Leflunomidă
| Leflunomidă | |
|---|---|
 | |
 | |
| Numele IUPAC | |
| N- (4-trifluorometilfenil) -5-metilizoxazol-4-carboxamidă | |
| Caracteristici generale | |
| Formula moleculară sau brută | C 12 H 9 F 3 N 2 O 2 |
| Masa moleculară ( u ) | 270,21 g / mol |
| numar CAS | |
| Numărul EINECS | 616-254-6 |
| Codul ATC | L04 |
| PubChem | 3899 |
| DrugBank | DB01097 |
| ZÂMBETE | CC1=C(C=NO1)C(=O)NC2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F |
| Date farmacologice | |
| Mod de administrare | oral |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | 80% |
| Legarea proteinelor | > 99,3% |
| Informații de siguranță | |
| Simboluri de pericol chimic | |
 | |
| Pericol | |
| Fraze H | 301 - 315 - 319 - 335 |
| Sfaturi P | 261 - 301 + 310 - 305 + 351 + 338 [1] |
Leflunomida este un compus cu proprietăți imunosupresoare și antiinflamatoare. Chimic este o aramidă (carboxamidă aromatică ). Este comercializat sub numele de Arava.
El aparține categoriei de medicamente antireumatice cunoscute sub numele de „ medicamente antireumatice modificatoare de boală ” sau DMARD (Disease Modifying Anti-Reumatic Drugs). Are un profil unic de specificitate asociat cu capacitățile sale imunomodulatoare.
Mecanism de acțiune
Leflunomida a fost inițial dezvoltată ca un potențial medicament antileucemic pentru leucemia cu celule B. Ținta sa principală a fost de fapt recunoscută drept tirozin kinaza Bruton (BTK, tirozin kinaza Bruton), exprimată în mod specific în această linie celulară. Mai târziu, accidental, s-a verificat că posedă proprietăți interesante asupra fenomenelor inflamatorii. De fapt, a fost capabil să inducă remisia aproape completă a pacienților cu poliartrită reumatoidă avansată (RA), ducând la normalizarea aproape a mai multor parametri de inflamație .
Prin investigarea acțiunilor sale celulare, s-a descoperit că leflunomida a fost metabolizată pentru a da produsului 2-ciano-3-hidroxi-N- (4-trifluorometilfenil) -butenamidă, redenumit A77 1726. Acest derivat deschis al structurii sale a interferat cu sinteza pirimidine pentru blocarea necompetitivă a enzimei dihidro-orotat dehidrogenază (DHODH); de fapt, aproape toată citotoxicitatea sa a fost eliminată prin adăugarea de uridină în culturile celulare sau administrată animalelor modelului experimental.
Dar surprizele nu se termină aici. Unele studii publicate acum câțiva ani au demonstrat experimental că metabolitul activ induce apoptoza în mastocite izolate din RA sinovium printr-un antagonism față de calea kinazei activate de fosfoinozidă (PI-3K) și către factorul de transcripție a lanțurilor ușoare ale anticorpilor κ (NF -κB). Deoarece mastocitele sunt o componentă abundentă și activă în leziunile inflamatorii ale pacienților cu RA, această descoperire și-a concentrat eforturile asupra elucidării tuturor unghiurilor de acțiune posibile ale acestei molecule. În plus, reduce expresia metaloproteinazei 1 (MMP-1), o enzimă care degradează matricea extracelulară în timpul inflamației și a interleukinelor 1 și 6 (IL-1 și IL-6), citokine pro-inflamatorii cunoscute.
Indicații elective
- Artrita reumatoida
- Artrita psoriazică activă (în asociere cu metotrexat )
Studii recente
În ciuda faptului că este utilizat pentru tratarea artritei reumatoide, Leflumonida poate inhiba, de asemenea, creșterea melanomului malign, o formă letală de cancer de piele, potrivit noilor cercetări conduse de Universitatea din East Anglia (EAU) din Marea Britanie și Spitalul pentru copii din Boston din SUA. . Aceasta este o descoperire destul de importantă dacă luăm în considerare faptul că, conform descoperirilor epidemiologice recente, incidența melanomului este în continuă creștere și mai mare decât orice altă formă de tumoare malignă; în Italia, de exemplu, la începutul anilor 1990 incidența anuală era de aproximativ 4 cazuri noi la 100.000 de locuitori, în timp ce în prezent estimarea este de aproximativ 10 cazuri noi la 100.000 de locuitori.
Contraindicații
Imunodeficiență severă; infecții severe; insuficiență hepatică; sarcina; timpul de hrănire.
Efecte secundare
Diareea, greața, vărsăturile, anorexia și astenia sunt cele mai frecvente și mai rapide apariții. Urmează cefalee , eczeme , parestezii , erupții cutanate, urticarie, alopecie , anemie, eozinofilie și modificări ale parametrilor hepatici. De asemenea, sunt raportate cazuri de anafilaxie , boli pulmonare interstițiale, fenomene vasculitice, hipokaliemie și hipofosfatemie .
Notă
- ^ Sigma Aldrich; rev. din 08.07.2013
Bibliografie
- Mahajan S și colab. Proiectarea rațională și sinteza unui nou agent anti-leucemic care vizează tirozin kinaza (BTK) a lui Bruton, LFM-A13 [alfa-ciano-beta-hidroxi-beta-metil-N- (2, 5-dibromofenil) propenamida]. J Biol Chem. 1999; 274 (14): 9587-99.
- Sawamukai N și colab. Leflunomida inhibă calea PDK1 / Akt și induce apoptoza mastocitelor umane. J Immunol. 2007; 179 (10): 6479-84.
- Manna SK, Mukhopadhyay A, Aggarwal BB. Leflunomida suprimă răspunsurile celulare induse de TNF: efecte asupra NF-kappa B, proteina activatoare-1, proteina kinază N-terminală c-iunie și apoptoză. J. Immunol. 2000; 165 (10): 5962-69.
- Li EK, Tam LS, Tomlinson B. Leflunomidă în tratamentul artritei reumatoide. Clin Ther. 2004; 26 (4): 447-59.
- Vergne-Salle P și colab. Efectele metabolitului activ al leflunomidei, A77 1726, asupra eliberării citokinelor și a căii de semnalizare MAPK în sinovocitele de artrită reumatoidă umană. Citokine. 2005; 31 (5): 335-48.
- Herrmann ML și colab. Leflunomida: un medicament imunomodulator pentru tratamentul artritei reumatoide și a altor boli autoimune. Imunofarmacologie. 2000; 47 (2-3): 273-89.
- Burger D și colab. Metabolitul activ al leflunomidei, A77 1726, inhibă producția de prostaglandină E (2), metaloproteinază matrice 1 și interleukină 6 în sinoviocite umane asemănătoare fibroblastelor. Reumatologie (Oxford). 2003 ianuarie; 42 (1): 89-96.
- Migita K și colab. Efectul supresiv al metabolitului leflunomidă (A77 1726) asupra producției de metaloproteinaze în fibroblastele sinoviale reumatoide stimulate de IL-1beta. Clin Exp Immunol. 2004; 137 (3): 612-16.
