Ouabaina

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Ouabaina
Ouabain.svg
Numele IUPAC
3 - [(1R, 3S, 5S, 8R, 9S, 10R, 11R, 13R, 14S, 17R) -1,5,11,14-tetrahidroxi-10- (hidroximetil) -13-metil-3 - [(2R , 3R, 4R, 5R, 6S) -3,4,5-trhidroxi-6-metiloxan-2-il] oxi-2,3,4,6,7,8,9,11,12,15,16, 17-dodecahidro-1H-ciclopenta [a] fenantren-17-il] -2H-furan-5-onă
Denumiri alternative
Strofantina-G
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 29 H 44 O 12
Masa moleculară ( u ) 584.659 g mol -1
numar CAS 630-60-4
Numărul EINECS 211-139-3
Codul ATC C01 AC01
PubChem 439501
DrugBank DB01092
ZÂMBETE
CC1C(C(C(C(O1)OC2CC(C3(C4C(CCC3(C2)O)C5(CCC(C5(CC4O)C)C6=CC(=O)OC6)O)CO)O)O)O)O
Proprietăți fizico-chimice
Solubilitate în apă 4,61 mg / ml
Temperatură de topire 200 ° C
Date farmacologice
Mod de
administrare		 Intravenos
Date farmacocinetice
Metabolism Hepatic
Jumătate de viață aproximativ 21 de ore la adulții sănătoși, mai mult în caz de vârstă avansată și / sau insuficiență renală
Excreţie Aproape complet renal
Informații de siguranță
Simboluri de pericol chimic
toxicitate acuta toxic pe termen lung
Pericol
Fraze H 300 - 331 - 373
Sfaturi P 260 - 264 -301 + 310 + 330 -304 + 340 + 311 - 314 - 403 + 233 [1]
Editați datele pe Wikidata · Manual

Ouabain ( / waba'ina / ), cunoscut și sub numele de uabain și G-strofantina , este o substanță toxică de origine vegetală. Este extras din semințele de Strophanthus gratus și din lemnul Acokanthera ouabaio , comun în Africa. A fost folosit de nativii din Somalia pentru otrăvirea săgeților. [2]

Ouabain este un glicozid cardiac , în doze mici a fost utilizat pentru tratamentul unor tipuri de aritmii , fibrilație atrială și insuficiență cardiacă . Funcționează prin inhibarea pompei Na + / K + ATPază, cunoscută și sub numele de pompă sodiu-potasiu . [2]

Istorie

David Livingstone a fost un medic scoțian, misionar și explorator al epocii victoriene. În jurnalul expediției Zambezi, dr. Livingstone la sosirea la râul Shirè scria: „Otrava folosită aici, numită kombi, este obținută dintr-o specie de Strophanthus și este foarte virulentă. Dr. Kirk a descoperit acest lucru printr-un experiment accidental, ceea ce l-a implicat personal, când a observat că otrava acționează prin coborârea pulsului . Folosind periuța de dinți, pe care o ținuse în buzunar împreună cu puțin din otrava, a observat un gust amar, pe care totuși l-a atribuit lui uneori a folosit mânerul pensulei pentru a lua chinina . Deși era în cantități mici, substanța și-a arătat imediat puterea prin scăderea bătăilor inimii, crescută mai întâi cu o răceală , iar a doua zi a fost perfect recuperat. poate deduce foarte mult dintr-o caz unic, dar este posibil ca kombi să se dovedească a fi un medicament valoros și, așa cum profesorul Sharpey a efectuat o serie de experimente cu acest această substanță, urmărim rezultatele cu interes ". [3]

Derivare

Strophanthus fără păr ( Strophantus gratus ), are flori cu laciniae ale corolei fără anexe, semințe galbene-maronii sau ocre, fără păr. Medicamentul este constituit din semințele private de rămășițe și de papus ; semințele sunt inodore și au un gust extrem de amar. Ingredientele active sunt glicozide cu o activitate similară cu cea a glicozidelor digitale, dar cu efect rapid și de scurtă durată; acestea trebuie administrate prin injecție deoarece sunt slab absorbabile dacă sunt administrate pe cale orală . Strofantina-G, cunoscută și sub numele de Ouabain, este prezentă în semințele de S. gratus . [4]

Structura chimică

Ouabain, fiind un glicozid cardiac , are o structură de bază caracterizată printr-un nucleu ciclopentan perhidrofenantrenic format din 3 inele ciclohexan topite în aranjament neliniar cu un inel ciclopentan . Această structură este responsabilă de acțiunea farmacologică [5] .

La această structură de steroizi, numită și genină sau agliconă , un lanț de zahăr este legat în poziția 3 printr-o legătură glicozidică cu gruparea hidroxil prezentă în aceeași poziție. Această moleculă de zahăr este reprezentată de monozaharide , care pot influența caracteristicile farmacocinetice , cum ar fi absorbția , timpul de înjumătățire și metabolismul, deoarece acetilarea sau metilarea moleculelor de zahăr influențează proprietățile chimico-fizice ale moleculei de bază și, prin urmare, și comportamentul farmacocinetic. În cazul ouabainului, zahărul este reprezentat de ramnoză . În poziția 17 este legat în schimb de un inel lactonic cu 5 atomi de carbon care favorizează activitatea acestuia. Acest inel lactonic este nesaturat și aceasta este o condiție indispensabilă, deoarece saturația determină pierderea a 90% din activitatea cardiotonică [5] .

Nucleul de steroizi, inelul lactonic și zahărul constituie structura tipică a ouabainului care permite interacțiunea dintre moleculă și locul de legare al pompei de sodiu-potasiu [6] . În special, componentele nepolare ale pompei de sodiu-potasiu ajută la direcționarea ouabainului prin stabilirea forțelor Van der Waals, în timp ce reziduurile polare ale glutaminei , acidului aspartic și treoninei , împreună cu legătura amidică a unei alanine , formează legături de hidrogen cu . grupările hidroxil ale ligandului . Acest lucru permite nu numai menținerea medicamentului în poziția corectă, adică în porțiunea extracelulară a proteinei, ci previne și modificările conformaționale necesare funcției pompei în sine. [7]

Caracteristici structurale și fizice

Ouabain este inodor, sub formă de cristal alb sau pulbere cristalină dacă este hidratat. Ușor solubil în apă (4,61 mg / ml), foarte solubil în alcool. [8]

Profil de receptivitate

Aer

Nu reacționează rapid cu aerul. [8]

Cascadă

Nu reacționează rapid cu apa. [8]

Căldură

Ouabain, atunci când este încălzit până la descompunere , emite un miros acru și vapori iritanți . Reacția de hidroliză produce o moleculă de ouabagenină și una de ramnoză . [8]

Mecanism de acțiune

Ouabain este un glicozid cardiac care inhibă pompa Na + / K + -ATPase. Acest transportor permite trecerea activă a potasiului din spațiul extracelular din interiorul celulei și a sodiului din interiorul celulei în spațiul extracelular . Inhibarea sa determină o schimbare a compoziției ionice intracelulare, provocând efecte diferite în funcție de celula implicată și de doză. [7]

Legarea ouabain de această pompă previne schimbarea conformațională necesară pentru ca pompa să își îndeplinească funcția și această inhibare provoacă efecte indirecte asupra forței contractile sau inotropismului celulelor musculare cardiace. Ouabain are un efect inotrop pozitiv, deoarece inhibarea pompei Na + / K + -ATPase determină o creștere a concentrației plasmatice de sodiu, deoarece acest cation nu mai poate fi transportat în spațiul extracelular. Concentrația crescută de sodiu, la rândul său, permite activarea schimbătorului de sodiu-calciu și apoi crește cantitatea de calciu intracelular care poate fi acumulată în reticulul sarcoplasmatic . Calciul acționează ca un al doilea mesager în multe căi de semnalizare și reglare celulare; eliberarea sa în citoplasma celulelor musculare cardiace crește forța de contracție, provocând astfel un efect inotrop pozitiv [7] .

Acțiunea inotropă pozitivă exercitată de ouabain a fost studiată și în țesutul miocardic izolat. Într-un studiu, activitatea ouabainului asupra rezistenței contractile a fost evidențiată la o concentrație de 10 -7 mol / L, în timp ce efectele toxice au fost detectate la concentrații mai mari [9] .

În ceea ce privește acțiunea farmacologică, sa constatat că acțiunea ouabain la concentrații terapeutice implică o ușoară scurtare a potențialului de acțiune , o creștere marcată a concentrației intracelulare de calciu liber și a forței contractile. Mai mult, a fost înregistrată și lumina emisă de aequorin , o proteină activată cu calciu și se poate observa că este direct proporțională cu concentrația de calciu intracelular liber, prin urmare crește în prezența ouabainului comparativ cu martorul [9] .

În concluzie, în aceste preparate se remarcă faptul că dezvoltarea forței și a fazei de relaxare cardiacă sunt ambele crescute, cu puține sau deloc modificări ale timpului necesar pentru a atinge forța maximă. Acest efect apare atât în ​​miocardul sănătos, cât și în cel compromis [9] .

Toxicitate

Este clasificat ca o substanță extrem de toxică . O doză orală probabilă letală este mai mică de 5 mg / kg la om. [10]

Expunerea la Ouabain poate duce la aritmii severe, chiar fatale. Pacienții cu contracții ventriculare premature sau care au primit orice preparat care conține Digitalis în ultimele trei săptămâni sunt mai predispuși la toxicitate. (EPA, 1998) [10]

Ouabain își exercită acțiunea în toate țesuturile excitabile, inclusiv în țesutul muscular neted și în sistemul nervos central [9] .

Tractul gastrointestinal este cel mai frecvent loc, în afara inimii , unde are loc acțiunea toxică a acestui glicozid. Efectele includ anorexie , greață , vărsături și diaree și această toxicitate este cauzată parțial de efectele directe asupra tractului gastro-intestinal și parțial de acțiunea exercitată asupra sistemului nervos central [9] .

Efectele asupra sistemului nervos central includ stimularea zonei vagale și a chemoreceptorilor și, mai rar, se observă dezorientare și halucinații (în special la vârstnici) și tulburări vizuale, care pot include și aberații ale percepției culorilor [9] .

Ginecomastia este un efect rar raportat la bărbații care utilizează această clasă de compuși [9] .

Grupuri cu risc ridicat

Bebeluși

Nu există informații despre ce doze de Ouabain sunt adecvate pentru sugari, astfel încât administrarea este cel mai bine evitată. [11]

Copii

Nu există informații despre ce doze de Ouabain sunt adecvate copiilor, astfel încât administrarea este cel mai bine evitată. [11]

Femeile gravide

Ouabain traversează placenta , dar concentrația în lichidul fetal și amniotic este mai mică după o singură doză decât în ​​plasma maternă. [11]

Persoane în vârstă

Parțial din cauza funcției renale reduse și parțial pentru că țesuturile lor sunt mai sensibile la efectul digitalului , ar fi de așteptat o cerință mai mică pentru dozele de întreținere la pacienții vârstnici. Dozele de întreținere trebuie ajustate pe baza funcției renale. [11]

Efecte secundare

Posibilele efecte adverse ale Ouabain sunt: [12]

Metabolism și farmacocinetică

Metabolism și metaboliți

Ouabain nu este legat pe larg de albumina plasmatică și este excretat în principal nemodificat. [13]

Absorbție, distribuție și excreție

Este slab absorbit din tractul gastro-intestinal , unde majoritatea dozei administrate oral pare a fi metabolizată. [14] Prin urmare, utilizarea orală nu este considerată sigură datorită absorbției lente și neregulate a substanței din tractul gastro-intestinal. [15]

S-a observat că 4%, 7% și 10% din (3) -H-ouabain este absorbit în 1, 5 și respectiv 15 ore, după administrarea orală la animalele de laborator. Procentul absorbit a fost constant în fiecare dintre cele trei doze. Rezultate similare au fost obținute la specia umană. [14]

Efectul dell'ouabaina administrat intravenos se găsește imediat după injecție, atinge un vârf după 5 minute, durează aproximativ 5-7 ore și apoi scade rapid. [16]

La șobolani, 67% din doza administrată intravenos este excretată în bilă timp de 30 de minute. De fapt, molecula este transportată activ de la ficat la bilă și un tratament preventiv cu tetraclorură de carbon , din nou la aceste animale, și-a redus excreția biliară, deprimând acest transport. [14]

Eliminarea plasmatică a ouabainului după administrarea intravenoasă sa dovedit a fi mult mai rapidă la șobolani decât la alte specii de animale, cum ar fi iepurii sau câinii. Aceasta explică rezistența la efectele toxice ale ouabainului observată la șobolan comparativ cu celelalte două specii de animale. [14]

În ciuda duratei sale relativ scurte de acțiune, care tinde să facă manifestările toxice relativ tranzitorii, ouabain poate provoca cu ușurință intoxicație datorită debutului său rapid de acțiune. [17]

Jumătate de viață

Este aproape complet eliminat prin excreție renală , timpul său de înjumătățire este de aproximativ 21 de ore la adulții sănătoși, totuși este mai lung la vârstnici și chiar mai mult în cazul insuficienței renale . [15]

Efect asupra secreției de catecolamine

Efectul ouabainului asupra secreției de catecolamine ( adrenalină și noradrenalină ), indus de agenții care acționează asupra receptorilor colinergici , a fost studiat prin perfuzia glandelor suprarenale ale pisicii. [18]

Acetilcolina (5 x 10 -7 la 10 -3 M), pilocarpina (10 -5 la 10 -3 M) și nicotina (10 -6 la 5 x 10 -5 M) determină creșteri dependente de doză ale secreției de catecolamine. Mai precis, acetilcolina (ACh) și nicotina determină o eliberare mai mare de norepinefrină decât adrenalina, în timp ce opusul are loc cu pilocarpina. [18]

În mai multe studii, ouabain (10 -5 M) sa dovedit a crește secreția de catecolamine indusă de acetilcolină (10 -5 M), pilocarpină (10 -3 M) și nicotină (3x10 -6 M) în timpul perfuziei cu soluția Locke . Raportul adrenalină / noradrenalină nu sa modificat de la utilizarea ouabain. Mai mult, în absența calciului extracelular, acetilcolina și pilocarpina (dar nu nicotina) determină o creștere mică a secrețiilor de catecolamină, crescute anterior prin tratamentul cu ouabain (10 -5 M) și calciu (2,2 mM) timp de 25 de minute. [18]

Efectul ouabainului sa dovedit a fi mult mai semnificativ asupra secreției de noradrenalină decât cel al adrenalinei, în plus, această secreție poate fi blocată de atropină (10 -6 M), dar nu de hexametoniu (5x10 -4 M). Nifedipina (2 x 10 -6 M), pe de altă parte, provoacă o inhibare a răspunsului la pilocarpină și nicotină. Tratamentul cu ouabain (10 -5 M) „numărătoare inversă” doar răspunsul la pilocarpină, rezultând astfel o creștere semnificativă a proporției de noradrenalină eliberată. [18]

Prin urmare, s-a sugerat că ouabainul poate crește secrețiile de catecolamină facilitând intrarea calciului prin canalele receptorilor nicotinici și creșterea bazinului intracelular de calciu conectat la receptorii muscarinici . [18]

Ouabain endogen

Faptul că există un receptor pentru glicozide cardiace pe pompa de sodiu-potasiu i-a determinat pe unii cercetători să facă ipoteza existenței unui steroid endogen de tip digitală , posibil ouabain sau bufagenină marină. [9]

De fapt, în circulația umană au fost detectați patru inhibitori activi biologic ai pompei de sodiu-potasiu care par a fi endogeni la mamifere . Dintre acestea, unul a fost purificat și, din diferite analize cromatografice , biochimice , fiziologice și spectrometrice de masă , a fost identificat ca un izomer steroid al ouabain; în care poziția și orientarea a două sau mai multe grupări hidroxil steroidiene diferă. Acest izomer este secretat de cortexul suprarenal și joacă un rol în funcția cardiovasculară. [19]

Ouabainul endogen uman (EO) ar determina o inhibare reversibilă a pompei de sodiu-potasiu pentru a da activitate inotropă și vasopresivă . [19] Nivelurile de ouabain circulant endogen ar depinde de cortexul suprarenal și de evenimentele metabolice care preced și urmează formarea pregnenolonului . În cadrul cortexului suprarenal, mecanismele de stimulare și secreție de ouabain endogen ar fi distincte de cele pentru aldosteron , indicând astfel diferite reglementări. [19] La o populație caucaziană cu hipertensiune esențială , s-a observat că 30-45% au niveluri crescute de ouabain circulant. La șoareci, pe de altă parte, nivelurile crescute de ouabain în plasmă pentru perioade prelungite pot provoca hipertensiune cronică cu caracteristici similare cu cele la pacienții umani, a căror severitate este determinată de factori ereditari și funcția renală . [19]

Notă

  1. ^ Foaie informativă Strofantina-G , pe sigmaaldrich.com , Sigma Aldrich. Adus la 11 mai 2021 .
  2. ^ a b OUABAINA , în enciclopedia italiană , Roma, Institutul enciclopediei italiene.
  3. ^ Cum am găsit Travelstone Travels, Adventures and Discoveries in Central Africa de Henry M. Stanley, 1872; citat în Marcello Nicoletti, Pharmaceutical Botany: history, activities and uses of medicinal plants , EdiSES, 2007, p. 279, ISBN 978-88-7959-377-9 ,OCLC 849072004 .
  4. ^ Felice Senatore, Biologie farmaceutică și botanică , ediția a II-a, PICCIN, ISBN 978-88-299-2126-3 .
  5. ^ a b Francesco Capasso și Rita De Pasquale, Farmacognozie: botanică, chimie și farmacologie a plantelor medicinale , Springer Verlag, 2011, pp. 233–241, DOI : 10.1007 / 978-88-470-1652-1_16 , ISBN 978-88-470-1651-4 .
  6. ^ (EN) ATPaza sodiu-potasiu - proteopedia, viață în 3D pe proteopedia.org. Adus la 8 mai 2021 .
  7. ^ a b c Ouabain - Proteopedia, viață în 3D , pe proteopedia.org . Adus la 8 mai 2021 .
  8. ^ a b c d OUABAIN | CAMEO Chemicals | NOAA , la cameochemicals.noaa.gov .
  9. ^ a b c d e f g h Bertram G. Katzung și Todd W. Vanderah, Farmacologie de bază și clinică , ediția a XV-a, ISBN 978-1-260-45231-0 .
  10. ^ a b OUABAIN , la cameochemicals.noaa.gov , CAMEO Chemicals | NOAA. Adus pe 5 mai 2021 .
  11. ^ A b c d (EN) Colin Dollery, medicamente terapeutice , vol. 2, ediția a doua, Churchill Livingstone, 1999.
  12. ^ Ouabaina , pe humanitas.it .
  13. ^ Goodman, LS și A. Gilman., The Pharmacological Basis of Therapeutics , ediția a 5-a, New York, Macmillan Publishers, 1975, p. 673 .
  14. ^ a b c d Gosselin, RE, RP Smith și HC Hodge, Toxicologie clinică a produselor comerciale , ediția a V-a, 1984, p. 842.
  15. ^ a b Arthur Osol (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences , ediția a 16-a, Easton, Pennsylvania, Mack Publishing Co., 1980, p. 798.
  16. ^ Furstenwerth H., International Journal of Clinical Practice , vol. 64, 2010.
  17. ^ American Medical Association, AMA Drug Evaluations , ediția a 5-a, Chicago, 1983, p. 611.
  18. ^ a b c d e ( EN )Ouabain face distincție între secrețiile de catecolamină mediate de receptorul nicotinic și muscarinic în glandele suprarenale perfuzate ale pisicii. , la ncbi.nlm.nih.gov . Adus 05/05/2021 .
  19. ^ A b c d (EN) Observații asupra naturii, biosintezei, secreției și semnificației ouabainului endogen pe pubmed.ncbi.nlm.nih.gov. Adus la 08/05/2021 .

Bibliografie

Elemente conexe

linkuri externe

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Ouabaina&oldid=121696294 ”