MUC1

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare

Mucina 1 , asociată suprafeței celulare (MUC1) ( mucină asociată suprafeței celulare ) sau mucină epitelială polimorfă (PEM) ( mucină epitelială polimorfă ) este o mucină codificată de gena MUC1 localizată la om pe cromozomul 1 , 153,39 - 153,43 Mb [1] .

Structura proteică a mucinei 1 asociată cu suprafața celulei
Model de expresie a genei MUC1

MUC1 este un proteoglican glicozilat legat pe scară largă de O în domeniul său extracelular. Această mucină se găsește pe suprafața apicală a celulelor epiteliale din: plămân, stomac, intestin, ochi și multe alte organe [2] . Mucina protejează organismul de infecțiile cu agenți patogeni legând oligozaharidele din domeniul extracelular, împiedicând astfel agentul patogen să ajungă la suprafața celulei [3] . Supraexprimarea MUC1 este adesea asociată cu cancer de colon, sân, ovarian, pulmonar și pancreatic [4] .

Din MUC1 derivă CA 15-3 [5] , un antigen pentru carcinom15-3 și un marker tumoral pentru cancerul de sân [6] .

Interacțiuni

MUC1 poate interacționa cu HER2 / neu , [7] [8] Plakoglobin , [7] CTNND1 , [9] SOS1 [8] [10] și Grb2 . [11]

Structura

Structura proteinelor din domeniul SEA al mucinei umane 1

MUC1 este un membru al familiei de mucine și codifică un ligand de membrană. MUC1 porțiunea centrală a proteinei are o masă de 120-225 kDa care crește la 250-500 kDa după glicozilare, porțiunea extracelulară se extinde pe o lungime de 200-500 nm în afara suprafeței celulei [12] .

Glico-proteina este ancorată pe suprafața apicală a epiteliilor printr-un domeniu transmembranar. După domeniul transmembranar există un domeniu SEA care conține un site de scindare și, prin urmare, pentru eliberarea domeniului extracelular mare [13] Domeniul extracelular include 20 de aminoacizi repetați în tandem VNTR , al căror număr de repetări variază de la 20 la 120 în diferite indivizi; Aceste repetări sunt bogate în reziduuri de serină , treonină și prolină care permit o- glicozilare [12] .

Au fost identificate mai multe variante de transcriere obținute prin splicing alternativ care codifică diferite izoforme ale acestei gene [14] .

MUC1 este scindat în reticulul endoplasmatic în două părți, coada citoplasmatică, inclusiv domeniul transmembranar și domeniul extracelular. Aceste domenii sunt strâns asociate prin legături necovalente [15] . Această asociere strânsă non-covalentă nu este întreruptă de un singur tratament: cu uree , pH scăzut, sare ridicată sau fierbere. Tratamentul cu dodecil sulfat de sodiu permite disocierea subunităților prin ruperea asocierii non-covalente [16] . Coada citoplasmatică a MUC1 este de 72 de aminoacizi și conține mai multe situri de fosforilare [17] .

Funcţie

Mucina 1 are o funcție de protecție pentru celulă prin legarea de agenți patogeni prin domeniul extracelular [18] și are, de asemenea, funcții de semnalizare celulară [19] .

Expresia sa intracelulară și modificările stărilor de glicozilare sunt asociate cu apariția carcinomului. De exemplu, antigenul tumoral CanAg este un glicoform aberant al MUC1 [20] .

Rolul în cancer

Capacitatea medicamentelor de chimioterapie de a accesa celulele tumorale este inhibată de glicozilarea domeniului extracelular al MUC1. Glicozilarea creează o regiune extrem de hidrofilă care blochează trecerea medicamentelor de chimioterapie hidrofobe. Acest lucru împiedică medicamentele să-și atingă obiectivele, care de obicei se află în celulă. De asemenea, glicozilarea permite celulelor canceroase care produc o cantitate mare de MUC1 să concentreze factorii de creștere în apropierea propriilor receptori, crescând astfel activitatea receptorului și, în consecință, creșterea celulelor canceroase. MUC1 previne, de asemenea, interacțiunea celulelor imune cu receptorii de suprafață ai celulelor canceroase; aceasta inhibă răspunsul imun antitumoral [2] .

Promovarea creșterii celulare

Coada citoplasmatică a MUC1 promovează creșterea celulelor tumorale prin legarea la EGFR într-o manieră dependentă de EGF. Acest lucru inhibă degradarea EGFR și promovează reciclarea EGFR. Rezultatul este că semnalele de creștere și supraviețuirea celulelor sunt crescute. Interacțiunea crescută dintre coada citoplasmatică a MUC1 și EGFR în celulele tumorale favorizează creșterea tumorii [21] .

Coada citoplasmatică a MUC1 este în mod normal fosforilată de receptorul 3 al factorului de creștere al fibroblastelor . Această asociere crește translocația beta-cateninei în nucleu; Acest lucru are ca rezultat o expresie crescută a MYC și a ciclinei D care favorizează progresia ciclului celular. Ciclina-D1 este un regulator al ciclului celular care împiedică intrarea în ciclu și, prin urmare, în faza de mitoză , cu excepția cazului în care este legat de Cdk4 sau Cdk6 . În cancer, expresia ciclinei-D1 este modificată rezultând proliferarea necontrolată a celulelor [22] .

Prevenirea morții celulare

Coada citoplasmatică a MUC1 se poate lega de p53 . Această interacțiune este sporită de stresul genotoxic. MUC1 și p53 pot interacționa ca răspuns la activarea promotorului genei p21 . Aceasta implică faptul că activarea p21 are ca rezultat o oprire a ciclului celular. Asocierea MUC1 cu p53 duce la inhibarea apoptozei mediată de p53 [23] .

Supraexprimarea MUC1 în fibroblaste crește fosforilarea Akt . Fosforilarea Akt duce la fosforilarea promotorului de moarte asociat Bcl-2. Acest lucru are ca rezultat o disociere a promotorului de moarte asociat Bcl-2 de Bcl-2 și Bcl-xL. Activarea este dependentă de activarea în amonte a PI3K. Mai mult, sa demonstrat că MUC1 crește expresia Bcl-xL. Supraexprimarea MUC1 în cancer concomitent cu prezența Bcl-2 și Bcl-xL libere inhibă eliberarea citocromului c din mitocondrii , prevenind astfel apoptoza [24] .

Coada citoplasmatică a MUC1 este transportată către mitocondrii prin interacțiunea cu HSP90. Această interacțiune este indusă prin fosforilarea cozii citoplasmatice a MUC1 de către gena Src . Src este activat de familia receptorilor EGF . Coada citoplasmatică este apoi introdusă în membrana mitocondrială externă. Localizarea MUC1 în mitocondrii previne activarea mecanismelor de apoptoză [25] .

Promovarea invaziei tumorale

Coada citoplasmatică a MUC1 poate interacționa cu beta-catenina printr-o secvență SXXXXXSSL. Această interacțiune este dependentă de aderența celulelor [26] . MUC1 este fosforilat pe secvența YEKV, fosforilarea acestui site a fost demonstrată de LYN prin medierea interleukinei 7 [27] , Src poate suferi metilare mediată de EGFR [28] [29] sau PRKCD [30] . Această interacțiune este antagonizată de degradarea beta-cateninei de către GSK3B. MUC1 blochează fosforilarea dependentă a beta-cateninei de către GSK3B [31] [32] . Rezultatul final este că expresia crescută a MUC1 în cancer crește stabilizarea beta-cateninei; Acest lucru favorizează expresia vimentinei și CDH2 , aceste două proteine ​​sunt asociate cu un fenotip mezenchimal, caracterizat printr-o creștere a motilității tumorii și a invazivității. În celulele tumorale, expresia crescută a MUC1 promovează invazivitatea celulelor tumorale în țesuturile înconjurătoare prin beta-catenină, rezultând tranziția epiteliu-mezenchimală a cancerului care promovează metastazele [33] [34] .

Notă

  1. ^ Gendler SJ, Lancaster CA, Taylor-Papadimitriou J, Duhig T, Peat N, Burchell J, Pemberton L, Lalani EN, Wilson D, Clonarea moleculară și expresia mucinei epiteliale polimorfe asociate tumorilor umane , în J. Biol. Chem. , vol. 265, nr. 25, septembrie 1990, pp. 15286–93, PMID 1697589 .
  2. ^ a b Hollingsworth MA, Swanson BJ, Mucins in cancer: protecție și control al suprafeței celulare , în Nat. Pr. Rac , voi. 4, nr. 1, ianuarie 2004, pp. 45–60, PMID 14681689 .
  3. ^ Darcy M. Moncada, Srinivas J. Kammanadiminti și Kris Chadee, Mucin și receptori de tip Toll în apărarea gazdei împotriva paraziților intestinali , în Trends in Parasitology , vol. 19, nr. 7, iulie 2003, pp. 305-311. Adus la 13 aprilie 2018 .
  4. ^ Gendler SJ, MUC1, molecula renascentistă , în J. Mammary Gland Biol Neoplasia , vol. 6, nr. 3, iulie 2001, pp. 339–353, PMID 11547902 .
  5. ^ Bearz A, Talamini R, Vaccher E și colab. , MUC-1 (antigen CA 15-3) ca un predictor foarte fiabil al răspunsului la inhibitorii EGFR la pacienții cu carcinom bronchioloalveolar: o experiență la 26 de pacienți , în Int. J. Biol. Markeri , vol. 22, n. 4, 2007, pp. 307-11, PMID 18161663 .
  6. ^ Duffy MJ, Duggan C, Keane R și colab. , Concentrații preoperatorii ridicate de CA 15-3 prezic rezultatul advers în cancerul de sân negativ și ganglionar pozitiv: studiu efectuat la 600 de pacienți cu cancer de sân confirmat histologic . Chem. , vol. 50, nr. 3, martie 2004, pp. 559–63, DOI : 10.1373 / clinchem . 2003.025288 , PMID 14726467 . Adus la 30 mai 2011 (arhivat din original la 24 septembrie 2019) .
  7. ^ a b Yongqing Li, Yu Wei-Hsuan, Ren Jian, Chen Wen, Huang Lei, Kharbanda Surender, Loda Massimo, Kufe Donald, Heregulin vizează gamma-catenina către nucleol printr-un mecanism dependent de oncoproteina DF3 / MUC1 , în Mol . Cancer Res. , Vol. 1, nr. 10, Statele Unite, august 2003, pp. 765-75, ISSN 1541-7786 ( WC ACNP ) , PMID 12939402 .
  8. ^ a b JA Schroeder, Thompson MC, Gardner MM, Gendler SJ, MUC1 transgenic interacționează cu receptorul factorului de creștere epidermic și se corelează cu activarea protein kinazei activată mitogen în glanda mamară de șoarece , în J. Biol. Chem. , vol. 276, nr. 16, Statele Unite, aprilie 2001, pp. 13057–64, DOI : 10.1074 / jbc.M011248200 , ISSN 0021-9258 ( WC ACNP ) , PMID 11278868 .
  9. ^ Y Li, Kufe D, antigenul asociat carcinomului uman DF3 / MUC1 semnalează localizarea nucleară a cateninei p120 (ctn) , în Biochem. Biofizi. Rez. Comun. , vol. 281, nr. 2, Statele Unite, februarie 2001, pp. 440-3, DOI : 10.1006 / bbrc.2001.4383 , ISSN 0006-291X ( WC ACNP ) , PMID 11181067 .
  10. ^ P Pandey, Kharbanda S, Kufe D, Asociația antigenului cancerului de sân DF3 / MUC1 cu Grb2 și proteina de schimb Sos / Ras , în Cancer Res. , Vol. 55, nr. 18, STATELE UNITE, septembrie 1995, pp. 4000–3, ISSN 0008-5472 ( WC ACNP ) , PMID 7664271 .
  11. ^ Pandey P, Kharbanda S, Kufe D, Asociația antigenului cancerului de sân DF3 / MUC1 cu Grb2 și proteina de schimb Sos / Ras , în Cancer Res , vol. 55, nr. 18, septembrie 1995, pp. 4000–4003, PMID 7664271 .
  12. ^ a b Brayman M, Thathiah A, Carson DD, MUC1: o componentă multifuncțională a suprafeței celulare a epiteliilor țesutului reproducător , în Reprod Biol Endocrinol , vol. 2, ianuarie 2004, p. 4, PMID 14711375 .
  13. ^ Hattrup CL, Gendler, SJ, Structura și funcția suprafeței celulei (Tethered) Mucins , în Annu. Pr. Physiol. , vol. 70, 2008, pp. 431–457, PMID 17850209 .
  14. ^ Entrez Gene: Domeniul SEA al MUC1 , la ncbi.nlm.nih.gov .
  15. ^ Ligtenberg MJ, Kruijshaar :, Buijs F, van Meijer M, Litvinov SV, Hilkens J, Episialin asociat celulei este un complex care conține două proteine ​​derivate dintr-un precursor comun , în J. Biol. Chem. , vol. 267, nr. 9, martie 1992, pp. 6171-6177, PMID 1556125 .
  16. ^ Julian J, Carson DD, Formarea complexului metabolic MUC1 este conservat în celule epiteliale derivate de tumori și normale , în Biochem Biophys Res Commun , vol. 293, nr. 4, mai 2002, pp. 1183-1190, PMID 12054500 .
  17. ^ Singh PK, Hollingsworth MA, Mucine asociate suprafeței celulare în transducția semnalului , în Trends Cell Biol , vol. 16, n. 9, august 2006, pp. 467–476, PMID 16904320 .
  18. ^ SK Linden, Sheng YH, Every AL, Miles KM, Skoog EC, Florin TH, Sutton P, McGuckin MA, MUC1 limitează infecția cu Helicobacter pylori atât prin obstacole sterice, cât și acționând ca un momitor eliberabil , în PLoS Pathog. , vol. 5, nr. 10, octombrie 2009, DOI : 10.1371 / journal.ppat.1000617 , PMID 19816567 .
  19. ^ Singh PK, Hollingsworth MA, Mucine asociate suprafeței celulare în transducția semnalului , în Trends Cell Biol , vol. 16, n. 9, septembrie 2006, pp. 467–476, PMID 16904320 .
  20. ^ Anthony W. Tolcher, Leonel Ochoa și Lisa A. Hammond, Cantuzumab Mertansine, a Maytansinoid Immunoconjugate Directed to the CanAg Antigen: A Faza I, Farmacocinetic, and Biologic Correlative Study , in Journal of Clinical Oncology , vol. 21, n. 2, 15 ianuarie 2003, pp. 211–222, DOI : 10.1200 / jco.2003.05.137 . Adus la 13 aprilie 2018 .
  21. ^ Pochampalli MR, el Bejjani RM, Schroeder JA, MUC1 este un regulator nou al traficului de receptori ErbB1 , în Oncogene , vol. 26, n. 12, martie 2007, pp. 1693-1701, PMID 16983337 .
  22. ^ Ren J, Raina D, Chen W, Li G, Huang L, Kufe D, funcțiile oncoproteinei MUC1 în activarea semnalizării receptorului factorului de creștere a fibroblastelor , în Mol Cancer Res , vol. 4, nr. 11, noiembrie 2006, pp. 873–883, PMID 17114345 .
  23. ^ Wei X, Xu H, Kufe D, oncoproteina umană MUC1 reglează transcripția genei receptive la p53 în răspunsul la stres genotoxic , în Cancel Cell , vol. 7, nr. 2, februarie 2005, pp. 167–178, PMID 15710329 .
  24. ^ Raina D, Kharbanda S, Kufe D, oncoproteina MUC1 activează căile anti-apoptotice fosfoinozidice 3-kinază / Akt și căile Bcl-xL în fibroblaști 3Y1 de șobolan , în J Biol Chem , vol. 279, nr. 20, mai 2004, pp. 20607-20612, PMID 14999001 .
  25. ^ Ren J, Bharti A, Raina D, Chen W, Ahmad R, Kufe D, oncoproteina MUC1 este direcționată către mitocondriile prin activarea indusă de heregulină a c-Src și a chaperonei moleculare HSP90 , în Oncogene , vol. 25, nr. 1, ianuarie 2006, pp. 20–31, PMID 16158055 .
  26. ^ M Yamamoto, Bharti A, Li Y, Kufe D, Interacțiunea antigenului asociat cu carcinomul de sân DF3 / MUC1 și a beta-cateninei în aderența celulelor , în J. Biol. Chem. , vol. 272, nr. 19, STATELE UNITE, mai. 1997, pp. 12492–4, DOI : 10.1074 / jbc.272.19.12492 , ISSN 0021-9258 ( WC ACNP ) , PMID 9139698 .
  27. ^ Yongqing Li, Chen Wen, Ren Jian, Yu Wei-Hsuan, Li Quan, Yoshida Kiyotsugu, Kufe Donald, semnalizarea DF3 / MUC1 în celulele mielomului multiplu este reglementată de interleukina-7 , în Cancer Biol. Ther. , vol. 2, nr. 2, Statele Unite, 2003, pp. 187–93, ISSN 1538-4047 ( WC ACNP ) , PMID 12750561 .
  28. ^ Y. Li, H. Kuwahara și J. Ren, c-Src tirozin kinaza reglează semnalizarea antigenului asociat carcinomului DF3 / MUC1 uman cu GSK3 beta și beta-catenină , în The Journal of Biological Chemistry , vol. 276, nr. 9, 2 martie 2001, pp. 6061–6064, DOI : 10.1074 / jbc.C000754200 . Adus la 13 aprilie 2018 .
  29. ^ Y Li, Ren J, Yu W, Li Q, Kuwahara H, Yin L, Carraway KL, Kufe D, Receptorul factorului de creștere epidermică reglează interacțiunea antigenului carcinomului DF3 / MUC1 uman cu c-Src și beta-catenină , în J. Biol. Chem. , vol. 276, nr. 38, Statele Unite, septembrie 2001, pp. 35239–42, DOI : 10.1074 / jbc.C100359200 , ISSN 0021-9258 ( WC ACNP ) , PMID 11483589 .
  30. ^ Jian Ren, Li Yongqing, Kufe Donald, Delta proteinei kinazei C reglează funcția antigenului carcinomului DF3 / MUC1 în semnalizarea beta-cateninei , în J. Biol. Chem. , vol. 277, nr. 20, Statele Unite, mai. 2002, pp. 17616–22, DOI : 10.1074 / jbc.M200436200 , ISSN 0021-9258 ( WC ACNP ) , PMID 11877440 .
  31. ^ Y Li, Bharti A, Chen D, Gong J, Kufe D, Interacțiunea glicogen sintazei kinazei 3beta cu antigenul asociat carcinomului DF3 / MUC1 și beta-catenina , în Mol. Cell. Biol. , vol. 18, nr. 12, STATELE UNITE, decembrie 1998, pp. 7216–24, ISSN 0270-7306 ( WC ACNP ) , PMC 109303 , PMID 9819408 .
  32. ^ Huang L, Chen D, Liu D, Yin L, Kharbanda S, Kufe D, MUC1 oncoproteina blochează fosforilarea mediată de glicogen sintază kinază 3beta și degradarea beta-cateninei , în Cancer Res , vol. 65, nr. 22, noiembrie 2005, pp. 10413-10422, PMID 16288032 .
  33. ^ Joyce A Schroeder, Adriance Melissa C, Thompson Melissa C, Camenisch Todd D, Gendler Sandra J, MUC1 modifică formarea tumorală dependentă de beta-catenină și promovează invazia celulară , în Oncogene , vol. 22, n. 9, Anglia, martie 2003, pp. 1324–32, DOI : 10.1038 / sj.onc.1206291, ISSN 0950-9232 ( WC ACNP ) , PMID 12618757 .
  34. ^ Roy LD, Sahraei M, Subramani DB, Besmer D, Nath S, Tinder TL, Bajaj E, Shanmugam K, Lee YY, Hwang SIL, Gendler SJ, Mukherjee P, MUC1 îmbunătățește invazivitatea celulelor canceroase pancreatice prin inducerea tranziției epiteliale la mezenchimale , în Oncogene , vol. 30, n. 12, martie 2011, pp. 1449–1459, PMID 21102519 .

Bibliografie

linkuri externe

Biologie Portalul de biologie : accesați intrările Wikipedia care se ocupă de biologie
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=MUC1&oldid=122241815 ”