Fentanil

Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .

Fentanil
Numele IUPAC
N - (1- (2- feniletil) -4- piperidinil) - N - fenil-propanamidă
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută	C 22 H 28 N 2 O
Masa moleculară ( u )	336.471
numar CAS	437-38-7
Numărul EINECS	207-113-6
Codul ATC	N01 AH01
PubChem	3345
DrugBank	DB00813
ZÂMBETE	CCC(=O)N(C1CCN(CCc2 ccccc2)CC1)c1ccccc1
Proprietăți fizico-chimice
Temperatură de topire	87,5
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate	92% (subcutanat) 89% (intranazal) 50% (sublingual) 33% (oral)
Metabolism	hepatic
Jumătate de viață	7 ore (perioada 3-12 ore)
Excreţie	Urină
Informații de siguranță
Simboluri de pericol chimic
Expresii R.	26/27 / 28-42 / 43
Fraze S.	36/37 / 39-45
Editați datele pe Wikidata · Manual

Fentanilul (cunoscut și sub numele de fentanil sau fentanil sau sub denumirile comerciale Sublimaze, Actiq, DUROGESIC, Duragesic, Fentanest, Effentora, Onsolis, Instanyl, Abstral și altele) este un opioid analgezic puternic, sintetic , aparținând clasei celor 4 -anilidopiperidină.

Fentanilul este de aproximativ 100 de ori mai puternic decât morfina: 100 µg de fentanil este echivalent cu aproximativ 30 mg morfină și 125 mg petidină (meperidină) în activitate analgezică, cu un debut rapid și o durată scurtă de acțiune. Este un puternic agonist al receptorilor μ-opioizi. A fost folosit în mod istoric pentru tratarea durerii cronice și este utilizat în mod obișnuit înainte de intervenții chirurgicale sau de manevre „invazive” ca anestezic, în combinație cu o benzodiazepină . Are un LD de 3,1 mg / kg la șobolani și un LD de 0,03 mg / kg la maimuțe.

Istorie

Fentanilul a fost sintetizat de Dr. Paul Janssen în 1960, datorită sintezei de petidină cu câțiva ani mai devreme. ^[1] Janssen a reușit să dezvolte fentanil prin analiza unor substanțe similare din punct de vedere structural și legate de petidină, care este, de asemenea, dotată cu activitate opioidă. ^[2] Utilizarea pe scară largă a fentanilului a declanșat producerea de citrat de fentanil (sarea medicamentului, formată din combinația de acid citric și fentanil într-un raport stoichiometric de 1: 1). Citratul de fentanil a intrat în practica clinică ca anestezic general sub denumirea comercială de Sublimaze în jurul anului 1960. Mai târziu, au fost dezvoltați și introduși în practica medicală mulți alți analogi de fentanil, inclusiv sufentanil , alfentanil , remifentanil și lofentanil . Acestea din urmă sunt și mai puternice, de până la 10.000 de ori mai mari decât morfina, cu activitate la om de până la 1 μg.

La mijlocul anilor 1990, fentanilul a văzut prima sa apariție pentru îngrijirea paliativă odată cu introducerea plasturii pe bază de fentanil, numit Durogesic , în practica clinică. În deceniul următor, a fost introdusă prima „acadea” pe bază de fentanil, o formulare oromucoasă numită Actiq și ulterior tabletele bucale numite Fentora . Datorită posibilității de eliberare controlată prin plasturi transdermici, fentanilul a devenit acum cel mai utilizat opioid sintetic în practica clinică. Mai multe metode noi de livrare sunt încă în curs de studiu și dezvoltare, inclusiv un spray sublingual pentru pacienții cu cancer. ^[3]

Efecte

Medicamentul are un efect similar cu cel al altor opiacee, în special în comprimatele sublinguale, unde utilizarea ilicită este de a zdrobi comprimatele și apoi de a le pufni. Cu cât doza este mai mare, cu atât este mai mare riscul unei supradoze și, mai ales, stabilirea unei toleranțe . O doză de 800 µg de fentanil este echivalentă cu 200 mg de morfină pură și 35 mg de metadonă. Fentanilul, fiind mai puternic decât cele două principii menționate mai sus, reacționează la durere într-un timp mai scurt ^{[ fără sursă ]} (30 de secunde comparativ cu vârful maxim atins de 2 ore de metadonă sau 25/35 de minute de morfină în tablete).

Farmacodinamica

Fentanilul este un agonist opiaceu pur și, ca atare, acțiunea sa terapeutică principală este analgezia . Molecula oferă cele mai multe efecte tipice ale altor opiacee, în special, pe lângă analgezie, anxioliză , euforie , sentimente de bunăstare, constipație și mioză , suprimarea tusei și depresie respiratorie . Aceste efecte sunt determinate de agonism pentru receptorii μ opioizi. Potența sa mai mare decât morfina depinde în mare măsură de lipofilicitatea sa ridicată. Din această cauză, poate pătrunde mai ușor în sistemul nervos central . Ca și în cazul altor analgezice agoniste pure, o creștere a activității analgezice are loc pe măsură ce doza crește. Nu există o doză maximă predefinită reală, deoarece limita eficacității analgezice este impusă numai de apariția oricăror efecte secundare, dintre care cele mai grave includ somnolență și depresie respiratorie.

Analgezie

Efectele analgezice ale fentanilului sunt legate de concentrațiile sanguine atinse de medicament. În general, concentrația efectivă (și toxicitatea) crește odată cu creșterea toleranței dobândite la opioide. Cu toate acestea, gradul de toleranță variază foarte mult de la individ la individ. Rezultă că doza de fentanil care trebuie utilizată trebuie întotdeauna titrată individual, în căutarea efectului dorit.

Sistem nervos central

Efectele fentanilului asupra sistemului nervos central sunt variate. Mecanismul precis pe care se bazează acțiunea analgezică nu este cunoscut, deși molecula este notoriu un agonist al receptorului μ pentru opiacee. Au fost identificați receptori opioizi endogeni specifici în tot creierul și măduva spinării .

Depresia respiratorie indusă de medicament se datorează probabil unei acțiuni directe asupra centrelor respiratorii ale trunchiului cerebral , care sunt deprimate în activitatea lor de stimulare electrică și, de asemenea, văd o reactivitate redusă la creșterea dioxidului de carbon . Acțiunea deprimantă a reflexului tusei se datorează, de asemenea, unui efect direct asupra centrului tusei în medulă. Efectele antitusive apar la doze mai mici decât cele necesare în mod normal pentru inducerea analgeziei. Fentanilul provoacă și mioză , dar nu este clar prin ce interacțiune.

Sistemul gastrointestinal

Fentanilul determină scăderea motilității gastro-intestinale și creșterea tonusului muscular neted al stomacului și al duodenului. Digestia alimentelor este întârziată și contracțiile peristaltice propulsive ale intestinului subțire și ale colonului sunt reduse. În același timp, hipertonicitatea mușchilor netezi intestinali poate duce la apariția constipației . De asemenea, a fost înregistrată o reducere a secrețiilor gastrice, biliare și pancreatice, cu tendința la spasm a sfincterului Oddi .

Sistemul cardiovascular

Fentanilul are ca rezultat eliberarea de histamină , care este uneori însoțită de vasodilatație periferică. Alte manifestări ale eliberării histaminei includ pruritul, erupția cutanată , hiperaemia conjunctivală (ochii roșii), transpirația și hipotensiunea ortostatică .

Sistemul respirator

Fentanilul poate provoca depresie respiratorie. Riscul acestei apariții este mai mic la pacienții tratați cu opioide cronice care au dezvoltat toleranță la efectele acestor substanțe. În timpul fazei de titrare a medicamentului, debutul somnolenței trebuie privit ca un eveniment sentinelă, un precursor al depresiei respiratorii. Vârful depresiei respiratorii poate să apară deja la 15-30 de minute după începerea fentanilului și poate persista câteva ore. Trebuie avut în vedere faptul că unele persoane pot prezenta depresie respiratorie severă sau fatală chiar și la dozele normale recomandate. Fentanilul, administrat rapid intravenos în doze mari masive, poate interfera cu respirația, deoarece provoacă rigiditate a mușchilor respirației .

Farmacocinetica

După administrarea intravenoasă, fentanilul se distribuie foarte rapid în țesuturile biologice . Medicamentul se acumulează în mușchiul scheletic și în țesutul gras și este eliberat încet în sânge. Timpul de înjumătățire este variabil între 3 și 12 ore. Volumul de distribuție al fentanilului este de 4 L / kg. Fentanilul este metabolizat în principal de ficat . Medicamentul este supus unei autorizări mari la prima trecere. Eliminarea are loc în principal prin urină , sub formă de metaboliți și doar aproximativ 10% ca medicament neschimbat. Aproximativ 9% din doza administrată intravenos se găsește în fecale , în principal sub formă de metaboliți.

Când medicamentul este administrat intravenos, debutul acțiunii este aproape imediat. Efectul maxim analgezic și depresiv respirator este atins în câteva minute. Durata de acțiune a analgeziei este de 30-60 minute după o singură doză intravenoasă de 100 µg (echivalent cu 0,1 mg). Administrat intramuscular, debutul acțiunii fentanilului se observă după aproximativ 7-8 minute. Durata acțiunii este mai mare, ajungând la 1-2 ore. Trebuie avut în vedere faptul că durata depresiei respiratorii indusă de fentanil poate fi semnificativ mai mare decât efectul analgezic. Fentanilul are proprietatea de a încetini frecvența respiratorie, iar depresia respiratorie maximă a unei singure doze intravenoase este observată între 5 și 15 minute după injectare.

Chimie

Sinteză

Sinteza fentanilului ( N- fenil- N - (1-fenetil-4-piperidinil) propanamidă) a fost realizată de Janssen Pharmaceutica în trei etape, începând cu clorhidratul de 4-piperidinonă. Secvența începe cu N- alchilarea clorhidratului de 4-piperidinonă cu bromură de 2-feniletil pentru a da N -fenetil-4-piperidinonă (NPP). Următorul pas include aminarea reductivă a NPP utilizând anilină și borohidrură de sodiu pentru a da 4-anilino- N- fenetilpiperidină (ANPP). Ultima etapă implică N- acilarea aminei terțiare cu anhidridă propionică pentru a forma produsul final, fentanil.

Analogi

Industria farmaceutică a dezvoltat mai mulți analogi ai fentanilului:

• Alfentanil (denumirea comercială Alfenta ), o moleculă cu activitate analgezică și durată de acțiune ultra-scurtă (5 până la 10 minute).
• Sufentanil (denumirea comercială Sufenta ), un puternic calmant al durerii (de 5 până la 10 ori mai puternic decât fentanilul) utilizat în anumite proceduri chirurgicale, și în special pentru cei puternic toleranți sau dependenți de opioide. Afinitatea moleculei pentru siturile sale de legare este atât de mare încât, teoretic, este suficientă ruperea blocului cauzat de buprenorfină (o substanță agonist-antagonistă) și ameliorarea durerii cauzate de traume acute la acei pacienți care iau doze mari de buprenorfină.
• Remifentanil (denumirea comercială ULTIVA), în prezent molecula opioidă cu cea mai scurtă durată de acțiune. Remifentanilul are avantajul unei compensări rapide (încetarea acțiunii), chiar și atunci când este utilizat pentru perfuzii prelungite în timp.
• Carfentanilul (denumirea comercială Wildnil) este un analog al fentanilului, dar cu o potență analgezică egală cu 10 000 de ori mai mare decât cea a morfinei. Acest medicament a găsit o utilizare largă în practica veterinară pentru a imobiliza unele animale mari, cum ar fi elefanții.
• Lofentanilul este un alt analog al fentanilului cu o potență ușor mai mare decât carfentanilul menționat anterior.

Utilizări clinice

Fentanilul intravenos este utilizat pe scară largă pentru anestezie și analgezie, cel mai adesea în sălile de operație și unitățile de terapie intensivă. Este adesea administrat în asociere cu o benzodiazepină, cum ar fi midazolam (de obicei preferat diazepamului pentru timpul de înjumătățire mai scurt), pentru a produce analgezie în perioada anesteziei. Extrem de frecventă este utilizarea sa în inducerea anesteziei prin asocierea cu un agent hipnotic, cum ar fi propofolul .

Acțiunea sa analgezică este, de asemenea, exploatată în multe proceduri de diagnostic sau terapeutice, cum ar fi endoscopia, cateterismul cardiac, chirurgia orală și altele. Mai mult, fentanilul (de obicei transdermic ) este adesea utilizat în tratamentul durerii cronice și în special a durerii neoplazice.

De asemenea, a fost utilizat în endodonție pentru a îmbunătăți acțiunea anestezică locală în timpul tratamentului canalului radicular. ^[4]

Formulări transdermice

Fentanilul este disponibil ca plasture transdermic pentru tratamentul și gestionarea durerii cronice (Durogesic / Duragesic / Matrifen). Plasturele eliberează treptat ingredientul activ care tinde să se acumuleze în țesuturile adipoase ale corpului. Din aceste locuri de stocare, medicamentul este eliberat ulterior lent în sânge într-o perioadă de timp care poate ajunge la 72 de ore, permițând astfel ameliorarea durerii pe o perioadă lungă de timp.
Plasturii transdermici de fentanil (comercializați de mai multe companii farmaceutice ca medicament echivalent ) sunt produse în diferite formate: plasturi de 5,25 cm² cu o rată de eliberare de 12,5 µg / oră, plasturi de 10,5 cm² cu o rată de eliberare de 25 µg / oră, 21,0 cm² și eliberare de 50 ug / oră, 31,5 cm² și eliberare de 75 ug / oră, 42 cm² și eliberare de 100 ug / oră.
Dozajul, așa cum am văzut, variază cu variația dimensiunii plasturelui, deoarece rata de absorbție transdermică, la o anumită temperatură a pielii, este în general constantă. Rata de absorbție depinde de o serie de factori: temperatura corpului, caracteristicile individuale ale pielii, cantitatea de grăsime corporală și amplasarea plasturelui în sine.
Diferitele sisteme de livrare utilizate de diferiții producători pot duce la o rată de absorbție individuală diferită. Plasturele va avea de obicei efect în 8-12 ore în condiții normale. Din acest motiv, plasturile de fentanil sunt adesea prescrise în combinație cu alte opiacee (de exemplu morfină , metadonă , hidromorfonă și oxicodonă ) pentru a gestiona în mod adecvat durerea acută. În contextul îngrijirilor paliative , fentanilul transdermic joacă un rol definit. De fapt, este utilizat în:

• pacienții deja stabilizați pe alte opioide care au probleme persistente de înghițire și nu pot utiliza sau tolera calea parenterală sau subcutanată;
• pacienți cu insuficiență renală moderată ( clearance-ul creatininei între 30 și 50 ml / min) până la sever (clearance-ul creatininei <30 ml / min);
• pacienții care au prezentat efecte adverse deranjante de la administrarea de morfină, hidromorfonă sau oxicodonă.

Formulare pentru administrare oromucoasă

Un exemplu de formulare oromucoasă de fentanil (denumire comercială: Actiq) 400 µg

Pe piață există o formulare solidă de citrat de fentanil plasat pe un băț în formă de acadea ( Actiq ), care trebuie poziționat în gură, sprijinit de obraz și apoi mutat ritmic în interiorul cavității bucale folosind aplicatorul corespunzător. Acest tip de acțiune permite produsului să se dizolve încet în gură, maximizând aportul oromucosal al acestuia.

Formularea trebuie păstrată în gură și nu mestecată, deoarece utilizarea corectă permite eliberarea rapidă a fentanilului în organism. De fapt, absorbția fentanilului prin membrana mucoasă a gurii are loc mult mai rapid decât asimilarea sistemică, secundară ingestiei, cu absorbție de către tractul gastro-intestinal . De fapt, chiar și în prezența unei bune capacități de absorbție de către intestinul subțire, trebuie avut în vedere importantul metabolism de primă trecere, ceea ce duce la o biodisponibilitate orală de aproximativ 33%.

Persoanele cu probleme de gură uscată pot folosi produsul având grijă să umezească membrana mucoasă a gurii cu câteva picături de apă.

Formularea oromucoasă trebuie consumată în aproximativ 15 minute.

Dacă consumatorul ar trebui să prezinte semne marcate de efecte opioide, în primul rând somnolență, înainte de epuizarea completă a unității, este necesar să opriți imediat administrarea produsului prin scoaterea produsului din gură și să evaluați posibilitatea reducerii dozei în viitor sau timpul de expunere.

Formularea oromucoasă este destinată persoanelor tolerante la opioide și s-a dovedit a fi eficientă în tratamentul durerii cancerului. De asemenea, este util pentru durerea acută severă care poate apărea la subiecții care suferă de patologii osteostrosicheche severe, dureri lombare, în unele cazuri de neuropatie, artrită acută și în alte cazuri de durere cronică de natură non-neoplazică.

O aplicație interesantă a formulării oromucoase este utilizarea sa posibilă la pacienții copii mici, implicați în traume și pentru care apare o problemă de gestionare a durerii. Această formulare permite adesea o abordare mai „moale”, evitând în primă instanță canularea unei vene periferice, permițând astfel o mai mare conformitate a pacientului mic. Pe de altă parte, este necesară monitorizarea atentă a copilului și titrarea atentă a dozei terapeutice.

Formularea este disponibilă în șase doze: 200 pg, 400 pg, 600 pg și 800 pg comprimate plus doze de 1200 pg și 1600 pg. Pachetele comerciale conțin de la minimum 3 până la maximum 15 comprimate. Există, de asemenea, formulări produse de companiile farmaceutice ca medicament echivalent .

Formulare cu spray nazal

Formulările cu spray nazal au devenit recent disponibile comercial. La fiecare eliberare nazală, 50 µg de ingredient activ sunt nebulizate într-o singură nară. Doza poate fi crescută progresiv până se ajunge la o doză suficientă pentru a asigura o ameliorare marcată a simptomelor dureroase. Dacă rezultatele obținute nu sunt considerate satisfăcătoare, este posibil să se administreze din nou aceeași cantitate de medicament, dar nu mai puțin de 10 minute după prima livrare. Există pe piață formulări de spray nazal cu concentrații diferite, cu concentrații disponibile egale cu 50 µg de ingredient activ, 100 µg și 200 µg. Sprayurile nazale și unele formulări cu inhalatoare speciale pot provoca un răspuns rapid, dar apariția rapidă a concentrațiilor ridicate în sânge poate risca să compromită profilul de siguranță al medicamentului. O analiză finală este inerentă costului ridicat al acestor dispozitive. Pachetul de 10 doze de 50 µg are un cost pentru public de aproximativ 107 €, contra unui cost de aproximativ 43 € pentru comprimatele bucale (4 comprimate) și un cost de aproximativ 3 € pentru 5 flacoane de fentanil de 100 µg.

Efecte secundare și nedorite

Cele mai proeminente efecte secundare (peste 10% dintre pacienți) includ diaree , greață , constipație , gură uscată , somnolență , confuzie , slăbiciune și transpirație. Mai rar (3-10% dintre pacienți) există dureri abdominale , cefalee , oboseală, anorexie și scădere în greutate, amețeli , nervozitate, halucinații , anxietate , depresie , simptome asemănătoare gripei, dispepsie , dispnee (respirație scurtă), hipoventilație, apnee și retenție urinară . Fentanilul a fost, de asemenea, asociat cu afazie . ^{[5] [6]} În timp ce fentanilul este un calmant mai puternic decât morfina, acesta tinde să inducă mai puțin greață și mai puțină eliberare de histamină și, prin urmare, mai puțină mâncărime . ^[7]

Ca și în cazul altor medicamente liposolubile, farmacodinamica fentanilului nu este ușor de interpretat: nu există date fiabile privind farmacodinamica fentanilului la pacienții vârstnici, cahectici sau debilitați, tipurile de pacienți care utilizează adesea fentanil transdermic. Acest lucru ar putea explica numărul tot mai mare de rapoarte, înregistrate începând cu anii 1970, despre un efect advers grav, depresia respiratorie. ^{[8] [9] [10] [11] [12] [13] [14]} În 2006, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a monitorizat unele decese suspecte cauzate de stop respirator și / sau cardiac. Abia în septembrie 2008, agenția britanică de droguri a avertizat cu privire la posibilele riscuri legate de utilizarea fentanilului. ^[15]

Se utilizează ca substanță narcotică

Fentanilul este unul dintre cele mai cumpărate medicamente de pe piața subterană a drogurilor pe dark web . Medicamentul este achiziționat în principal în China , unde se află cel mai mare număr de furnizori de opioide sintetice și livrat prin poștă într-un plic obișnuit. Autoritățile estimează că, în urma restricțiilor privind prescripțiile de opioide, utilizarea fentanilului și a altor medicamente similare a cauzat 9 580 de decese în Statele Unite în 2015, o creștere de 73% față de 2014. Se estimează, de asemenea, că numărul deceselor prin supradozaj în Statele Unite Statele sunt în creștere, cu decese în jurul valorii de 59.000 în 2016 ^[16] și 120.000 în doi ani (2017-2018) ^[17] , în timp ce decesele prin supradozaj în 2010 cauzate de opioide au fost de 21.088, după diverse acuzații împotriva drogurilor opioide, în special OxyContin, și reducerea semnificativă a prescripțiilor, decesele au crescut drastic, în plus, mulți pacienți cu durere au acuzat un subtratament terapeutic. Pentru a contracara efectele sale, naloxona este utilizată ca medicament de prim ajutor .

Notă

Elemente conexe

• Sufentanil
• Opioid
• Analgezic

Alte proiecte

• Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre Fentanyl

linkuri externe

• ( EN ) Fentanil , în Encyclopedia Britannica , Encyclopædia Britannica, Inc.

Portalul chimiei

Portalul Medicinii