Fingolimod

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Fingolimod
Fingolimod scheletal.svg
Fingolimod.png
Numele IUPAC
2-amino-2- [2- (4-octilfenil) etil] propan-1,3-diol clorhidrat
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 19 H 33 NU 2
Masa moleculară ( u ) 307.471 g / mol
numar CAS 162359-55-9
Codul ATC L04 AA27
PubChem 107970
DrugBank DB08868
ZÂMBETE
CCCCCCCCC1=CC=C(C=C1)CCC(CO)(CO)N
Date farmacologice
Mod de
administrare		 Oral
Date farmacocinetice
Jumătate de viață ore
Informații de siguranță
Simboluri de pericol chimic
iritant
Atenţie
Fraze H 315 - 319 - 335 - 412
Sfaturi P 261 - 273 - 305 + 351 + 338 [1]
Editați datele pe Wikidata · Manual

Fingolimodul ( INN cu numele de cod FTY720 ) este un medicament imunosupresor , care a fost licențiat de Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation [2] și dezvoltat ulterior în laboratoarele Novartis International AG [3] , care a deschis o abordare terapeutică nouă și promițătoare în scleroza multiplă ( DOMNIȘOARĂ). [4]

Este derivat din miriocin sau myrocin [5] (ISP-1) care este un metabolit din ciupercile Isaria sinclairii și Myrothecium verrucaria . [6] Este o structură asemănătoare sfingozinei care este fosforilată de sfingozin kinaza celulei (în principal sfingozin kinaza 2). [7] [8] [9]

Medicamentul ar acționa prin sechestrarea limfocitelor din ganglionii limfatici , împiedicându-i să migreze către sistemul nervos central pentru a provoca răspunsuri autoimune, așa cum se întâmplă în scleroza multiplă. A fost inițial propus ca medicament anti- respingere, indicat în cursul post-transplant.

Fingolimodul este un promedicament . [10] Se crede că mecanismul de acțiune al metabolitului activ (fosfo-fingolimod) se datorează activității sale modulatorii asupra unuia dintre cei cinci receptori sfingozină-1-fosfat: S1PR1 . [11] .

Fingolimodul sa dovedit a avea o acțiune stimulatoare asupra procesului de reparare a celulelor gliale și a celulelor precursoare după o insultă; raportat, de asemenea, pentru efectele medicamentelor antagonistului asupra receptorului canabinoid [12] și al inhibitorului PLAc [13] și, de asemenea, un efect inhibitor al ceramidei sintazei. [14]

Caracteristici structurale și fizice

Clorhidratul de fingolimod este o pulbere practic albă, care este ușor solubilă în apă, alcool și propilen glicol . Are o greutate moleculară de 343,93.

Mai multe studii au descris sinteza chimică a medicamentului și a analogilor acestuia. [15] Deja în 1999 cercetătorii japonezi au identificat capacitatea de a determina activitatea imunosupresoare în mărimea grupărilor alchil și în configurația absolută a carbonului cuaternar. [16]

Studiile de relație structură-activitate (SAR), realizate pe omologi și derivați parțial sintetici ai mirioinei, au arătat că configurația carbonului plasat între gruparea 3-hidroxi și cetona 14, legătura dublă la poziția 6 și cea 4 -grupa hidroxi, nu au fost importante pentru activitatea sa; deci s-a crezut că simplifică structura în încercarea de a reduce toxicitatea și de a îmbunătăți manipularea medicamentului. [17]

Fingolimod (2-amino-2- [2 - (4-octil-fenil) etil] -1,3-propandiol clorhidrat) este un analog structural sintetic al S1P, natural lizo - fosfolipid . [18]

fundal

Prima descriere, de Jean-Martin Charcot , a unui creier afectat de SM.

În 1992, un grup de cercetare japonez a identificat un ingredient activ de origine naturală cu o acțiune imunosupresivă, mirocina (ISP-I), [6] [19] din care a fost obținut FTY720 (Fingolimod) cu modificări chimice, caracterizate printr-o tolerabilitate mai bună.

Myriocinul a fost izolat dintr-un bulion de cultură al unui tip de ciuperci entomopatogene ( Isaria sinclairii ), utilizat în mod tradițional în medicina populară chineză ca elixir al vieții. [20] Rezultatele primelor teste in vitro (test de reacție limfocitară mixtă ) și screeningul in vivo pe șobolani cu un model experimental privind timpul de supraviețuire a celulelor pielii (grefa de piele) au demonstrat acțiunea imunosupresoare remarcabilă a acestui medicament. [21]

Molecula fingolimod a fost sintetizată pentru prima dată de cercetătorii de la Yoshitomi Pharmaceuticals în 1995; în 1997 compania japoneză a vândut brevetul către Novartis . [22] Medicamentul a fost utilizat inițial în studii clinice în combinație cu ciclosporină pentru a suprima reacția de respingere după transplantul de rinichi .

Pe 22 septembrie 2010, fingolimodul a devenit primul medicament pe cale orală aprobat de Food and Drug Administration sub numele de Gilenya , capabil să reducă recidivele și progresia handicapului la pacienții cu forme recidivante de scleroză multiplă . [23]

Medicamentul, după doar 3 luni de la lansarea sa în Statele Unite, a realizat vânzări de 13 milioane de dolari, cu peste două mii de pacienți tratați și o mie de prescriptori. [24] Medicii de la Cleveland Clinic , unul dintre cele mai importante centre de cercetare medicală din lume, au enumerat fingolimodul drept una dintre cele mai impactante inovații în domeniul sănătății pentru 2010. [25]

La 20 ianuarie 2011, Comitetul EMA pentru medicamente de uz uman CHMP și-a exprimat o opinie pozitivă cu privire la aprobarea fingolimodului [26], care va deveni astfel prima terapie orală pentru scleroză multiplă (SM) aprobată în țările din Europa Uniunea . Opinia pozitivă se aplică tratamentului pacienților cu scleroză multiplă recidivant-remisivă (cea mai frecventă) cu activitate crescută a bolii, în ciuda tratamentului cu interferon beta sau a pacienților cu scleroză multiplă recidivant-remitentă severă care evoluează rapid.

Avizul final pozitiv al EMA este așteptat după trei luni de aprobare de către EMA. Se așteaptă ca Germania, Marea Britanie, Franța, Olanda și Italia să fie primele țări europene în care medicamentul va fi disponibil. În Italia, marketingul este așteptat până la sfârșitul anului 2011. [24]

La 9 martie 2011, Ministerul Sănătății din Canada a aprobat fingolimodul ca terapie de linia a doua la persoanele care nu răspund sau sunt intolerante la terapiile cu SM; medicamentul va fi disponibil în farmacii din Canada de la 1 aprilie 2011. [27]

La 17 martie 2011, Comisia Europeană, [28] în urma avizului pozitiv exprimat în 21 ianuarie 2011 de către Comitetul Agenției Europene pentru Medicamente pentru Produse Medicinale de Uman, a aprobat definitiv medicamentul Gilenya® (fingolimod) la o doză zilnică de 0,5 mg ca terapie a sclerozei multiple recidivante-remitente la subiecți rezistenți la interferon-beta sau la subiecți cu boală severă recidivant-remitentă cu evoluție rapidă. [29]

În septembrie 2011, Gilenia de la Novartis a fost aprobată în Japonia pentru prevenirea recăderii și pentru întârzierea progresiei handicapului fizic la adulții cu scleroză multiplă (SM). [30]

În Marea Britanie , NICE ( Institutul Național pentru Sănătate și Excelență Clinică ) din decembrie 2011 a refuzat rambursarea medicamentului, considerând dovezile produse până acum de Novartis ca insuficiente pentru a demonstra avantajul terapeutic față de terapia utilizată de obicei pe parametrii standard cost / beneficiu ( QUALY și ICER).[31] În aprilie 2012, NICE va emite un aviz final cu privire la includerea medicamentului în formularul englez după o consultare publică cu toate părțile interesate, cum ar fi asociațiile de pacienți, producătorii etc. [32]

Din ianuarie 2012, aproximativ 25.000 de pacienți au fost tratați cu medicamentul, ceea ce pare să fi redus la jumătate rata recidivelor într-un an. [33]

In Italia

Italia a participat la înscrierea a 250 de pacienți în studiul internațional TRANSFORMS , primul studiu de comparație directă cu un tratament standard pentru scleroza multiplă care a implicat 172 de centre din 18 țări. [34] Studiul a fost conceput:

  1. tratament cu grup de control activ (Interferon beta-1a);
  2. Obiectiv principal: studiu de siguranță și eficacitate;
  3. Model de studiu: grupuri paralele, mascate, dublu-orb.

Titlul oficial al studiului, care a implicat 22 de centre din Italia, [35] este: Un studiu de 12 luni care compară eficacitatea și siguranța a două doze de Fingolimod versus interferon β-1a la pacienții cu scleroză multiplă recidivant-remisă cu extindere opțională Faza ; acest studiu a generat 2 publicații științifice majore. [36] [37]

De la 7 decembrie 2011 [38] fingolimodul, în pachete de 28 de capsule, devine prescriptibil cu o notă (nota nr. 65) și rambursat de SSN italian, cu un preț pentru fiecare pachet de 2970,72. €. [39] Indicația aprobată oficial în Monitorul Oficial nr. 272 din 22 noiembrie 2011 este: [38]

«Doza zilnică de fingolimod este de 0,5 mg ca terapie pentru SM la persoanele cu scleroză multiplă recidivant-remisivă cu activitate crescută a bolii în ciuda tratamentului cu interferon beta sau la persoanele cu scleroză multiplă recidivant-remitentă severă care evoluează rapid."

Farmacocinetica

Absorbţie

Tmaxul fingolimodului este de 12-16 ore, în timp ce biodisponibilitatea orală este de 93%. Alimentele nu interferează cu absorbția. Starea de echilibru plasmatic se realizează după aproximativ 1-2 luni de administrare orală o dată pe zi, cu o concentrație plasmatică de echilibru de aproximativ 10 ori mai mare decât doza inițială. [40]

Distribuție

Fingolimodul este foarte bine distribuit în celulele roșii din sânge ; fingolimod-fosfatul este captat pentru 17% în celulele roșii din sânge și ambele sunt legate de proteinele plasmatice pentru 99,7%; această legătură nu este modificată de insuficiența hepatică sau renală. Are un volum aparent de distribuție de 1200 ± 260 L și are o distribuție uniformă în toate țesuturile. [41]

Metabolism

Biotransformarea medicamentului la subiecții umani urmează 3 căi metabolice:

  1. fosforilarea stereoselectivă a enantiomerului activ al fingolimod-fosfatului.
  2. biotransformare oxidativă prin citocromul P450 cu izoenzima 4F2 și cu consecința degradării acizilor grași în metaboliți inactivi.
  3. formarea de metaboliți inactivi din punct de vedere farmacologic, analogi ai ceramidelor nepolare ale fingolimodului. Medicamentul este metabolizat în principal de CYP4F2 și, într-o măsură mai mică, de izoenzimele CYP2D6, 2E1, 3A4 și 4F12. Metabolismul fingolimodului nu este modificat substanțial de prezența substanțelor inhibitoare ale izoenzimelor citocromale unice.

Odată cu administrarea medicamentului marcat cu 14 C, acest lucru se găsește (după 816 ore) ca atare în plasmă în 23,3%, ca fosfat fingolimodic în 10,3% și ca metaboliți inactivi în 8,3%. [40]

Eliminare

Clearance-ul fingolimodului este de 6,3 ± 2,3 L / h, cu un timp de înjumătățire plasmatică de 6-9 zile. După o singură doză orală, 81% din medicament este excretat în urină sub formă de metaboliți inactivi, în timp ce fingolimod-fosfatul este complet excretat în fecale. [40]

Farmacodinamica

Pictogramă lupă mgx2.svg Același subiect în detaliu: chimiotaxie și sfingozină .

S1P interacționează cu 5 subtipuri cunoscute de receptori S1P (S1P 1-5), aceștia sunt prezenți în întregul organism, ceea ce explică varietatea proceselor fiziologice în care receptorii S1Ps sunt implicați în mod natural. [42] Receptorii S1P 1-3 se găsesc în sistemul cardiovascular, sistemul nervos central și sistemul imunitar. Activarea acestor receptori pe mușchiul neted și celulele endoteliale vasculare reglează homeostazia permeabilității celulare a celulelor endoteliale. Activarea receptorilor S1P 1 pe miocitele atriale reglează ritmul cardiac . Receptorul S1P 4 este în general prezent în țesuturile hematopoietice și limfoide, în timp ce S1P 5 este exprimat în substanța albă a sistemului nervos central (SNC). [42]

Medicamentul fingolimod (FTY720) este un promedicament care este fosforilat in vivo de la sfingozin kinază la fingolimod-fosfat, care este compusul farmacologic activ. Se știe că se leagă de 4 dintre cei 5 receptori S1P (S1P 1,2,3,4 ) [43] și acționând ca un antagonist al acestor subtipuri de receptori, previne deplasarea limfocitelor de la organele limfoide la sistemul nervos central . [44]

Legarea în special cu receptorul S1P1 blochează internalizarea receptorului, medicamentul inhibă migrația limfocitelor cauzată de S1P; legarea la S1P este de o importanță deosebită pentru mecanismul de acțiune al Fingolimod în scleroza multiplă. S1P 1 este extrem de exprimat asupra limfocitelor T și B și este responsabil pentru reglarea debitului limfocitelor din țesutul limfoid. Legarea fingolimod-fosfatului cu S1P 1 duce la reglarea descendentă a receptorului și, prin urmare, sechestrarea limfocitelor în țesuturile limfatice, prevenind reciclarea acestora și reducând numărul lor de limfocite periferice. [5] [43] Se presupune că fingolimodul (FTY720), datorită metabolitului său activ (S) -FTY720-P, induce sechestrarea limfocitelor prin inhibarea expresiei receptorului limfocitului dependent de S1P / S1P1 din țesuturile limfoide secundare și timus . Interesant este faptul că medicamentul nu distruge nicio populație de limfocite. [42] [45]

Funcția imună care se bazează pe celule T naive și celule centrale de memorie, cum este cazul unor infecții virale și răceala obișnuită, poate fi redusă sau întârziată. În SM, cea mai acceptată teorie susține că o penetrare auto-agresivă a limfocitelor în sistemul nervos central contribuie la inflamația și leziunile neuronale care apar în boală. Fingolimodul este capabil să sechestreze limfocitele din țesuturile limfoide. Mai mult, s-a arătat că receptorii S1P 1, preparați în principal în sistemul nervos central, modulează neurogeneza și funcția neuronală. S-a demonstrat că Fingolimodul traversează bariera hematoencefalică la modelele animale, acumulându-se în substanța albă a sistemului nervos central. [46] Prin urmare, fingolimodul poate avea capacitatea de a facilita restabilirea funcției celulelor nervoase și, de asemenea, repararea endogenă ca supliment la SNC la pacienții cu SM. [42]

Fingolimodul acționează prin sechestrarea limfocitelor în ganglionii limfatici într-un mod selectiv și reversibil, reducând numărul celor care pot ajunge la SNC , unde pot declanșa o reacție inflamatorie care cauzează boala. Când tratamentul este oprit, numărul de limfocite revine la valoarea inițială. [47]

Clinica

FTY720 se dovedește a fi extrem de eficient pe modele experimentale de transplant alogen și pe modele de boli autoimune, cum ar fi encefalomielita autoimună, artrita indusă de colagen și nefrita lupică . [5] Întrucât fingolimodul are un nou mecanism de acțiune niciodată observat până acum cu alte medicamente imunosupresoare, se crede că această substanță poate permite o nouă abordare terapeutică originală pentru bolile autoimune și în special pentru scleroza multiplă. [5]

Scleroză multiplă

Pictogramă lupă mgx2.svg Același subiect în detaliu: Scleroza multiplă .
Principalele simptome ale SM
Un exemplu de evoluție temporală a SM

Un studiu de fază II a comparat eficacitatea și siguranța la 6 luni a două doze de FTY720 (1,25 mg și 5 mg) față de placebo. Doza de 1,5 mg a fost la fel de eficientă ca doza de 5 mg, cu mai puține efecte secundare. Mai mult, semnele de inflamație la RMN au fost semnificativ mai puțin prezente și recidivele au fost mai mici decât în ​​grupul placebo. [48]

Medicamentul a fost studiat în două studii supranaționale importante (mega-studii), care sunt: ​​TRANSFORMS [36] [37] și FREEDOMS. [49] Rezultatele pozitive ale celor două studii au oferit cunoștințe complete despre eficacitatea și tolerabilitatea fingolimodului. [50]

  • Studiul internațional TRANSFORMS a implicat administrarea săptămânală de interferon intramuscular beta-1a (Avonex) comparativ cu dozele de 12 luni de FTY720. Au fost înrolați 1.292 de pacienți cu scleroză multiplă recidivantă. Reducerea ratei de recidivă a fost de 52% (în grupul de 0,5 mg) și 32% (în grupul de 1,25 mg) comparativ cu grupul cu interferon. Mai mult, Fingolimod a fost în general bine tolerat, deși infecțiile tractului respirator superior și oboseala au apărut mai frecvent decât în ​​grupul cu interferon, în timp ce bolile asemănătoare gripei au fost mai numeroase în acest din urmă. [51]
  • Studiul FREEDOMS a inclus 1.272 de pacienți și a durat peste 24 de luni, comparând eficacitatea FTY720 la două concentrații diferite (1,25 și 0,5 mg) față de placebo. Rata de recidivă față de grupul placebo a scăzut cu 54% (în grupul de 0,5 mg) și 60% (în grupul de 1,25 mg), în timp ce progresia dizabilității pe parcursul a 24 de luni a fost încetinită cu 30.% (în grupul de 0,5 mg) și 32% (în grupul de 1,25 mg). [52]

În studiile clinice, tratamentul cu fingolimod a dus la o reducere statistic semnificativă a leziunilor active detectate prin imagistica prin rezonanță magnetică (RMN), aceasta este o constatare obiectivă.

Profilul de siguranță și tolerabilitate al medicamentului a fost studiat la peste 2.600 de pacienți, dintre care unii au atins al șaptelea an de tratament, pentru un total de peste 4.500 de pacienți / an de expunere la medicament.

Datele preliminare dintr-un studiu publicat în aprilie 2010 [53] ar sugera modul în care fingolimodul poate juca un rol în consolidarea procesului de remielinizare în SNC. De fapt, tratamentul cu fingolimod administrat experimental după demielinizare indusă pe celulele ( gliale ) ale SNC cu pierderea mielinei și moartea oligodendrocitelor , a îmbunătățit fenomenul de remielinizare. În special, activitatea medicamentului s-a extins la celulele OPC și oligodendrocite mature și, de asemenea, a desfășurat activitate la nivelul altor celule gliale. Legarea fingolimodului de receptorul său specific, S1P, ar explica efectele sale remielinizante, deoarece acestea sunt mediate în principal prin subtipurile de receptori S1P1 și S1P5.

Transplant de rinichi

Pictogramă lupă mgx2.svg Același subiect în detaliu: transplant de rinichi .

Fingolimodul este studiat activ în modele umane in vitro și animale de transplant de rinichi . [54] [55] [56]

Într-un studiu clinic de fază III privind transplantul renal, fingolimodul nu a fost superior grupului de control micofenolat mofetil . [55]

Fingolimodul a fost testat în asociere cu ciclosporină pentru a evita reacția de respingere după transplantul de rinichi. Cu toate acestea, în studiul clinic de fază III, acesta a arătat efecte secundare oculare (edem macular), [57] în special la pacienții diabetici cu predispoziție la retinopatie diabetică .

Indicații

Aprobat

Conform prospectului aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente :

„Fingolimodul este un modulator al receptorului 1-fosfat al sfingozinei și este indicat pentru tratamentul pacienților cu forme recidivante de scleroză multiplă pentru a reduce frecvența exacerbărilor clinice și pentru a întârzia acumularea dizabilității fizice. [58] "

În septembrie 2011, FDA a aprobat medicamentul pentru tratamentul formelor recidivante de scleroză multiplă, ca tratament de primă linie, la o doză de 0,5 mg pe zi. [59]

Conform prospectului Agenției Europene pentru Medicamente : [60]

«Gilenya este indicat de unul singur, ca medicament modificator al bolii, în scleroza multiplă recidivant-remisivă foarte activă în următoarele grupuri de pacienți adulți:

  • Pacienți cu activitate crescută a bolii în ciuda terapiei cu interferon-beta.
Acești pacienți pot fi definiți ca acei care nu au răspuns la un curs complet și adecvat de terapie (de obicei cel puțin un an de tratament) cu interferon beta. Pacienții trebuie să fi avut cel puțin o recidivă în anul precedent în timpul tratamentului și să aibă cel puțin 9 leziuni hiperintense T2 la RMN cerebral sau cel puțin 1 leziune care îmbunătățește gadoliniul. Un pacient care nu răspunde poate fi definit și ca un pacient care are o rată de recidivă neschimbată sau crescută față de anul precedent sau care are recăderi severe.

sau:

  • Pacienții cu scleroză multiplă severă recidivantă-remitentă au evoluat rapid
    • de la două sau mai multe recăderi invalidante într-un an și cu una sau mai multe leziuni de amplificare a gadoliniului la RMN cerebral
    • cu o creștere semnificativă a încărcării leziunilor în T2 comparativ cu un RMN efectuat recent recent. "

Off-label

Un studiu din 2013, într-un mod preliminar, arată o utilizare potențială a medicamentului în cancerul de colon asociat cu colita . [61]

Efecte secundare

Cele mai frecvente efecte secundare ale medicamentului sunt: [26]

Alte efecte ale fingolimodului sunt:

Rata generală a infecțiilor , inclusiv a celor severe, a fost similară în toate grupurile de tratament. Cu toate acestea, a fost observată o ușoară creștere a infecțiilor tractului respirator inferior (în principal bronșită). [64]

Numărul de tumori maligne raportate este comparabil între grupurile de pacienți tratați cu fingolimod și grupurile de control. [65] În tumorile epiteliale a prezentat un potențial oncogen scăzut. [66] Un studiu indică faptul că fingolimodul poate avea, de asemenea, un rol potențial ca medicament anticancerigen. [67]

Fingolimodul a fost asociat cu infecții care pun viața în pericol, precum și bradicardie , cancer de piele și, recent, un caz de encefalită hemoragică focală. Au murit doi subiecți, unul din cauza unei infecții cerebrale cu herpesvirus și un al doilea pacient din cauza unui zoster ; deși nu este clar dacă medicamentul a fost responsabil pentru aceste evenimente. [68]

Toxicologie

Contraindicații

Nu există contraindicații cunoscute. [40]

Doze terapeutice

Doza recomandată de fingolimod este de 0,5 mg, administrată pe cale orală o dată pe zi. După administrarea primei doze, pacienții trebuie respectați timp de 6 ore pentru a monitoriza semnele și simptomele bradicardiei . Fingolimod poate fi luat cu sau fără alimente. [40]

Supradozaj

Aportul de doze peste 0,5 mg este asociat cu o incidență mai mare a reacțiilor adverse, nefiind înregistrat niciun beneficiu suplimentar. [40]

Sarcina și alăptarea

Fingolimodul poate fi utilizat numai în timpul sarcinii dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt . [40]

La alăptare trebuie evitat aportul medicamentului. [40]

Avertizări

EMEA stabilește regulile de utilizare a medicamentului în acest document, intitulat: „Condiții sau restricții privind utilizarea sigură și eficientă a medicamentului care trebuie implementate în fiecare stat membru”. [69]

Printre acestea: utilizarea medicamentului necesită un control al subiectului timp de 6 ore în spitalul de zi la prima administrare, pentru a verifica modificările ritmului cardiac care sunt întotdeauna posibile cu medicamentul; în plus, subiectul trebuie mai întâi studiat cu: executarea unui ECG conform lui Holter timp de 24 de ore, teste de chimie a sângelui, examene dermatologice și oftalmologice și multe altele. [70]

A fost raportat primul caz de deces în urma recrutării figolimodului de către organizația serviciului de știri NeLM al Serviciului Național de Sănătate Britanic, deși relația cauză-efect nu a fost bine stabilită. [71] Ulterior, a fost raportat un alt caz. [72]

Procedura de revizuire

La 20 ianuarie 2012, EMA, împreună cu Comitetul său științific pentru medicamente de uz uman ( CHMP ), a început o revizuire, care se va încheia în martie 2012, a riscurilor și beneficiilor medicamentului, subliniind necesitatea unei monitorizări cardiovasculare atentă după prima doză administrată. [73] Procedurile au dus la moartea unui pacient din SUA care primise medicamentul cu mai puțin de 24 de ore înainte de deces. [74]

Potrivit „The National MS Society”, începând cu ianuarie 2012, în lume există șase decese; cu toate acestea, relația cauză / efect nu a fost stabilită pentru nimeni, în total în lume, începând cu ianuarie 2012, 33.000 de persoane iau drogul. [75]

Leucoencefalopatie multifocală progresivă

Pe 16 aprilie 2012, Novartis a raportat într-un comunicat de presă că un pacient pe tratament cu Fingolimod a dezvoltat o infecție cerebrală care pune viața în pericol: leucoencefalopatia multifocală progresivă . Agenția Europeană a Medicamentului ( EMA ) a solicitat Novartis să producă un raport detaliat despre acest tratament oral, într-un timp scurt, pentru a decide în cele din urmă să suspende temporar comercializarea medicamentului. [76]

Pediatrie

Siguranța și eficacitatea utilizării medicamentului nu au fost stabilite în pediatrie. [40]

Insuficiență hepatică

Efectele secundare cresc în insuficiența hepatică severă, prin urmare funcția hepatică trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu fingolimod. [40]

Tulburări de ritm

Medicamentul determină o scădere a ritmului cardiac și a conducerii atrioventriculare după prima doză; prin urmare, trebuie efectuat un ECG inițial înainte de începerea terapiei, în special la pacienții cu risc de bradiaritmie . [41]

Edem macular

O evaluare oftalmologică trebuie făcută înainte de începerea fingolimodului și în 3-4 luni după începerea tratamentului și în timpul terapiei medicamentoase. Pacienții cu diabet zaharat sau cu antecedente de uveită prezintă un risc crescut de complicații oftalmologice și, prin urmare, ar trebui să fie supuși unor evaluări holftalmologice regulate. [41]

Insuficiență respiratorie

Medicamentul scade răspunsul la testele funcției pulmonare, la spirometrie și la evaluarea capacității de difuzie pulmonară pentru monoxidul de carbon (Dlco), care trebuie efectuat atunci când condițiile clinice o impun. [40]

Sindromul hemofagocitar

La 11 noiembrie 2013, două cazuri fatale de sindrom hemofagocitar (HPS) au fost raportate de AIFA la subiecții tratați cu fingolimod la 0,5 mg pe zi. [77]

Interacțiuni

Fingolimod și fingolimod fosfat sunt capabile să inducă proprii și / sau metabolizarea medicamentelor care sunt metabolizate de citocromii: CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2 și MDR1 (P-glicoproteină) ARNm și CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 și cu activitatea CYP4F2 în hepatocite umane. [40]

Cu medicamentele antiaritmice de clasa IA și clasa III, fingoilimodul poate provoca tulburări ale ritmului cardiac. [40]

Va evitata la somministrazione di vaccini vivi attenuati durante e due mesi dopo l'interruzione del trattamento fingolimod, a causa del rischio di infezione. [40]

Esistono interazioni che fanno aumentare del 70% le concentrazioni plasmatiche del ketoconazolo questo impone un monitoraggio durante la somministrazione del fingolimod con questo antifungino. [40]

La farmacocinetica di fingolimod dopo dose singola non è alterata durante la somministrazione concomitante con ciclosporina. Inoltre, non ha effetti clinicamente rilevanti con i seguenti farmaci: baclofen , gabapentin , ossibutinina , amantadina , modafinil , amitriptilina , pregabalin e corticosteroidi . [40]

Analisi della letteratura pubblicata / in progress

Note

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 05.07.2013, riferita al cloridrato
  2. ^ Entro l'anno in Italia la prima pillola contro la sclerosi multipla | Online-news , su online-news.it . URL consultato il 21 ottobre 2011 .
  3. ^ hugin.info ( PDF ).
  4. ^ Brinkmann V, Billich A, Baumruker T, et al. , Fingolimod (FTY720): discovery and development of an oral drug to treat multiple sclerosis , in Nat Rev Drug Discov , vol. 9, n. 11, novembre 2010, pp. 883–97, DOI : 10.1038/nrd3248 , PMID 21031003 .
  5. ^ a b c d ( JA ) Chiba K, [New therapeutic approach for autoimmune diseases by the sphingosine 1-phosphate receptor modulator, fingolimod (FTY720)] , in Yakugaku Zasshi , vol. 129, n. 6, giugno 2009, pp. 655–65, PMID 19483408 .
  6. ^ a b Nakagawa M, Hsu YH, Hirota A, Shima S, Nakayama M, Myrocin C, a new diterpene antitumor antibiotic from Myrothecium verrucaria. I. Taxonomy of the producing strain, fermentation, isolation and biological properties , in J. Antibiot. , vol. 42, n. 2, febbraio 1989, pp. 218–22, PMID 2494145 .
  7. ^ Paugh SW, Payne SG, Barbour SE, Milstien S, Spiegel S, The immunosuppressant FTY720 is phosphorylated by sphingosine kinase type 2 , in FEBS Lett , vol. 554, 1–2, 2003, pp. 189–93, DOI : 10.1016/S0014-5793(03)01168-2 , PMID 14596938 .
  8. ^ Billich A, Bornancin F, Dévay P, Mechtcheriakova D, Urtz N, Baumruker T, Phosphorylation of the immunomodulatory drug FTY720 by sphingosine kinases , in J Biol Chem , vol. 278, n. 48, 2003, pp. 47408–15, DOI : 10.1074/jbc.M307687200 , PMID 13129923 . Free full text Archiviato il 13 giugno 2008 in Internet Archive .
  9. ^ T Sanchez, T Estrada-Hernandez, JH Paik, MT Wu, K Venkataraman, V Brinkmann, K Claffey e T Hla, Phosphorylation and action of the immunomodulator FTY720 inhibits vascular endothelial cell growth factor-induced vascular permeability. , in The Journal of biological chemistry , vol. 278, n. 47, 2003, pp. 47281–90, DOI : 10.1074/jbc.M306896200 , PMID 12954648 .
  10. ^ Foss FW, Mathews TP, Kharel Y, et al. ,Synthesis and biological evaluation of sphingosine kinase substrates as sphingosine-1-phosphate receptor prodrugs , in Bioorg. Med. Chem. , vol. 17, n. 16, agosto 2009, pp. 6123–36, DOI : 10.1016/j.bmc.2009.04.015 , PMC 2793099 , PMID 19632123 .
  11. ^ Hla T, Lee MJ, Ancellin N, Paik JH, Kluk MJ, Lysophospholipids--receptor revelations , in Science , vol. 294, n. 5548, 2001, pp. 1875–8, DOI : 10.1126/science.1065323 , PMID 11729304 .
  12. ^ Paugh SW, Cassidy MP, He H, Milstien S, Sim-Selley LJ, Spiegel S, Selley DE, Sphingosine and its analog, the immunosuppressant 2-amino-2-(2-[4-octylphenyl]ethyl)-1,3-propanediol, interact with the CB1 cannabinoid receptor. , in Mol Pharmacol. , vol. 70, n. 1, 2006, pp. 41–50, DOI : 10.1124/mol.105.020552 , PMID 16571654 .
  13. ^ Payne SG, Oskeritzian CA, Griffiths R, Subramanian P, Barbour SE, Chalfant CE, Milstien S, Spiegel S.,The immunosuppressant drug FTY720 inhibits cytosolic phospholipase A2 independently of sphingosine-1-phosphate receptors. , in Blood , vol. 109, n. 3, 2007, pp. 1077–85, DOI : 10.1182/blood-2006-03-011437 , PMC 1785128 , PMID 17008548 .
  14. ^ Berdyshev EV, Gorshkova I, Skobeleva A, Bittman R, Lu X, Dudek SM, Mirzapoiazova T, Garcia JG, Natarajan V.,FTY720 inhibits ceramide synthases and up-regulates dihydrosphingosine 1-phosphate formation in human lung endothelial cells. , in Journal of Biological Chemistry , vol. 284, n. 9, 2009, pp. 5467–77, DOI : 10.1074/jbc.M805186200 , PMC 2645812 , PMID 19119142 .
  15. ^ B.Sivaraman, A.Senthilmurugan, ISAidhen, Weinreb Amide Based New Synthetic Equivalents for Convenient Access to Immunosuppressive Agent FTY720 and Analogues , in Synlett , vol. 2841, 2007, p. 2841, DOI : 10.1055/s-2007-990961 .
  16. ^ M Kiuchi, K Adachi, T Kohara, K Teshima, Y Masubuchi, T Mishina e T Fujita, Synthesis and biological evaluation of 2,2-disubstituted 2-aminoethanols: analogues of FTY720. , in Bioorganic & medicinal chemistry letters , vol. 8, n. 1, 1998, pp. 101–6, DOI : 10.1016/S0960-894X(97)10188-3 , PMID 9925439 .
  17. ^ K Adachi e K Chiba,FTY720 story. Its discovery and the following accelerated development of sphingosine 1-phosphate receptor agonists as immunomodulators based on reverse pharmacology. , in Perspectives in medicinal chemistry , vol. 1, 2007, pp. 11–23, PMC 2754916 , PMID 19812733 .
  18. ^ Kiuchi M, Adachi K, Kohara T, et al. , Synthesis and immunosuppressive activity of 2-substituted 2-aminopropane-1,3-diols and 2-aminoethanols , in J. Med. Chem. , vol. 43, n. 15, luglio 2000, pp. 2946–61, PMID 10956203 .
  19. ^ Hsu YH, Hirota A, Shima S, et al. , Myrocin C, a new diterpene antitumor antibiotic from Myrothecium verrucaria. II. Physico-chemical properties and structure determination , in J. Antibiot. , vol. 42, n. 2, febbraio 1989, pp. 223–9, PMID 2925513 .
  20. ^ K Adachi e K Chiba,FTY720 story. Its discovery and the following accelerated development of sphingosine 1-phosphate receptor agonists as immunomodulators based on reverse pharmacology. , in Perspectives in medicinal chemistry , vol. 1, 2007, pp. 11–23, PMC 2754916 , PMID 19812733 .
  21. ^ Fujita, T., Yoneta, M., Hirose, R., Sasaki, S., Inoue, K., Kiuchi, M., Hirase, S., Adachi, K., Arita, M. and Chiba, K., Simple compounds, 2-alkyl-2-amino-1,3-propanediols have potent immunosuppressive activity. , in Bioorg. Med. Chem. Lett. , vol. 5, 1995, pp. 847–52, DOI : 10.1016/0960-894X(95)00126-E .
  22. ^ Garber K, Infections cast cloud over Novartis' MS therapy , in Nat. Biotechnol. , vol. 26, n. 8, agosto 2008, pp. 844–5, DOI : 10.1038/nbt0808-844 , PMID 18688218 .
  23. ^ FDA press release on approval of Gilenya
  24. ^ a b ( EN ) Pillola anti sclerosi multipla: attesa in Italia entro la fine del 2011 | Direttanews.it , su direttanews.it .
  25. ^ Stampa articolo - Pagine di servizio - DoctorNews , su doctornews.it .
  26. ^ a b ( EN ) www.ema.europa.eu ( PDF ), su ema.europa.eu .
  27. ^ ( EN ) MS Society of Canada - News in Research , su mssociety.ca (archiviato dall' url originale il 15 marzo 2011) .
  28. ^ ( EN ) www.ema.europa.eu , su ema.europa.eu .
  29. ^ Associazione Italiana Sclerosi Multipla , su aism.it .
  30. ^ ( EN ) Novartis receives approval in Japan for two innovative therapies, Gilenya® in MS and Ilaris® in CAPS , su novartis.com . URL consultato il 28 settembre 2011 (archiviato dall' url originale il 29 settembre 2011) .
  31. ^ ( EN ) MS drug not cost effective, says latest draft guidance , su nice.org.uk .
  32. ^ ( EN ) PHARMASTAR :: Sclerosi multipla, nuovo no del Nice a fingolimod , su pharmastar.it .
  33. ^ PHARMASTAR :: Sclerosi multipla, comunicato Ema su fingolimod , su pharmastar.it .
  34. ^ ( EN ) Efficacy and Safety of Fingolimod in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis With Optional Extension Phase - Full Text View - ClinicalTrials.gov , su clinicaltrials.gov .
  35. ^ ( EN ) Efficacy and Safety of Fingolimod in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis With Optional Extension Phase - Full Text View - ClinicalTrials.gov , su clinicaltrials.gov .
  36. ^ a b Twiss J, Doward LC, McKenna SP, Eckert B,Interpreting scores on multiple sclerosis-specific patient reported outcome measures (the PRIMUS and U-FIS) , in Health Qual Life Outcomes , vol. 8, 2010, p. 117, DOI : 10.1186/1477-7525-8-117 , PMC 2964544 , PMID 20937112 .
  37. ^ a b Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. , Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis , in N. Engl. J. Med. , vol. 362, n. 5, febbraio 2010, pp. 402–15, DOI : 10.1056/NEJMoa0907839 , PMID 20089954 .
  38. ^ a b Associazione Italiana Sclerosi Multipla , su aism.it . URL consultato il 30 novembre 2011 .
  39. ^ Gazzetta n. 272 del 22 novembre 2011 - AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO , su gazzettaufficiale.biz . URL consultato il 30 novembre 2011 .
  40. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p ( EN ) DailyMed: About DailyMed , su dailymed.nlm.nih.gov .
  41. ^ a b c ( EN ) DailyMed: About DailyMed , su dailymed.nlm.nih.gov .
  42. ^ a b c d Chun J, Hartung HP, Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis , in Clin Neuropharmacol , vol. 33, n. 2, 2010, pp. 91–101, DOI : 10.1097/WNF.0b013e3181cbf825 , PMID 20061941 .
  43. ^ a b Billich A, Bornancin F, Dévay P, Mechtcheriakova D, Urtz N, Baumruker T, Phosphorylation of the immunomodulatory drug FTY720 by sphingosine kinases , in J. Biol. Chem. , vol. 278, n. 48, novembre 2003, pp. 47408–15, DOI : 10.1074/jbc.M307687200 , PMID 13129923 .
  44. ^ Baumrucker, T et al., FTY720, an immunomodulatory sphingolipid mimetic: translation of a novel mechanism into clinical benefit in multiple sclerosis. , in Expert Opin Investig Drugs , vol. 16, n. 3, 2007, pp. 283–289, DOI : 10.1517/13543784.16.3.283 , PMID 17302523 .
  45. ^ Chiba K, Matsuyuki H, Maeda Y, Sugahara K, Role of sphingosine 1-phosphate receptor type 1 in lymphocyte egress from secondary lymphoid tissues and thymus , in Cell. Mol. Immunol. , vol. 3, n. 1, febbraio 2006, pp. 11–9, PMID 16549044 .
  46. ^ Foster CA, Howard LM, Schweitzer A, et al. , Brain penetration of the oral immunomodulatory drug FTY720 and its phosphorylation in the central nervous system during experimental autoimmune encephalomyelitis: consequences for mode of action in multiple sclerosis , in J. Pharmacol. Exp. Ther. , vol. 323, n. 2, novembre 2007, pp. 469–75, DOI : 10.1124/jpet.107.127183 , PMID 17682127 .
  47. ^ Immunologia SCLEROSI MULTIPLA, ULTIMI RISULTATI SU FINGOLIMOD notizie di salute su Immunologia , su italiasalute.leonardo.it .
  48. ^ ( EN ) Oral Fingolimod (FTY720) for Relapsing Multiple Sclerosis — NEJM , su nejm.org .
  49. ^ a b Kappos L, Radue EW, O'Connor P, et al. , A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis , in N. Engl. J. Med. , vol. 362, n. 5, febbraio 2010, pp. 387–401, DOI : 10.1056/NEJMoa0909494 , PMID 20089952 .
  50. ^ Immunologia SCLEROSI MULTIPLA, ULTIMI RISULTATI SU FINGOLIMOD notizie di salute su Immunologia , su italiasalute.leonardo.it .
  51. ^ ( EN ) Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis — NEJM , su nejm.org .
  52. ^ ( EN ) A Placebo-Controlled Trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis — NEJM , su nejm.org .
  53. ^ Miron VE, Ludwin SK, Darlington PJ, et al. , Fingolimod (FTY720) enhances remyelination following demyelination of organotypic cerebellar slices , in Am. J. Pathol. , vol. 176, n. 6, giugno 2010, pp. 2682–94, DOI : 10.2353/ajpath.2010.091234 , PMID 20413685 .
  54. ^ Zhou PJ, Wang H, Shi GH, Wang XH, Shen ZJ, Xu D,Immunomodulatory drug FTY720 induces regulatory CD4(+)CD25(+) T cells in vitro , in Clin. Exp. Immunol. , vol. 157, n. 1, luglio 2009, pp. 40–7, DOI : 10.1111/j.1365-2249.2009.03942.x , PMC 2710591 , PMID 19659769 .
  55. ^ a b Westhoff TH, Schmidt S, Glander P, et al. , The impact of FTY720 (fingolimod) on vasodilatory function and arterial elasticity in renal transplant patients , in Nephrol. Dial. Transplant. , vol. 22, n. 8, agosto 2007, pp. 2354–8, DOI : 10.1093/ndt/gfm313 , PMID 17526535 .
  56. ^ Park SI, Felipe CR, Machado PG, et al. , Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships of FTY720 in kidney transplant recipients , in Braz. J. Med. Biol. Res. , vol. 38, n. 5, maggio 2005, pp. 683–94, DOI : 10.S0100-879X2005000500005 , PMID 15917949 .
  57. ^ Saab G, Almony A, Blinder KJ, Schuessler R, Brennan DC, Reversible cystoid macular edema secondary to fingolimod in a renal transplant recipient , in Arch. Ophthalmol. , vol. 126, n. 1, gennaio 2008, pp. 140–1, DOI : 10.1001/archophthalmol.2007.23 , PMID 18195237 .
  58. ^ ( EN ) DailyMed: About DailyMed , su dailymed.nlm.nih.gov .
  59. ^ Fda approva fingolimod per la sclerosi multipla | FocusSalute , su focussalute.it .
  60. ^ www.ema.europa.eu-RCP Fingolimod ( PDF ), su ema.europa.eu .
  61. ^ http://www.news-medical.net/news/20130110/1463/Italian.aspx , su news-medical.net . URL consultato il 14 gennaio 2013 .
  62. ^ Egom EE, Ke Y, Musa H, et al. , FTY720 prevents ischemia/reperfusion injury-associated arrhythmias in an ex vivo rat heart model via activation of Pak1/Akt signaling , in J. Mol. Cell. Cardiol. , vol. 48, n. 2, febbraio 2010, pp. 406–14, DOI : 10.1016/j.yjmcc.2009.10.009 , PMID 19852968 .
  63. ^ Horga A, Castilló J, Montalban X, Fingolimod for relapsing multiple sclerosis: an update , in Expert Opin Pharmacother , vol. 11, n. 7, maggio 2010, pp. 1183–96, DOI : 10.1517/14656561003769866 , PMID 20367536 .
  64. ^ a b Brinkmann V, Baumruker T, Pulmonary and vascular pharmacology of sphingosine 1-phosphate , in Curr Opin Pharmacol , vol. 6, n. 3, giugno 2006, pp. 244–50, DOI : 10.1016/j.coph.2005.12.004 , PMID 16563863 .
  65. ^ Takabe K, Paugh SW, Milstien S, Spiegel S,"Inside-out" signaling of sphingosine-1-phosphate: therapeutic targets , in Pharmacol. Rev. , vol. 60, n. 2, giugno 2008, pp. 181–95, DOI : 10.1124/pr.107.07113 , PMC 2695666 , PMID 18552276 .
  66. ^ Herzinger T, Kleuser B, Schäfer-Korting M, Korting HC, Sphingosine-1-phosphate signaling and the skin , in Am J Clin Dermatol , vol. 8, n. 6, 2007, pp. 329–36, PMID 18039015 .
  67. ^ Peyruchaud O, Novel implications for lysophospholipids, lysophosphatidic acid and sphingosine 1-phosphate, as drug targets in cancer , in Anticancer Agents Med Chem , vol. 9, n. 4, maggio 2009, pp. 381–91, PMID 19442039 .
  68. ^ Gilenya® (fingolimod) Archiviato il 19 gennaio 2011 in Internet Archive .
  69. ^ Condizioni o restrizioni per quanto riguarda l'uso sicuro ed efficace del medicinale che devono essere implementate in ciascun stato membro ( PDF ), su ema.europa.eu , EMEA. URL consultato il 24 gennaio 2012 .
  70. ^ Associazione Italiana Sclerosi Multipla - Forum , su aism.it .
  71. ^ ( EN ) Novartis investigating patient death following first dose of fingolimod - NeLM, , su nelm.nhs.uk . URL consultato il 15 dicembre 2011 (archiviato dall' url originale l'8 gennaio 2012) .
  72. ^ J. Lindsey, K. Haden-Pinneri; N. Memon; L. Buja, Sudden unexpected death on fingolimod. , in Mult Scler , febbraio 2012, DOI : 10.1177/1352458512438456 , PMID 22300970 .
  73. ^ www.agenziafarmaco.gov.it ( PDF ), su agenziafarmaco.gov.it .
  74. ^ ( EN ) Associazione Italiana Sclerosi Multipla , su aism.it .
  75. ^ ( EN ) Possible Safety Issue Being Investigated with Novartis Pill Gilenya : National MS Society , su nationalmssociety.org (archiviato dall' url originale il 24 maggio 2012) .
  76. ^ News [ collegamento interrotto ] , su sclerosimultipla.com .
  77. ^ AIFA, Sindrome emofagocitica (Haemophagocytic syndrome, HPS) segnalata in pazienti trattati con fingolimod (Gilenya) ( PDF ), su agenziafarmaco.gov.it , /www.agenziafarmaco.gov.it, 11 novembre 2013. URL consultato il 21 novembre 2013 .
  78. ^ ( EN ) Search of: fingolimod - List Results - ClinicalTrials.gov , su clinicaltrials.gov .
  79. ^ a b c d Ricerca effettuata su Pubmed il 5 febbraio 2011.

Bibliografia

Voci correlate

Altri progetti

Collegamenti esterni

Estratto da " https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Fingolimod&oldid=122491408 "