Cangrelor

Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .

Cangrelor
Denumiri alternative
Kengreal, Kengrexal
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută	C 17 H 25 C l2 F 3 N 5 O 12 P 3 S 2
Masa moleculară ( u )	776,4 gx mol ^ -1
numar CAS	163706-06-7
Codul ATC	B01 AC25
PubChem	9854012
DrugBank	DBDB06441
ZÂMBETE	CSCCNC1=C2C(=NC(=N1)SCCC(F)(F)F)N(C=N2)C3C(C(C(O3)COP(=O)(O)OP(=O)(C(P(=O)(O)O)(Cl)Cl)O)O)O
Proprietăți fizico-chimice
Puterea rotativă specifică	307 ²
Solubilitate în apă	3,66X10-3 mg / L
Date farmacologice
Mod de administrare	Intravenos
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate	100% (IV)
Metabolism	de enzime hepatice
Jumătate de viață	3-6 minute
Excreţie	Rinichi (58%) și bilă (35%)
Informații de siguranță
Editați datele pe Wikidata · Manual

Cangrelor este un antagonist direct al receptorilor plachetari P2Y12 care inhibă agregarea plachetară indusă de adenozin difosfat (ADP). Cangrelor se leagă selectiv și reversibil de receptorul trombocit P2Y12 pentru a preveni semnalizarea celulară și activarea trombocitelor. Este vândut sub numele Kengral în Statele Unite și sub numele Kengrexal în cadrul Uniunii Europene. A fost aprobat în iunie 2015 de FDA și EMA ca medicament antiplachetar pentru administrare intravenoasă . Spre deosebire de clopidogrel , care este un promedicament , cangrelor este un medicament activ care nu necesită activare metabolică. ^[1]

Caracteristici structurale și fizice

SAR (relație structură-activitate)

Cangrelor și ticagrelor sunt două medicamente ale unei noi clase de inhibitori ai receptorilor P2Y12, cu acțiune reversibilă, care au fost dezvoltate pentru a aborda problemele de siguranță (sângerări) și cele care nu răspund la tratament cu derivați de tienopiridină care acționează ireversibil. Mai mult, cangrelor, precum și ticagrelor, sunt active ca atare și nu au nevoie de activare metabolică, așa cum este cazul medicamentelor tienopiridinice, cum ar fi clopidogrelul. ^[2]

Cangrelor și ticagrelor sunt analogi nucleotidici care au o structură chimică derivată din cea a adenozin trifosfatului (ATP). Înlocuirea dioxidului de carbon între fosfor β (Pβ) și fosfor γ (Pγ) cu di-clor sau di-fluor-metilen duce la un compus mai puțin supus transformării metabolice decât nucleotidele fiziologice. Adăugarea unui S- propil la lungimea lanțului este, de asemenea, importantă pentru caracteristicile cangrelor. Adăugarea unei alchilamine monosubstituite în poziția C4 a nucleului purinei a dus la o creștere de zece ori a potenței compusului și lungimea substituentului alchilamină, de asemenea, corelată cu compensarea efectului. Adăugarea grupului metilsulfaniletilamino în poziția C4 și a trifluoropropilsulfanilului la lungimea lanțului caracterizează medicamentul cangrelor care are o activitate inhibitorie ușor reversibilă asupra agregării plachetare la întreruperea tratamentului. ^[3]

Mecanism de acțiune

Cangrelor este un antagonist al receptorilor trombocitelor P2Y12 ^[2] . Blochează activarea și agregarea plachetară indusă in vitro și ex vivo de ADP. Cangrelor se leagă selectiv și reversibil de receptorul trombocit P2Y12, împiedicând receptorul să interacționeze cu ADP și astfel inhibând activarea trombocitelor. ^[2]

Utilizări clinice

Inhibarea agregării plachetare are loc rapid după administrarea cangrelor. După administrarea a 30 micrograme / kg bolus urmată de 4 micrograme / kg / min prin perfuzie , inhibarea trombocitelor este inhibată și menținută constantă pe toată durata tratamentului. Cangrelor administrat cu acid acetilsalicilic (ASA) este indicat pentru reducerea evenimentelor trombotice cardiovasculare la adulții cu boală coronariană supusă intervenției coronariene percutanate (PCI) care nu au primit tratament inhibitor oral P2Y12 înainte de intervenția chirurgicală sau la pacienții la care terapia orală cu P2Y12 inhibitori nu este recomandat. ^[4]

Cangrelor trebuie luate în considerare în PCI pentru a reduce riscul de complicații periprocedurale , cum ar fi infarctul miocardic, revascularizarea coronariană repetată și tromboza la pacienții care nu au fost tratați cu un alt inhibitor P2Y12 sau cu un inhibitor al glicoproteinei IIb / IIIa. ^[4]

Cangrelor trebuie administrat de un medic specializat în angioplastie sau intervenții chirurgicale. Se administrează în spital. ^[4]

Kengrexal este formulat pentru utilizare intravenoasă numai după reconstituire și diluare . ^[4]

Farmacodinamica

Absorbţie

Biodisponibilitatea cangrelor este completă și imediată. cangrelor se distribuie rapid, atingând concentrația maximă la două minute după administrarea intravenoasă de bolus imediat urmată de perfuzie. Concentrația la starea de echilibru , în timpul administrării prin perfuzie intravenoasă constantă de 4 mg / kg / min, este de 488 ng / ml. ^[3]

Distribuție

Cangrelor are un volum de distribuție de 3,9 L. Medicamentul are o rată de legare de proteinele plasmatice de 97-98%. ^[3]

Metabolism

Cangrelor se inactivează rapid în plasmă prin defosforilare cu formarea metabolitului său primar, un nucleozid. Metabolismul medicamentului este independent de funcția organelor și nu interferează cu alte medicamente metabolizate de enzimele hepatice. ^[3]

Metabolismul non-CYP dependent de cangrelor și izoenzimele CYP nu sunt inhibate de concentrațiile terapeutice de cangrelor sau de metaboliții săi principali. ^[3]

Eliminare

Timpul de înjumătățire al cangrelor variază între trei și șase minute, independent de doză. După administrarea a 2 micrograme / kg / min timp de 3 ore unui pacient voluntar sănătos, s-a detectat 93% din radioactivitate . 58% s-au găsit în urină, iar restul de 35% s-au găsit în fecale, probabil după excreția biliară. Excreția inițială a fost rapidă, 50% din radioactivitatea administrată s-a recuperat în 24 de ore și 75% s-a recuperat în 48 de ore. Clearance-ul mediu este de aproximativ 43,2 L / Kg. ^[3]

Farmacocinetica cangrelor nu este influențată de sex, vârstă sau disfuncție renală / hepatică. Cangrelor nu a fost evaluat la populația pediatrică. ^[3]

Interacțiuni medicamentoase

• În asociere cu inhibarea trombocitelor clopidogrel nu se realizează. ^[4]

• Un studiu de interacțiune farmacodinamică efectuat cu cangrelor și prasugrel arată că medicamentele pot fi administrate simultan. ^[4]

• Nu are nicio interacțiune cu ticagrelor și pacienții își pot schimba aportul de la cangrelor la ticagrelor fără nicio întrerupere a acțiunii antiplachetare. ^[4]

• Nu s-au detectat interacțiuni farmacocinetice și farmacodinamice cu aspirina , heparina și nitroglicerina . ^[4]

• Cangrelor in vitro, la concentrații relevante, s-a dovedit a inhiba transportorul de proteine ​​de rezistență la cancerul de sân (BCRP). In vivo acest aspect nu a fost evaluat. ^[4]
• Următoarele interacțiuni au fost selectate pe baza potențialului lor sens și nu sunt neapărat atotcuprinzătoare. Utilizarea cangrelor cu oricare dintre următoarele medicamente poate duce, de obicei, la interacțiuni, dar în unele cazuri poate fi necesară ^[4] :

Dozare

Bolus IV de 30 mcg / kg înainte de intervenția coronariană percutanată (PCI) urmat imediat de perfuzie IV de 4 mcg / kg / min timp de cel puțin 2 ore sau pe durata PCI, oricare dintre acestea este mai lungă. ^[5]

Supradozaj

În studiile clinice, voluntarii sănătoși au primit până la dublul dozei zilnice propuse. Supradozajul accidental maxim a fost de 10 ori (bolus) sau de 3,5 ori doza de perfuzie administrată în mod normal, iar sângerarea a fost evenimentul advers cel mai frecvent observat. Dacă apare sângerare, trebuie luate măsuri adecvate de susținere, care pot include oprirea medicamentului, astfel încât funcția plachetară să poată fi restabilită. ^[6]

Avertizări

Cangrelor crește riscul de sângerare; evenimentele de sângerare sunt mai frecvente la cangrelor decât la clopidogrel. Din acest motiv, cel mai bine este să evitați ierburile și suplimentele cu activitate anticoagulantă / antiplachetară, cum ar fi usturoiul, ghimbirul, afinul, danshen, piracetam și ginkgo biloba . ^[3]

Efecte secundare

Efectele secundare raportate cu cangrelor sunt următoarele ^[6] :

Uzual

• dureri abdominale sau stomac sau umflături
• dureri de spate
• scaune negre și gudronate
• sânge în ochi
• sânge în urină
• vânătăi sau zone violete pe piele
• tuse sânge
• vigilență scăzută
• ameţeală
• durere de cap
• dureri articulare sau umflături
• sângerări nazale

Mai putin comun

• respirație dificilă sau obosită
• etanșeitate în piept

Rar

• tuse
• dificultate la inghitire
• bataie rapida de inima
• urticarie, mâncărime sau erupții cutanate
• umflături mari, de tip stup, pe față, pleoape, buze, limbă, gât, mâini, picioare, picioare sau organe sexuale
• respirație zgomotoasă
• umflarea sau umflarea pleoapelor sau în jurul ochilor, feței, buzelor sau limbii
• oboseală sau slăbiciune neobișnuită

Cel mai frecvent efect secundar al cangrelor constatat în studiile clinice este sângerarea și dispneea tranzitorie a fost raportată în unele cazuri.

Ca și alți agenți antiplachetari, cangrelor crește riscul de sângerare, care ar putea fi foarte grav. Conform datelor studiului Champion Phoenix, evenimentele de sângerare au fost mai frecvente la cangrelor decât la clopidogrel: aceste evenimente, în mare parte ușoare, constau în general în vânătăi , vânătăi , transpirații la locul puncției. În studiul Champion Phoenix, au fost utilizate două criterii pentru a evalua rata sângerărilor după administrarea cangrelor. Din aceasta s-a dedus că: ^[7]

• folosind criteriul Utilizării globale a strategiilor pentru a deschide arterele coronare ocluse (GUSTO), rata sângerărilor severe nu a fost crescută substanțial datorită administrării Cangrelor; ^[7]
• conform unui criteriu mai sensibil, ACUITY (cateterizare acută și strategie de triere a intervenției urgente), rata sângerărilor majore a fost substanțial mai mare la cangrelor decât la clopidogrel (4,3 vs 2,5%). Cu toate acestea, această creștere a fost atribuită unei incidențe mai mari / prezenței hematoamelor la locul de acces vascular la pacienții care au primit cangrelor. ^[7]

Hepatotoxicitate
Nu s-au publicat rapoarte de leziuni hepatice clinice sau icter asociate cu terapia cu cangrelor de la introducere pe piață. ^[7]

Studii clinice

Eficacitate și siguranță clinică

Principalele dovezi clinice ale eficacității cangrelor provin din studiul Champion Phoenix, un studiu randomizat , dublu-orb, care compară cangrelor (n = 5.472) și clopidogrelul (n = 5.470), ambele administrate în combinație cu aspirină și o altă terapie standard, care a inclus heparină nefracționată (78%), bivalirudină (23%), heparină cu greutate moleculară mică (LMWH) (14%) sau fondaparinux (2,7%). Durata medie a perfuziei cangrelor a fost de 129 minute. Inhibitorii glicoproteinei (GP) IIb / IIIa au fost autorizați numai pentru salvare și au fost utilizați la 2,9% dintre pacienți. Au fost incluși pacienții cu ateroscleroză coronariană care au necesitat PCI pentru angină pectorală stabilă (58%), sindrom coronarian acut fără creștere a segmentului ST (SCA-NSTE) (26%) sau infarct miocardic cu creștere a segmentului ST (STEMI) (16%)). Datele colectate de la populațiile studiului Champion de peste 25.000 de pacienți supuși PCI oferă suport suplimentar de siguranță clinică.

În studiul Champion Phoenix, cangrelor a redus semnificativ (reducerea riscului relativ cu 22%; reducerea riscului absolut cu 1,2%) obiectivul principal compus al mortalității prin toate cauzele, infarctului miocardic (MI), revascularizarea determinată de ischemie (IDR) și tromboză stentică (ST) comparativ cu clopidogrelul la 48 de ore. ^[3]

Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat pericole speciale pe baza studiilor convenționale privind siguranța, mutagenitatea și potențialul clastogen . Nu s-au efectuat studii de cancerigenitate . Efectele adverse primare ale cangrelor la șobolani și câini au apărut în tractul urinar superior și au inclus leziuni ale tubulilor renali, bazinului renal și ureterului. Modificările anatomice au fost legate de creșterea creatininei și ureei în plasmă și de creșterea albuminei și a celulelor sanguine în urină. Într-un studiu la șobolani, leziunile tractului urinar au fost reversibile după întreruperea administrării. ^[3]

Toxicitate reproductiva

Cangrelor a produs o întârziere legată de doză în creșterea fetală, caracterizată prin creșterea incidenței osificării incomplete și a neosificării metatarsienilor membrelor posterioare la șobolani. La iepuri, cangrelor a fost asociat cu rate crescute de avort și pierderi intrauterine, precum și cu întârzierea creșterii fetale la doze mai mari, care ar fi putut fi secundare toxicității materne. cangrelor nu a produs malformații în studiile de reproducere la șobolani sau iepuri. ^[3]

Afectarea fertilității

Efectele asupra fertilității, capacității de sarcină feminină, morfologiei spermei și motilității spermatozoizilor au fost observate într-un studiu de fertilitate la șobolanii masculi când cangrelor a fost administrat la doze echivalente cu cele umane și de 1,8 ori. Doza recomandată pentru procedura PCI. Aceste efecte nu au fost observate la doze mai mici și au fost reversibile după întreruperea administrării. În acest studiu, analiza materialului seminal a fost efectuată după 8 săptămâni de tratament continuu. Fertilitatea feminină nu a fost afectată la dozele testate. ^[3]

Bivalirudină, heparină cu greutate moleculară mică, fondaparinux și inhibitori ai glicoproteinei (GP) IIb / IIIa

În studiile clinice, cangrelor a fost administrat concomitent cu bivalirudină, heparină cu greutate moleculară mică, fondaparinux și inhibitori ai glicoproteinei (GP) IIb / IIIa ( abciximab , eptifibatidă și tirofiban ), fără niciun efect aparent asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii cangrelor. ^[3]

Notă

Bibliografie

• Bertram G. Katzung, Farmacologie generală și clinică , ediția a XI-a, Piccin, 2020.

Alte proiecte

• Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre Cangrelor

Portalul chimiei

Portalul Medicinii