Orfenadrină
| Orfenadrină | |
|---|---|
 | |
| Numele IUPAC | |
| ( RS ) - N , N -dimetil-2 - [(2-metilfenil) - fenil-metoxi] -etanamina | |
| Caracteristici generale | |
| Formula moleculară sau brută | C 18 H 23 NR |
| Masa moleculară ( u ) | 269.381 |
| numar CAS | |
| Numărul EINECS | 201-509-2 |
| Codul ATC | M03 |
| PubChem | 4601 |
| DrugBank | DB01173 |
| ZÂMBETE | CC1=CC=CC=C1C(C2=CC=CC=C2)OCCN(C)C |
| Date farmacologice | |
| Mod de administrare | Oral, intravenos, intramuscular |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | 90% |
| Legarea proteinelor | 95% |
| Metabolism | Hepatic, prin demetilare 13-20 ore [1] |
| Excreţie | Renale și biliare |
| Informații de siguranță | |
Orfenadrina este un antagonist al receptorilor colinergici cu activitate proeminentă asupra sistemului nervos central , dar și cu acțiuni periferice. Este utilizat pentru a trata spasmele musculare dureroase și afecțiuni similare, precum și pentru a trata unele simptome ale bolii Parkinson . În Italia, medicamentul este vândut de compania farmaceutică Astellas Pharma SpA sub denumirea comercială de Disipal sub formă farmaceutică de tablete acoperite care conțin 50 mg de ingredient activ .
Farmacodinamica
Studiile experimentale pe creierul șobolanului au arătat că medicamentul reduce nivelurile de acetilcolină , crește concentrațiile de serotonină și noradrenalină și, după cum se arată în experimentele efectuate pe sinaptozomi striatali , inhibă absorbția dopaminei . Orfenadrina este, de asemenea, dotată cu slabe proprietăți antihistaminice , analgezice și anestezice locale. [2] Acțiunea spasmolitică a medicamentului este de 2-4 ori mai mare decât cea a difenhidraminei , în timp ce activitatea sa antihistaminică este mult mai slabă. Deși medicamentul are un efect euforic modest, rapoartele despre abuzul său sunt rare în literatura medicală. [3]
Farmacocinetica
După administrarea orală , orfenadrina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal . Cu toate acestea, aproximativ 30% din doza orală este supusă metabolismului presistemic . Timpul deînjumătățire plasmatică este de 13,7 ore (administrare orală) și 16,1 ore (administrare intramusculară). [4]
În timpul tratamentului cronic, nivelurile plasmatice ale medicamentului și timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare sunt de 2-3 ori mai mari decât cele obținute după administrarea unei doze unice. Acest lucru s-ar putea datora concurenței metabolice dintre orfenadrină și metabolitul său, N-demetilorfenadrină. [2] [5]
Legarea proteinelor plasmatice este de aproximativ 95%. În organism, medicamentul este distribuit în concentrații mari în plămâni , timus , ganglioni limfatici și țesut glandular . Au fost găsite concentrații mai mici în ficat și măduva spinării . Orfenadrina traversează bariera hematoencefalică și intră în sistemul nervos central .
Orfenadrina este metabolizată extensiv și este supusă reacțiilor de N-demetilare, hidroxilare aromatică și degradare a lanțului lateral, cu formarea a cel puțin 8 metaboliți , inclusiv N-demetilfenadrină, care este farmacologic activă. Eliminarea din organism, în termen de 72 de ore, are loc pentru aproximativ 60% prin emunctoriul renal (8% ca moleculă neschimbată) și pentru aproximativ 16% în materiile fecale . [6]
Toxicologie
La șoareci, LD50 este de 174 și 28 mg / kg greutate corporală atunci când este administrat oral sau intravenos, respectiv. [7] La om, doza letală este mai mare de 2 g. Concentrațiile sanguine peste 0,5 µg / ml pot provoca reacții toxice, în timp ce concentrațiile peste 5 µg / ml pot fi letale.
Utilizări clinice
Clorhidratul de orfenadrină este utilizat în tratamentul simptomatic al bolii Parkinson idiopatice și al parkinsonismului post- encefalitic . De asemenea, este indicat în ameliorarea unor simptome ( distonie acută și criză oculogică) caracteristice sindromului extrapiramidal secundar utilizării anumitor medicamente, cum ar fi metoclopramida și proclorperazina .
Compusul nu este eficient în tratamentul diskineziei tardive . [8]
S-a demonstrat că administrarea moleculei poate fi eficientă în tratamentul vertijului post-traumatic și a altor tulburări de origine centrală și / sau periferică . [9] [10]
Efecte secundare și nedorite
Orfenadrina este în general bine tolerată, deși pot apărea mai multe efecte adverse în timpul tratamentului, dintre care majoritatea sunt aproape întotdeauna reversibile prin simpla reducere a dozelor luate.
Efectele adverse care afectează sistemul gastro-intestinal includ xerostomie , dispepsie , greață , vărsături și constipație . Tulburările sistemului nervos sunt, de asemenea, frecvente: amețeli , cefalee , sedare , amețeli, neliniște, agitație , insomnie , halucinații și, mai ales la vârstnici, confuzie mentală . Alte efecte secundare includ retenție urinară , vedere încețoșată, midriază , presiune intraoculară crescută , astenie , ritm cardiac , tahicardie .
Au fost raportate ocazional reacții de hipersensibilitate : prurit , erupție pe piele , eczeme , dermatite și, după injecție intramusculară , reacții anafilactice .
Contraindicații
Medicamentul este contraindicat la subiecții cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți . De asemenea, este contraindicat la pacienții cu glaucom cu unghi îngust (deoarece poate provoca creșterea presiunii intraoculare), hipertrofie prostatică , retenție urinară, stenoză pilorică , obstrucție intestinală, miastenie gravis .
Doze terapeutice
În tratamentul bolii Parkinson, clorhidratul de orfenadrină se administrează pe cale orală în doze inițiale de 150 mg pe zi. Dozajul poate fi crescut cu 50 mg la fiecare 2-3 zile până când se obține un răspuns terapeutic optim. Unii pacienți pot necesita până la 400 mg pe zi.
Tratamentul nu trebuie oprit brusc pentru a evita efectele de revenire . În controlul crizelor de parkinsonism acut și al sindromului extrapiramidal neuroleptic, molecula poate fi administrată parenteral la o doză de 20-40 mg: efectul unei doze unice durează 2-4 ore.
Dozele eficiente pentru tratamentul vertijului posttraumatic sunt de 50 mg de două ori pe zi.
Supradozaj
Tabloul clinic al supradozajului cu orfenadrină este foarte similar cu cel al otrăvirii cu atropină . Se pot observa xerostomie , midriază, febră , tahicardie și halucinații . Dozele foarte mari pot duce la comă și depresie respiratorie, care în unele cazuri pot fi fatale. [11] [12] [13]
Dacă persoana intoxicată este ventilată artificial și, prin urmare, scapă de depresia respiratorie, pot fi evidențiate efecte cardiotoxice: bradicardie , bloc de conducere atrioventriculară, colaps cardiovascular. Aritmiile se pot dezvolta la aproximativ 12-18 ore după ingestie, secundar hipoxiei miocardice .
Nu există antidoturi specifice pentru acest tip de otrăvire. Tratamentul supradozajului implică inducerea vărsăturilor sau a spălării gastrice și aplicarea măsurilor de susținere.
Convulsiile pot fi tratate cu diazepam și șocul cardiogen cu dopamină . Administrarea fizostigminei nu este în general foarte avantajoasă, deoarece contracarează efectele centrale și periferice ale orfenadrinei, dar nu influențează efectele mai grave ale supradozajului, adică depresia respiratorie și efectele cardiovasculare.
Interacțiuni
- Dextropropoxifen : administrarea concomitentă poate duce la confuzie mentală, anxietate și tremur . [14] [15] [16]
- Etanol : administrarea concomitentă crește metabolismul hepatic al orfenadrinei, reducând nivelurile plasmatice și efectele terapeutice.
- Levodopa : tratamentul combinat poate agrava mișcările involuntare cauzate de levodopa. [17]
- Neuroleptice : administrarea concomitentă poate exacerba mișcările anormale induse uneori la pacienți de această clasă de medicamente. [18]
Avertizări
Medicamentul trebuie administrat cu precauție la pacienții care efectuează activități care necesită concentrare și vigilență (cum ar fi conducerea autoturismelor), deoarece poate provoca somnolență .
Orfenadrina poate fi utilizată în tratamentul parkinsonismului indus de medicamente, dar nu trebuie utilizat în prevenirea efectelor extrapiramidale. Într-adevăr, atunci când un medicament anticolinergic este administrat de la începutul unui tratament neuroleptic , riscul pacientului de a dezvolta diskinezii tardive este mai mare decât atunci când neurolepticul este administrat singur. Mai mult, neurolepticele și orfenadrina, fiind inductori ai enzimelor microsomale hepatice, ar putea crește reciproc metabolismul lor. În tratamentul parkinsonismului, orfenadrina și levodopa pot fi administrate simultan, deoarece au un efect sinergic.
Stereochimie
Orfenadrina conține un stereocentru și constă din doi enantiomeri. Este folosit ca un racem , adică un amestec în raportul 1: 1 al formelor ( R ) și ( S ): [19]
| Enantiomerii orfenadrinei | |
|---|---|
 Număr CAS: 33425-91-1 |  Număr CAS: 33425-89-7 |
Notă
- ^ JJ Labout, C Thijssen, GG Keijser și W Hespe, Diferența dintre farmacocinetica dozei unice și multiple a clorhidratului de orfenadrină la om , în revista Europeană de farmacologie clinică , vol. 21, n. 4, 1982, pp. 343-50, DOI : 10.1007 / BF00637624 , PMID 7056281 .
- ^ a b W. den Besten, D. Mulder; AB. Funcke; WT. Nauta, Efectul substituției alchilului în medicamente. XXI. Sinteza și un studiu farmacologic comparativ al unui număr de potențiali metaboliți ai orfenadrinei. , în Arzneimittelforschung , vol. 20, nr. 4, apr 1970, pp. 538-42, PMID 4392908 .
- ^ Eu. Shariatmadari, Scrisoare: dependență de orfenadrină. , în Br Med J , voi. 3, nr. 5981, august 1975, p. 486, PMID 1156831 .
- ^ G. Rutigliano, JJ. Labout, biodisponibilitatea clorhidratului de orfenadrină după administrarea intramusculară și orală. , în J Int Med Res , voi. 10, nr. 6, 1982, pp. 447-50, PMID 7152086 .
- ^ JJ. Labout, Ct. Thijssen; DD Keijser; W. Hespe, Diferența dintre farmacocinetica dozelor unice și multiple a clorhidratului de orfenadrină la om. , în Eur J Clin Pharmacol , vol. 21, n. 4, 1982, pp. 343-50, PMID 7056281 .
- ^ JJ. Labout, CT. Thijssen; W. Hespe, Cromatografie gazoasă sensibilă și specifică și metodă de extracție pentru determinarea orfenadrinei în fluidele corpului uman. , în J Chromatogr , vol. 144, nr. 2, Dec 1977, pp. 201-8 , PMID 925110 .
- ^ AJ. Collins, M. Horlington, Un test secvențial secvențial bazat pe componenta de funcționare a convulsiilor audiogene la șoareci, inclusiv valorile compusului de referință PD50. , în Br J Pharmacol , voi. 37, n. 1, septembrie 1969, pp. 140-50, PMID 5824929 .
- ^ Jenner P, Marsden CD, Neuroleptice și diskinezie tardivă. În: Coyle JT, Enna SJ, editori. Neuroleptice: perspective neurochimice, comportamentale și clinice , New York, Raven Press, 1983, pp. 223-253.
- ^ C. Marchiori, M. Russolo, [Date despre utilizarea orfenadrinei în tratamentul medical al sindroamelor vertiginpus]. , în Minerva Med , vol. 60, n. 13, februarie 1969, pp. 550-5, PMID 5773604 .
- ^ V. Camarda, A. Di Carlo, Un studiu controlat al efectului clorhidratului de orfenadrină (Disipal) asupra vertijului la pacienții cu boală vestibulară spontană. , în Br J Clin Pract , vol. 36, n. 5, mai 1982, pp. 186-8, PMID 6756452 .
- ^ B. Clarke, J. Mair; M. Rudolf, otrăvire acută cu orfenadrină. , în Lancet , vol. 1, nr. 8442, iunie 1985, p. 1386, PMID 2861328 .
- ^ DG. Gill, HA. Sowerby, otrăvire cu Orfenadrină în copilărie. , în Practitioner , vol. 214, nr. 1282, apr 1975, pp. 542-544, PMID 1144265 .
- ^ E. Reboa, A. Galletti; A. Tarateta; M. Soliani, [otrăvire acută cu orfenadrină în copilărie. Contribuția cazului]. , în Minerva Pediatr , vol. 30, n. 2, ianuarie 1978, pp. 167-72, PMID 642883 .
- ^ RE. Pearson, FJ. Salter, interacțiunea cu drogurile? Orfenadrină cu propoxifen. , în N Engl J Med , vol. 282, nr. 21, mai 1970, p. 1215, DOI : 10.1056 / NEJM197005212822129 , PMID 5427314 .
- ^ WH. Puckett, JA. Visconti, Orfenadrină și propoxifen. , în N Engl J Med , vol. 283, nr. 10 septembrie 1970, p. 544, PMID 5434148 .
- ^ W. Renforth, Orfenadrină și propoxifen. , în N Engl J Med , vol. 283, nr. 18, octombrie 1970, p. 998, PMID 5470261 .
- ^ E. Birket-Smith, Mișcări involuntare anormale în legătură cu anticolinergice și terapia cu levodopa. , în Acta Neurol Scand , vol. 52, nr. 2, august 1975, pp. 158-60, PMID 1155032 .
- ^ S. Loga, S. Curry; M. Lader, Interacțiuni ale orfenadrinei și fenobarbitonei cu clorpromazina: concentrații plasmatice și efecte la om. , în Br J Clin Pharmacol , vol. 2, nr. 3, iunie 1975, pp. 197-208, PMID 791320 .
- ^ Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2017 - Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte) . Rote Liste Service GmbH, Frankfurt / Main, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9 , S. 207.
