Colesevelam

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare

Clorhidratul de colesevelam este un medicament utilizat pentru reducerea colesterolului , atât singur, cât și în combinație cu alte medicamente care scad colesterolul ( statine , ezetimib ) și pentru a îmbunătăți controlul glicemic la diabetici . Colesevelam aparține clasei de medicamente de sechestrare a acidului biliar de a doua generație ( rășini schimbătoare de ioni ) și este comercializat în Italia sub numele de Cholestagel.

Chimie

Unități constitutive ale Colesevelam. De sus în jos: decil alilamină; 6-alilamino-hexiltrimetilamină; alilamină; 1-clor-2,3-epoxipropan (epiclorhidrina); acid clorhidric; ioni de clor.
Colesevelam

Clorhidratul de colesevelam este un polimer azotat voluminos insolubil în apă și în orice alt solvent; în mediu apos își asumă starea de gel. [1]

Denumirea chimică (IUPAC) a compusului este: polimer alilamină cu 1-clor-2,3-epoxipropan, clorură de [6- (alilamino) -hexil] trimetilamoniu și clorhidrat de N-alilecilamină.

Structura sa de susținere este constituită dintr-o polialilamină, formată din unități de alilamină unite între ele prin epiclorhidrină ; lanțurile laterale de bromodecan și bromură de bromohexil-trimetilamoniu sunt legate (alchilate) de polialilamină. [2] În timpul clorării, ionii de clor înlocuiesc ionii de brom.

Spre deosebire de sechestranții de acizi biliari de prima generație, Colesevelam a fost conceput pentru a conține lanțuri laterale hidrofobe capabile să sporească capacitatea compusului de a lega acizii biliari ; legătura cu acizii biliari apare și prin interacțiunea ionică cu grupările amino ale polimerului. [2]

Farmacocinetica

Odată administrat oral, Colesevelam nu este absorbit din intestin și este excretat neschimbat în materiile fecale .

Absorbția intestinală a compusului este aproape total prevenită de stratul de mucus , bogat în sarcini negative, care acoperă mucoasa enterică și care nu este permis să treacă prin medicament, a cărui suprafață expune sarcinile pozitive ale grupurilor amino. [1]

De fapt, etichetarea radioizotopului a arătat că nu există nici o eliminare semnificativă a medicamentului cu urină și nici prezența acestuia în țesuturi, în timp ce radioactivitatea fecală dispare în 48 de ore. [2]

Farmacodinamica

Reglarea metabolismului colesterolului prin SREBP2.

În duoden și jejun, Colesevelam leagă acizii biliari , previne reabsorbția lor normală în ileon și provoacă eliminarea lor în materiile fecale . Studiile in vivo efectuate la șobolani și hamster au descoperit că Cosevelam permite eliminarea de două ori a cantității de acizi biliari comparativ cu colestiramina . [1]

Ca o consecință a întreruperii circulației entero-hepatice a acizilor biliari, conversia colesterolului în acizi biliari în hepatocite crește prin stimularea activității enzimei colesterolului 7α-hidroxilaza. [3] [4] Aceasta reduce concentrația de colesterol în hepatocite; această deficiență activează factorul de transcripție SREBP2 ( proteina de legare a elementului de reglare a sterolului 2 ) care are două efecte principale: crește sinteza endogenă a colesterolului, prin transcrierea enzimei HMG-CoA reductază ; determină o absorbție mai mare a hepatocitelorLDL plasmatic ( lipoproteine bogate în colesterol), prin transcrierea noilor receptori LDL (LDL-R). Acest ultim mecanism este cel predominant și produce o reducere a colesterolemiei totale cu 7-10% și în LDL cu 15-20%. [2] [3]

Colesevalam provoacă, de asemenea, o creștere a colesterolului HDL (+ 3%) și a trigliceridelor (+ 10%). [3] Studiile experimentale sugerează că ambele efecte ale medicamentului pot fi atribuite dezactivării factorului de transcripție FXR ( receptorul Farnesoid X ) în urma epuizării acizilor biliari. [5] [6] De fapt, în condiții fiziologice acizii biliari se leagă și activează FXR, astfel încât deficiența lor produsă de întreruperea circulației entero-hepatice determină dezactivarea acestora. FXR reglează o varietate de gene implicate în metabolismul HDL și al trigliceridelor. [5]

În plus față de acțiunile sale asupra acizilor biliari și a metabolismului lipidic, Colesevelam reduce glicemia și concentrația hemoglobinei glicozilate (-0,5% HbA1c) la pacienții diabetici. [7] [8] Datele experimentale sugerează că efectele Colesevalam asupra metabolismului glucozei pot fi mediate de unii factori de transcripție, în principal FXR și de receptorul receptorului cuplat cu proteina G Takeda 5 (TGR5). Activarea TGR5 în celulele endocrine L ale mucoasei intestinale ( ileus și colon ) stimulează secreția enterhormonului GLP-1 ( peptidă de tip glucagon-1 ) care promovează secreția de insulină și inhibă cea a glucagonului . [9]

Două studii clinice dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, au constatat că Colesevelam reduce semnificativ statistic nivelul proteinelor plasmatice ale proteinelor C reactive (CRP), fără a modifica totuși alți markeri inflamatori ( IL-6 , TNFα ): semnificația clinică a acestui efect al Colesevelam trebuie definit. [2]

Indicații

Clorhidratul de colesevelam este indicat, împreună cu dieta, pentru tratamentul: [3] [10] [11] [4]

Hipercolesterolemie primară , atât în ​​asociere cu statine și / sau ezetimib , cât și în monoterapie la pacienții intoleranți la statine sau cu contraindicații pentru acestea;

Hipercolesterolemie familială în asociere cu ezetimib sau cu ezetimib și statine;

(Doar SUA) Diabetul zaharat de tip 2 în asociere cu terapia hipoglicemiantă, în absența hipertrigliceridemiei crescute (> 500 mg / dL).

Contraindicații și avertismente

Clorhidratul de colesevelam este contraindicat în caz de: hipersensibilitate la substanța activă sau excipienți; obstrucție intestinală , datorită efectelor sale constipante; ocluzie biliară , ca o consecință a stării de deficit de acid biliar în lumenul intestinal. [3]

Se recomandă prudență la pacienții cu motilitate esofagiană (tulburări de înghițire și disfagie ) și tulburări gastro-intestinale, constipație , insuficiență hepatică și intervenții chirurgicale majore ale tractului gastro-intestinal. [3]

Datorită efectelor sale asupra metabolismului lipidic, este necesară precauție la pacienții cu trigliceride ridicate. Datorită posibilei sale interferențe cu absorbția vitaminei K , se recomandă monitorizarea oricărei terapii anticoagulante concomitente. Terapia concomitentă cu ciclosporină trebuie monitorizată pentru interferențe cu absorbția acesteia de către Colesevelam sau cu metformină cu eliberare prelungită (expunere crescută la metformină). [3]

Efecte secundare

Cele mai frecvente efecte secundare (> 10%) sunt constipația și flatulența . [3] Aceste simptome sunt legate de mecanismul de acțiune al Colesevelam. De fapt, legarea acizilor biliari de medicament reduce prezența lor în colon , unde suferă deconjugare în acid deoxicolic și acid litocolic de către flora bacteriană intestinală . Acizii biliari deconjugați facilitează evacuarea prin două mecanisme principale: [12] [13] stimulează secreția colonică a apei și a electroliților , crescând conținutul de apă din fecale ; [14] [15] exercită o acțiune procinetică, stimulând contracțiile mușchilor colonului. [16] [17]

Reacțiile adverse frecvente (1-10%) sunt cefaleea și alte tulburări gastrointestinale ( dispepsie , greață , vărsături , dureri abdominale , diaree ); mai puțin frecvente (1% -1 ‰) disfagie și mialgie ; pancreatita este foarte rară; incidența obstrucției intestinale nu este determinată.

Creșterea trigliceridelor este frecventă printre modificările hematochimice, în timp ce cea a transaminazelor nu este frecventă. [3]

Interacțiuni

În general, clorhidratul de Colesevelam poate reduce absorbția intestinală a medicamentelor administrate concomitent, prin urmare poate fi adecvată administrarea terapiilor orale concomitente cu 4 ore înainte sau 4 ore după administrarea Colesevelam. [3] Acest lucru a fost demonstrat în special pentru contraceptivele orale , olmesartanul antihipertensiv, levotiroxina , unele antidiabetice orale ( glibenclamidă , glimepiridă , glipizidă ).

Colesevelam determină o reducere a concentrației maxime (C max ) și a zonei sub curbă (ASC) a verapamilului cu eliberare prelungită. Pentru terapia anticoagulantă, ciclosporina și metformina cu eliberare prelungită vezi Avertismente.

Nu a existat un efect semnificativ al Colesevelam asupra absorbției digoxinei , metoprololului , chinidinei , acidului valproic , warfarinei , pioglitazonei , lovastatinei și vitaminelor liposolubile (A, D, E, K), cu toate acestea se recomandă prudență în utilizarea Colesevelam în subiecți cu deficit de vitamine liposolubile. Nu s-au efectuat studii specifice privind interacțiunea dintre Colesevelam și acid ursodeoxicolic .

Doze și posologie

Clorhidratul de colesevelam se administrează pe cale orală sub formă de tablete de 625 mg. Doza zilnică recomandată variază de la 2,5 g / zi la 4,375 g / zi. [3]

În monoterapie, doza recomandată este de 6 comprimate pe zi, împărțite în două administrări în timpul meselor principale sau într-o singură administrare în timpul mesei; monoterapia poate fi crescută la maximum 7 comprimate pe zi.

În terapia combinată cu statine și / sau ezetimib , doza este de 4-6 comprimate pe zi, într-o singură administrare sau împărțită în două administrări, întotdeauna cu mese; statinele și ezetimibul pot fi luate în același timp sau separat cu Colesevelam.

Notă

  1. ^ a b c ( EN ) Discuție științifică pentru aprobarea Cholestagel ( PDF ), în EMEA , 2005.
  2. ^ a b c d e ( EN ) P. Manghat, clorhidrat de Colesevelam: un sechestrant de acid biliar special conceput , în viitorul lipidol. , vol. 3, 2008, pp. 237-255.
  3. ^ a b c d e f g h i j k Rezumatul caracteristicilor produsului ( PDF ), în Fișa tehnică , 2017.
  4. ^ a b ( EN ) MJ Zema , Clorhidrat de colesevelam: dovezi pentru utilizarea sa în tratamentul hipercolesterolemiei și al diabetului zaharat de tip 2 cu informații despre mecanismul de acțiune , în Core Evid. , vol. 7, 2012, pp. 61-75.
  5. ^ a b ( EN ) T. Claudel, Receptorul Farnesoid X , în Arther. Tromb. Vasc. Biol. , vol. 25, 2005, pp. 2020-2030.
  6. ^ (EN) L. Ding, receptorul nuclear al acidului biliar FXR și boli ale sistemului digestiv , în Acta Pharm. Păcat. B. , vol. 5, 2015, pp. 135-144.
  7. ^ (EN) V. Fonseca, colesevelam scade nivelurile de glucoză și lipide în diabetul de tip 2: dovezile clinice , la diabet zaharat. Metab. , vol. 12, 2010, pp. 384–392.
  8. ^ (EN) Y. Handelsman, Rolul sechestranților de acid biliar în tratamentul diabetului de tip 2 , în Diabetes Care, vol. 34, Supliment. 2, 2011, pp. S244 - S250.
  9. ^ (EN) H. Shapiro, Acizii biliari în metabolismul glucozei în sănătate și boală , în J. Exp. Med., Vol. 215, 2018, pp. 383-396.
  10. ^ (EN) H. Bays, clorhidrat de colesevelam: reducerea factorilor de risc ai bolii coronariene aterosclerotice , în Vasc. Managementul riscului pentru sănătate. , vol. 3, 2007, pp. 733–742.
  11. ^ (EN) K. Sekhri, clorhidrat de colesevelam: Un agent nou la pacienții cu diabet de tip 2 , în Int. J. Appl. Rez. Med. De bază , vol. 1, 2011, pp. 113-115.
  12. ^ (EN) A. Bajor, Acizi biliari: efecte pe termen scurt și lung în intestin ( abstract ), în Scand. J. Gastroenterol. , vol. 45, 2010, pp. 645-664.
  13. ^ (EN) P. Mosińska, Inhibiția transportorului de acid biliar ileal: o strategie terapeutică emergentă pentru constipația idiopatică cronică în World J. Gastroenterol. , vol. 21, 2015, pp. 7436-7442.
  14. ^ (EN) HS Mekjian, Secreția colonică de apă și electroliți indusă de acizii biliari: studii de perfuzie la om (PDF), în J. Clin. Investi. , vol. 50, 1971, pp. 1569–1577.
  15. ^ (EN) EH Thaysen,catharsis cu acid biliar idiopatic (PDF), în Gut, vol. 17, 1976, pp. 965-970.
  16. ^ (EN) WO Kirwan, Acizii biliari și motilitatea colonică la iepure și om (PDF), în Gut, vol. 16, 1975, pp. 894–902.
  17. ^ (EN) AS Rao, Chenodeoxicolat la femei cu sindrom de colon iritabil-constipație: o analiză farmacodinamică și farmacogenetică , în Gastroenterol. , vol. 139, 2010, pp. 1549-1558.
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Colesevelam&oldid=112445364 ”