FOSB

Omologul oncogen viral al osteosarcomului FBJ murin B , cunoscut și sub numele de FOSB, FosB sau osFosB , este o proteină care, la om, este codificată de gena FosB . ^[1] ^[2] ^[3]

Glosar de dependență și dependență de droguri ^[4] ^[5] ^[6] ^[7]

dependență: o stare medicală caracterizată printr-o căutare compulsivă a stimulilor recompensatori, în ciuda consecințelor negative
comportament captivant: comportament care este atât recompensant, cât și întăritor
droguri dependente: un medicament care este atât de satisfăcător, cât și de întăritor
dependența de droguri: o stare de adaptare asociată cu un sindrom de sevraj la încetarea expunerii repetate la un stimul (de exemplu, luarea de medicamente)
toleranță inversă sau sensibilizare la medicament: efectul crescător al unui medicament rezultat din administrarea repetată la o doză dată
întreruperea medicamentului: simptome care apar în momentul încetării utilizării repetate a substanțelor
dependență fizică: dependență, inclusiv simptome persistente de sevraj fizico-somatic (de exemplu, oboseală și delirium tremens)
dependenta psihologica: dependență, inclusiv simptome de retragere emoțional-motivaționale (de exemplu, disforie și anedonie)
stimuli de întărire: stimuli care cresc probabilitatea unor comportamente repetate asociate acestora
stimuli recompensatori: stimuli pe care creierul îi interpretează ca fiind inerent pozitivi sau ca ceva de abordat
sensibilizarea: un răspuns crescut la un stimul rezultat din expunerea repetată la acesta
tulburare de consum de substanțe: o afecțiune în care consumul de substanțe duce la afectarea funcțională semnificativă sau disconfort
toleranţă: scăderea efectului unui medicament datorită administrării repetate la o doză dată

Familia genelor FOS este formată din 4 forme: FOS, FosB, FOSL1 și FOSL2 . Aceste gene codifică proteinele balama leucina care pot dimeriza proteinele din familia JUN (de exemplu, c-Jun, Jund), formând astfel factorul de transcripție complex AP-1. Ca atare, proteinele FOS au fost implicate în reglarea proliferării, diferențierii și transformării celulare. ^[1] FosB și alternativele sale de îmbinare ΔFosB și Δ2ΔFosB sunt toate implicate în osteoscleroză, deși Δ2ΔFosB nu are un domeniu de transactivare cunoscut, împiedicându-l să afecteze transcrierea genei prin complexul AP-1. ^[8]

Varianta de îmbinare ΔFosB a fost identificată pentru a juca un rol central și crucial ( condiție necesară și suficientă ) ^[9] în dezvoltarea și menținerea comportamentului patologic și în plasticitatea neuronală implicată în en: Dependența comportamentală (asociată cu recompense naturale) și dependența . ^[4] ^[9]

Notă

^ ^a ^b Entrez Gene: FOSB FBJ murin osteosarcom viral oncogene homolog B , at ncbi.nlm.nih.gov .
^ Siderovski DP, Blum S, Forsdyke RE, Forsdyke DR, Un set de gene de schimbare a limfocitelor putative umane G0 / G1 include gene omoloage ale citokinelor rozătoare și ale genelor care codifică proteinele degetului de zinc , în ADN și Biologie celulară , vol. 9, nr. 8, octombrie 1990, pp. 579–87, DOI : 10.1089 / dna.1990.9.579 , PMID 1702972 .
^ Martin-Gallardo A, McCombie WR, Gocayne JD, FitzGerald MG, Wallace S, Lee BM, Lamerdin J, Trapp S, Kelley JM, Liu LI, Secvențierea automată a ADN-ului și analiza a 106 kilobaze din cromozomul uman 19q13.3 , în Nature Genetica , vol. 1, nr. 1, apr 1992, pp. 34-9, DOI : 10.1038 / ng0492-34 , PMID 1301997 .
^ ^a ^b Nestler EJ,Baza celulară a memoriei pentru dependență , în Dialogues Clin. Neuroști. , vol. 15, nr. 4, decembrie 2013, pp. 431–443, PMC 3898681 , PMID 24459410 .
„În ciuda importanței numeroșilor factori psihosociali, în esență, dependența de droguri implică un proces biologic: capacitatea expunerii repetate la un drog de abuz de a induce modificări într-un creier vulnerabil care determină căutarea și consumul compulsiv de droguri și pierderea controlul asupra consumului de droguri, care definesc o stare de dependență .... Un corp larg de literatură a demonstrat că o astfel de inducție a osFosB în neuronii de tip D1 [nucleus accumbens] crește sensibilitatea unui animal la medicament, precum și recompense naturale și promovează -administrare, probabil printr-un proces de întărire pozitivă ... O altă țintă ΔFosB este cFos: deoarece ΔFosB se acumulează cu expunere repetată la medicament, reprimă c-Fos și contribuie la comutatorul molecular prin care ΔFosB este indus selectiv în starea cronică tratată cu medicament. ⁴¹ .... Mai mult, există dovezi din ce în ce mai mari că, în ciuda unei serii de riscuri genetice pentru dependență în întreaga populație, expunerea la doze suficient de mari de droguri pentru perioade lungi de timp poate transforma pe cineva care are o încărcare genetică relativ mai mică într-un dependent. . " .
^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Capitolul 15: Consolidarea și tulburările dependente , în Neuropharmacology Molecular: A Foundation for Clinical Neuroscience , 2nd, New York, McGraw-Hill Medical, 2009, pp. 364-375, ISBN 978-0-07-148127-4 .
^ Glossary of Terms , on Mount Sinai School of Medicine , Department of Neuroscience. Adus pe 9 februarie 2015 .
^ Volkow ND, Koob GF, McLellan AT, Neurobiologic Advances from the Brain Disease Model of Addiction , în N. Engl. J. Med. , Vol. 374, nr. 4, ianuarie 2016, pp. 363–371, DOI : 10.1056 / NEJMra1511480 , PMID 26816013 .
^ Sabatakos G, Rowe GC, Kveiborg M, Wu M, Neff L, Chiusaroli R, Philbrick WM, Baron R,izoformă FosB dublu trunchiată (Delta2DeltaFosB) induce osteoscleroza la șoareci transgenici și modulează expresia și fosforilarea Smads în osteoblaste independente 1 activitate , în Journal of Bone and Mineral Research , vol. 23, n. 5, mai 2008, pp. 584–95, DOI : 10.1359 / jbmr.080110 , PMC 2674536 , PMID 18433296 .
^ ^a ^b Ruffle JK, Neurobiologia moleculară a dependenței: despre ce este tot (Δ) FosB? , în The American Journal of Drug and Alcohol Abuse , vol. 40, nr. 6, noiembrie 2014, pp. 428–37, DOI : 10.3109 / 00952990.2014.933840 , PMID 25083822 .
«OsFosB ca biomarker terapeutic. Corelația puternică dintre expunerea cronică la medicamente și osFosB oferă noi oportunități pentru terapii vizate în dependență [118] și sugerează metode de analiză a eficacității acestora [119]. În ultimele două decenii, cercetarea a progresat de la identificarea inducției osFosB la investigarea acțiunii sale ulterioare (38). Este probabil ca cercetarea ΔFosB să progreseze acum într-o nouă eră - utilizarea ΔFosB ca biomarker. Dacă detectarea ΔFosB este indicativă a expunerii cronice la medicamente (și este cel puțin parțial responsabilă de dependența substanței), atunci monitorizarea sa pentru eficacitatea terapeutică în studiile intervenționale este un biomarker adecvat (Figura 2). Exemple de căi terapeutice sunt discutate aici .... Concluzii
OsFosB este un factor esențial de transcripție implicat în căile moleculare și comportamentale ale dependenței după expunerea repetată la medicamente. Formarea ΔFosB în mai multe regiuni ale creierului și calea moleculară care duce la formarea complexelor AP-1 este bine înțeleasă. Stabilirea unui scop funcțional pentru osFosB a permis determinarea în continuare a unora dintre aspectele cheie ale cascadelor sale moleculare, implicând efectoare precum GluR2 (87,88), Cdk5 (93) și NF-κB (100). Mai mult, multe dintre aceste modificări moleculare identificate sunt acum direct legate de modificările structurale, fiziologice și comportamentale observate în urma expunerii cronice la medicamente (60,95,97,102). Noile frontiere ale cercetării care investighează rolurile moleculare ale osFosB au fost deschise prin studii epigenetice, iar progresele recente au ilustrat rolul osFosB care acționează asupra ADN-ului și histonelor, cu adevărat ca „comutator molecular” (34). Ca o consecință a înțelegerii noastre îmbunătățite a BFosB în dependență, este posibil să se evalueze potențialul de dependență al medicamentelor actuale [119], precum și să-l utilizăm ca biomarker pentru evaluarea eficacității intervențiilor terapeutice [121,122,124]. Unele dintre aceste intervenții propuse au limitări (125) sau sunt la început (75). Cu toate acestea, se speră că unele dintre aceste descoperiri preliminare pot duce la tratamente inovatoare, care sunt foarte necesare în dependență. " .

Portalul de biologie

Portalul Medicinii

[entrez-1] Entrez Gene: FOSB FBJ murin osteosarcom viral oncogene homolog B , at ncbi.nlm.nih.gov .

[pmid1702972-2] Siderovski DP, Blum S, Forsdyke RE, Forsdyke DR, Un set de gene de schimbare a limfocitelor putative umane G0 / G1 include gene omoloage ale citokinelor rozătoare și ale genelor care codifică proteinele degetului de zinc , în ADN și Biologie celulară , vol. 9, nr. 8, octombrie 1990, pp. 579–87, DOI : 10.1089 / dna.1990.9.579 , PMID 1702972 .

[pmid1301997-3] Martin-Gallardo A, McCombie WR, Gocayne JD, FitzGerald MG, Wallace S, Lee BM, Lamerdin J, Trapp S, Kelley JM, Liu LI, Secvențierea automată a ADN-ului și analiza a 106 kilobaze din cromozomul uman 19q13.3 , în Nature Genetica , vol. 1, nr. 1, apr 1992, pp. 34-9, DOI : 10.1038 / ng0492-34 , PMID 1301997 .

[Cellular_basis-4] Nestler EJ,Baza celulară a memoriei pentru dependență , în Dialogues Clin. Neuroști. , vol. 15, nr. 4, decembrie 2013, pp. 431–443, PMC 3898681 , PMID 24459410 .
„În ciuda importanței numeroșilor factori psihosociali, în esență, dependența de droguri implică un proces biologic: capacitatea expunerii repetate la un drog de abuz de a induce modificări într-un creier vulnerabil care determină căutarea și consumul compulsiv de droguri și pierderea controlul asupra consumului de droguri, care definesc o stare de dependență .... Un corp larg de literatură a demonstrat că o astfel de inducție a osFosB în neuronii de tip D1 [nucleus accumbens] crește sensibilitatea unui animal la medicament, precum și recompense naturale și promovează -administrare, probabil printr-un proces de întărire pozitivă ... O altă țintă ΔFosB este cFos: deoarece ΔFosB se acumulează cu expunere repetată la medicament, reprimă c-Fos și contribuie la comutatorul molecular prin care ΔFosB este indus selectiv în starea cronică tratată cu medicament. ⁴¹ .... Mai mult, există dovezi din ce în ce mai mari că, în ciuda unei serii de riscuri genetice pentru dependență în întreaga populație, expunerea la doze suficient de mari de droguri pentru perioade lungi de timp poate transforma pe cineva care are o încărcare genetică relativ mai mică într-un dependent. . " .

[Addiction_glossary-5] Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE, Capitolul 15: Consolidarea și tulburările dependente , în Neuropharmacology Molecular: A Foundation for Clinical Neuroscience , 2nd, New York, McGraw-Hill Medical, 2009, pp. 364-375, ISBN 978-0-07-148127-4 .

[Nestler_Labs_Glossary-6] Glossary of Terms , on Mount Sinai School of Medicine , Department of Neuroscience. Adus pe 9 februarie 2015 .

[Brain_disease-7] Volkow ND, Koob GF, McLellan AT, Neurobiologic Advances from the Brain Disease Model of Addiction , în N. Engl. J. Med. , Vol. 374, nr. 4, ianuarie 2016, pp. 363–371, DOI : 10.1056 / NEJMra1511480 , PMID 26816013 .

[Δ2ΔFosB_transactivation_osteoclast-8] Sabatakos G, Rowe GC, Kveiborg M, Wu M, Neff L, Chiusaroli R, Philbrick WM, Baron R,izoformă FosB dublu trunchiată (Delta2DeltaFosB) induce osteoscleroza la șoareci transgenici și modulează expresia și fosforilarea Smads în osteoblaste independente 1 activitate , în Journal of Bone and Mineral Research , vol. 23, n. 5, mai 2008, pp. 584–95, DOI : 10.1359 / jbmr.080110 , PMC 2674536 , PMID 18433296 .

[What_the_ΔFosB?-9] Ruffle JK, Neurobiologia moleculară a dependenței: despre ce este tot (Δ) FosB? , în The American Journal of Drug and Alcohol Abuse , vol. 40, nr. 6, noiembrie 2014, pp. 428–37, DOI : 10.3109 / 00952990.2014.933840 , PMID 25083822 .
«OsFosB ca biomarker terapeutic. Corelația puternică dintre expunerea cronică la medicamente și osFosB oferă noi oportunități pentru terapii vizate în dependență [118] și sugerează metode de analiză a eficacității acestora [119]. În ultimele două decenii, cercetarea a progresat de la identificarea inducției osFosB la investigarea acțiunii sale ulterioare (38). Este probabil ca cercetarea ΔFosB să progreseze acum într-o nouă eră - utilizarea ΔFosB ca biomarker. Dacă detectarea ΔFosB este indicativă a expunerii cronice la medicamente (și este cel puțin parțial responsabilă de dependența substanței), atunci monitorizarea sa pentru eficacitatea terapeutică în studiile intervenționale este un biomarker adecvat (Figura 2). Exemple de căi terapeutice sunt discutate aici .... Concluzii
OsFosB este un factor esențial de transcripție implicat în căile moleculare și comportamentale ale dependenței după expunerea repetată la medicamente. Formarea ΔFosB în mai multe regiuni ale creierului și calea moleculară care duce la formarea complexelor AP-1 este bine înțeleasă. Stabilirea unui scop funcțional pentru osFosB a permis determinarea în continuare a unora dintre aspectele cheie ale cascadelor sale moleculare, implicând efectoare precum GluR2 (87,88), Cdk5 (93) și NF-κB (100). Mai mult, multe dintre aceste modificări moleculare identificate sunt acum direct legate de modificările structurale, fiziologice și comportamentale observate în urma expunerii cronice la medicamente (60,95,97,102). Noile frontiere ale cercetării care investighează rolurile moleculare ale osFosB au fost deschise prin studii epigenetice, iar progresele recente au ilustrat rolul osFosB care acționează asupra ADN-ului și histonelor, cu adevărat ca „comutator molecular” (34). Ca o consecință a înțelegerii noastre îmbunătățite a BFosB în dependență, este posibil să se evalueze potențialul de dependență al medicamentelor actuale [119], precum și să-l utilizăm ca biomarker pentru evaluarea eficacității intervențiilor terapeutice [121,122,124]. Unele dintre aceste intervenții propuse au limitări (125) sau sunt la început (75). Cu toate acestea, se speră că unele dintre aceste descoperiri preliminare pot duce la tratamente inovatoare, care sunt foarte necesare în dependență. " .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]