este rapid absorbit și transformat în dabigatran prin hidroliză .

Farmacodinamica

Dabigatran exercită activitate anticoagulantă ca un puternic inhibitor direct, competitiv, reversibil al trombinei și este ingredientul activ găsit în plasmă . [1] Funcționează inhibând atât trombina liberă circulantă, cât și trombina legată de cheagurile de fibrină și este, de asemenea, capabilă să reducă agregarea plachetară stimulată de trombină. Din acest motiv, este mai eficient decât inhibitorii indirecți ai trombinei, cum ar fi heparina nefracționată, care nu poate inhiba trombina legată de fibrină. [2] Efectul anticoagulant obținut este mai puțin variabil decât cel produs de warfarină și alți antagoniști ai vitaminei K , prin urmare nu necesită monitorizare periodică a timpului de protrombină sau ajustări ale dozelor. [3] Un antidot specific, Idarucizumab numai pentru uz spitalicesc, a fost recent testat și aprobat de EMA .

Trebuie amintit că pentru warfarină antidotul specific este vitamina K al cărui efect poate fi evaluat în următoarele 24/48 de ore. Studiile experimentale cu concentrate complexe de protrombină au evidențiat posibilitatea reducerii considerabile a timpului necesar pentru inversarea efectelor anticoagulanților orali (acțiunea are loc în câteva minute). [4] [5] [6]

Farmacocinetica

După administrarea orală , dabigatran etexilat este absorbit din tractul gastrointestinal și rapid și complet metabolizat în dabigatran, forma activă dozabilă în plasmă. Dabigatran etexilat poate fi, prin urmare, considerat un promedicament destinat hidrolizei în dabigatran, conversie catalizată de o esterază specifică. Biodisponibilitatea absolută a moleculei după administrarea orală este destul de scăzută, situându-se în jur de 6,5%. După administrarea orală, concentrațiile plasmatice ale moleculei cresc rapid și concentrația maximă este atinsă în decurs de 30 de minute - 2 ore după administrare. [7] [8] Administrarea concomitentă cu o masă nu pare să modifice biodisponibilitatea dabigatran etexilat, dar implică o întârziere de aproximativ 2 ore în timpul necesar pentru atingerea concentrației plasmatice maxime. Legarea de proteinele plasmatice umane este destul de scăzută, egală cu 34-35% și independentă de concentrație.

Timpul de înjumătățire plasmatică după doze multiple a fost de aproximativ 12 - 14 ore și apare independent de doză. Același timp de înjumătățire tinde să fie prelungit la subiecții cu insuficiență renală: studiile arată că după o doză intravenoasă de dabigatran radiomarcat, radioactivitatea a fost în mare parte eliminată de rinichi (aproximativ 85%), în timp ce eliminarea pe cale fecală a fost estimată să fie aproximativ 6% din doza administrată. În corpul uman, dabigatranul este conjugat cu formarea compușilor acilglucuronidici activi din punct de vedere farmacologic. Cu toate acestea, molecula este eliminată în principal în urină sub formă nemodificată.

Utilizări clinice

Medicamentul a fost aprobat inițial pentru adulți pentru prevenirea primară a evenimentelor tromboembolice la persoanele supuse unei intervenții chirurgicale elective totale de înlocuire a șoldului sau genunchiului. [9] [10]

Începând cu vara anului 2013, Agenția Italiană pentru Medicamente (AIFA) a acordat rambursarea dabigatran [11] , de asemenea, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral cerebral și a emboliei sistemice la pacienții adulți care suferă de fibrilație atrială non-valvulară și unul sau mai mulți factori de risc (inclusiv un accident vascular cerebral anterior) sau atac ischemic tranzitor sau embolie sistemică, fracție de ejecție a ventriculului stâng mai mică de 40%, insuficiență cardiacă simptomatică ( clasa NYHA ≥ 2), vârstă peste 65 de ani asociată cu diabet zaharat, boală coronariană sau hipertensiune arterială). [12] , adică INR instabil în ultimele șase luni cu timp petrecut în interval (TTR) <70%.

În urma rezultatelor studiului RE-LY, în Statele Unite FDA a autorizat utilizarea Dabigatran numai în doză mare (300 mg / zi) la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară [13] .

Studii clinice

Dovezile clinice ale eficacității dabigatranului au fost evaluate în studiul randomizat al terapiei anticoagulante pe termen lung (RE - LY) [14] , un studiu multicentric, internațional, randomizat, în grup paralel, care a comparat două doze de medicament orb (110). mg și 150 mg de două ori pe zi) versus warfarină deschisă.

În studiul RE-LY, 18.113 pacienți au fost randomizați, cu o vârstă medie de 71,5 ani și un scor mediu CHADS2 de 2,1. Pentru pacienții randomizați la warfarină, procentul mediu de timp în intervalul terapeutic (TTR) (INR 2-3) a fost de 64,4% (TTR median 67%).

RE-LY a demonstrat că dabigatranul, la o doză de 110 mg / bid, nu este inferior warfarinei în prevenirea accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la subiecții cu fibrilație atrială, prezentând, de asemenea, un risc redus de hemoragii intracraniene, sângerări totale și sângerări majore . Doza de 150 mg bid a fost semnificativ mai eficientă decât warfarina în reducerea riscului de accident vascular cerebral ischemic și hemoragic, deces vascular, hemoragii intracraniene și sângerări totale. Incidența sângerărilor majore cu această doză a fost comparabilă cu warfarina.

Cu toate acestea, pacienții cu fibrilație atrială care iau deja warfarină cu o valoare INR excelentă nu sunt trecuți întotdeauna la dabigatran. [15]

Când riscul este semnificativ și INR nu poate fi menținut în intervalul de referință, dabigatranul este o alternativă excelentă la warfarină [16] [17]

Dabigatran a fost, de asemenea, studiat ca parte a terapiei antitrombotice la pacienții cu fibrilație atrială și boli cardiace ischemice, în prevenirea și tratamentul tromboembolismului venos și în alte situații clinice. [18]

Noi studii

La 28.06.2012, American Heart Journal a publicat proiectul studiului RE-ALIGN, primul studiu clinic care are ca scop evaluarea utilizării anticoagulantului oral dabigatran etexilat ca alternativă la warfarină (standardul actual de tratament pe termen lung) pentru pacienții cu valve mecanice ale inimii care trebuie supuse terapiei anticoagulare.

Doze terapeutice

  • Prevenirea episoadelor de tromboembolism venos la subiecții supuși unei intervenții chirurgicale elective de înlocuire a genunchiului sau șoldului

La adulți, doza recomandată de dabigatran este de 220 mg (echivalent cu două capsule de 110 mg) o dată pe zi. Tratamentul trebuie să înceapă pe cale orală în decurs de 4 ore de la sfârșitul operației cu o capsulă și să continue, începând a doua zi, cu 2 capsule, întotdeauna o dată pe zi. În chirurgia genunchiului tratamentul continuă timp de 10 zile, în timp ce în cazul operației de șold se recomandă continuarea tratamentului pentru o perioadă de 4-5 săptămâni.

Efecte secundare și nedorite

Tipuri de reacții Frecvente (> 1/100, <1/10) Mai puțin frecvente
(> 1 / 1.000, <1/100)		 Rar
(> 1 / 10.000, <1 / 1.000)		 Foarte rare (<1 / 10.000) Frecvență necunoscută
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Tulburări ale sistemului imunitar
Tulburări gastrointestinale
Tulburări ale sistemului nervos
  • Hemoragia intracraniană
Tulburări cardiace și vasculare
Tulburări hepatobiliare
  • Teste anormale ale funcției hepatice
Tulburări ale pielii și ale țesutului subcutanat
  • Sângerări cutanate
Tulburări ale aparatului locomotor și ale țesutului conjunctiv
  • Hemartroza

În septembrie 2013, AIFA a emis o notă informativă agreată cu Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) în care se subliniază faptul că dabigatranul nu necesită monitorizarea de rutină a activității anticoagulante, dar că, cu toate acestea, studiile clinice și post-comercializarea au arătat că sângerările majore evenimente, și printre ele evenimentele fatale în sine, nu se limitează la utilizarea de vitamina K antagoniști sau mici heparine cu greutate moleculară mică (LMWH) , singure , dar sunt , de asemenea , semnificative pentru etexilat și noile anticoagulante orale. [19] Pe baza acestor „dovezi”, nu există nimic care să împiedice verificarea INR cu aportul de Dabigatran, dar analiza de sânge este plătită și nu plătită de către Serviciul de Sănătate.

Contraindicații

  • hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
  • insuficiență renală severă (CICr <30 ml / min)
  • sângerări active semnificative clinic
  • leziune organică cu risc de sângerare
  • alterarea spontană sau farmacologică a hemostazei
  • insuficiență hepatică sau afecțiuni hepatice care pot avea vreun impact asupra supraviețuirii
  • tratament concomitent cu ketoconazol sistemic
  • tratament concomitent cu dronedaronă (Multaq)

Supradozaj

În caz de supradozaj sau complicații hemoragice, se recomandă întreruperea tratamentului cu dabigatran și investigarea originii sângerării. Deoarece medicamentul este excretat în principal prin rinichi, ar trebui susținută diureza adecvată pentru a facilita eliminarea medicamentului. Trebuie luate în considerare tratamente adecvate, cum ar fi hemostaza chirurgicală sau administrarea de plasmă proaspătă congelată sau sânge integral. Deoarece legarea de proteine ​​este scăzută, dabigatranul poate fi dializat. Experiența clinică care demonstrează utilitatea acestei abordări în studiile clinice este limitată.

Sarcina și alăptarea

Studiile experimentale pe animale au evidențiat o toxicitate reproductivă a dabigatran a cărei administrare poate duce la o scădere a implanturilor și la o creștere a pierderii pre-implantare. Mai mult, s-au observat o scădere a greutății corpului fetal , viabilitatea fetală și o creștere a variațiilor fetale, precum și a mortalității fetale în sine. Medicamentul nu a fost testat la femeile gravide , prin urmare nu pot fi excluse riscurile reale. Rezultă că femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite să rămână gravide în timp ce sunt tratate cu dabigatran etexilat.

Notă

  1. ^ J. Stangier, A. Clemens, Farmacologie, farmacocinetică și farmacodinamică a dabigatran etexilat, un inhibitor direct al trombinei pe cale orală. , în Clin Appl Thromb Hemost , 15 Suppl 1, pp. 9S-16S, DOI : 10.1177 / 1076029609343004 , PMID 19696042 .
  2. ^ GJ. Hankey, JW. Eikelboom, Dabigatran etexilat: un nou inhibitor oral al trombinei. , în Circulation , vol. 123, n. 13, aprilie 2011, pp. 1436-50, DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.110.004424 , PMID 21464059 .
  3. ^ Schulman S, Kearon C, Kakkar AK și colab. , Dabigatran versus warfarină în tratamentul tromboembolismului venos acut ( PDF ), în N Engl J Med , vol. 361, n. 24, decembrie 2009, pp. 2342–52, DOI : 10.1056 / NEJMoa0906598 , PMID 19966341 .
  4. ^ E. Tiraferri, M. Galletti; A. Argento, Utilizarea de urgență a concentratelor de complex de protrombină în terapia anticoagulantă orală , în Haematologica , vol. 89, 2004, p. 177.
  5. ^ D. Imberti, G. Barillari; C. Biasioli; M. Bianchi; L. Contino; R. Duce; M. D'Incà; MC. Gnani; E. Mari; W. Ageno, inversarea de urgență a anticoagulării cu un concentrat de complex de protrombină cu trei factori la pacienții cu hemoragie intracraniană. , în Blood Transfus , vol. 9, nr. 2, aprilie 2011, pp. 148-55, DOI : 10.2450 / 2011.0065-10 , PMID 21251465 .
  6. ^ G. Barillari, S. Pasca; A. Barillari; V. De Angelis, Inversarea de urgență a anticoagulării: de la teorie la utilizarea reală a concentratelor de complex de protrombină. O experiență retrospectivă italiană. , în Blood Transfus , vol. 10, nr. 1, ianuarie 2012, pp. 87-94 , DOI : 10.2450 / 2011.0030-11 , PMID 22044952 .
  7. ^ J. Stangier, Farmacocinetica clinică și farmacodinamica inhibitorului direct al trombinei orale dabigatran etexilat. , în Clin Pharmacokinet , vol. 47, nr. 5, 2008, pp. 285-95, DOI : 10.2165 / 00003088-200847050-00001 , PMID 18399711 .
  8. ^ FIE. Baetz, SA. Spinler, Dabigatran etexilat: un inhibitor oral direct al trombinei pentru profilaxia și tratamentul bolilor tromboembolice. , în Farmacoterapie , vol. 28, nr. 11, noiembrie 2008, pp. 1354-73, DOI : 10.1592 / phco.28.11.1354 , PMID 18956996 .
  9. ^ ML. Blommel, AL. Blommel, Dabigatran etexilat: Un nou inhibitor oral direct al trombinei. , în Am J Health Syst Pharm , vol. 68, nr. 16 august 2011, pp. 1506-19, DOI : 10.2146 / ajhp100348 , PMID 21817082 .
  10. ^ CB. Burness, K. McKeage, Dabigatran etexilate: o revizuire a utilizării sale pentru prevenirea tromboembolismului venos după o intervenție chirurgicală totală de înlocuire a șoldului sau genunchiului. , în Droguri , vol. 72, nr. 7, mai 2012, pp. 963-86, DOI : 10.2165 / 11209080-000000000-00000 , PMID 22564134 .
  11. ^ Schema de rambursare și prețul de vânzare al medicamentului de uz uman „Pradaxa (dabigatran)”, autorizat prin procedura centralizată europeană de către Comisia Europeană. (Rezoluția nr. 496/2013). (13A04710) (GU General Series n.129 din 4-6-2013) , pe gazzettaufficiale.it , 4 iunie 2013. Accesat la 8 octombrie 2013 .
  12. ^ Accident vascular cerebral din fibrilația atrială: AIFA aprobă rambursarea dabigatran etexilat , pe agenziafarmaco.gov.it, 14-08.2013. Adus la 8 octombrie 2013 .
  13. ^ Opțiuni anticoagulante - de ce FDA a aprobat o doză mai mare, dar nu mai mică, de dabigatran., N Engl J Med. 2011 12 mai; 364 (19): 1788-90. doi: 10.1056 / NEJMp1103050. Epub 2011 13 aprilie
  14. ^ MMS: Error. Arhivat la 26 septembrie 2011 la Internet Archive .
  15. ^ LS. Wann, AB. Curtis; KA. Ellenbogen; N / A. Estes; MD. Ezekowitz; WM. Jackman; CT. Ianuarie; JE. Lowe; RL. Pagină; DJ. Slotwiner; WG. Stevenson, 2011 ACCF / AHA / HRS s-a concentrat pe actualizarea managementului pacienților cu fibrilație atrială (actualizare privind Dabigatran): un raport al Fundației Americane a Colegiului de Cardiologie / American Heart Association Task Force cu privire la orientările practice. , în Circulation , vol. 123, n. 10, martie 2011, pp. 1144-50, DOI : 10.1161 / CIR.0b013e31820f14c0 , PMID 21321155 .
  16. ^ Dabigatran și fibrilație atrială: alternativa la warfarină pentru pacienții selectați. , în Prescendere Int , vol. 21, n. 124, februarie 2012, pp. 33-6, PMID 22413715 .
  17. ^ SS. Adam, JR. McDuffie; TL. Ortel; JW. Williams, Eficacitatea comparativă a warfarinei și a noilor anticoagulante orale pentru gestionarea fibrilației atriale și a tromboembolismului venos: o revizuire sistematică. , în Ann Intern Med , vol. 157, nr. 11, Dec 2012, pp. 796-807, DOI : 10.7326 / 0003-4819-157-10-201211200-00532 , PMID 22928173 .
  18. ^ Giulio Francesco Romiti, Bernadette Corica și Marco Proietti, O evaluare cuprinzătoare a dovezilor clinice și aplicațiilor dabigatran etexilate: o poveste de 10 ani , în Future Cardiology , 4 septembrie 2020, DOI : 10.2217 / fca-2020-0084 . Adus pe 9 septembrie 2020 .
  19. ^ AIFA, Comunicare privind noile anticoagulante orale Eliquis®, Pradaxa®, Xarelto® Informații importante privind factorii de risc pentru sângerare - ( PDF ), pe Agenziafarmaco.gov.it , Agenția italiană pentru medicamente, 11 septembrie 2013. Accesat la 30 septembrie 2013 .

Elemente conexe

Alte proiecte

linkuri externe


Estratto da " https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Dabigatran&oldid=120504132 "