Loxapină
| Loxapină | |
|---|---|
 | |
 | |
| Numele IUPAC | |
| 2-clor-11- (4-metilpiperazin-1-il) dibenzo [b, f] [1,4] oxazepină | |
| Caracteristici generale | |
| Formula moleculară sau brută | C 18 H 18 ClN 3 O |
| Masa moleculară ( u ) | 327.808 |
| numar CAS | |
| Numărul EINECS | 217-835-3 |
| Codul ATC | N05 |
| PubChem | 3964 |
| DrugBank | DB00408 |
| ZÂMBETE | CN1CCN(CC1)C2=NC3=CC=CC=C3OC4=C2C=C(C=C4)Cl |
| Date farmacologice | |
| Mod de administrare | Inhalare, orală |
| Date farmacocinetice | |
| Metabolism | Hepatic, cu metaboliți activi, inclusiv amoxapină și 8-hidroxiloxapină. Inhibă glicoproteina P și este un substrat al CYP1A2, 3A4 și 2D6 |
| Jumătate de viață | Oral, 4 ore; Inhalare, 7,61 ore |
| Excreţie | În principal renal, cantități mici cu fecale |
| Informații de siguranță | |
Loxapina este o moleculă cu proprietăți antipsihotice similare cu cele ale clorpromazinei . Medicamentul este un antipsihotic tipic din prima generație, ale cărui prime studii datează din anii 1970, utilizat în principal în tratamentul schizofreniei. Aparține clasei dibenzoxazepinelor și este legat structural de clozapină (în acest din urmă caz un compus dintr-o clasă chimică similară, dibenzodiazepinele). Potrivit multor cercetători, medicamentul posedă și proprietăți care îl unesc cu antipsihotice atipice. [1] [2] [3] Pe de altă parte, nu pare să posede activitate antidepresivă sau anticonvulsivantă , putând reduce pragul convulsiilor.
Chimie
Analiza chimica
Din punct de vedere analitic, substanța poate fi recunoscută cu analize spectrofotometrice. În soluție apoasă acidă, absoarbe UV în lungimi de undă de 251 și 292 nm; în soluție apoasă alcalină se absoarbe la 248 și 298 nm.
Spectrul IR al loxapinei (înregistrat cu tablete KBr ) prezintă absorbții identice cu cele ale unui standard de referință (1590, 1603, 1564, 1109, 1188, 1248 cm-1). Poate fi analizat și prin cromatografie cu HPLC-MS . Spectrul de masă are fragmente principale la 70, 83, 42, 257, 193, 56, 228, 164 m / z.
Pentru analiza cantitativă, substanța dizolvată în acid acetic glacial este titrată 0,1 N acid percloric , determinând punctul de echivalență prin metoda potențiometrică. 1 ml titrant = 22,29 mg succinat de loxapină.
Sinteză
Farmacodinamica
Ca și în cazul altor antipsihotice, loxapina este un antagonist al receptorilor dopaminei D 2 și receptorilor 5-HT 2A . Blocarea receptorilor a doi neurotransmițători implicați în starea agitată caracteristică schizofreniei și tulburării bipolare , și anume 5-hidroxitriptamina (cunoscută și sub numele de serotonină ) și dopamină , are ca rezultat o normalizare a activității creierului la pacienții cu excitare motorie, producând sedare și supresie a activității locomotorii și care permite controlul hiperactivității și agitației.
Afinitatea pentru receptorii serotoninei 5-HT 2A și receptorii dopaminici D 1 , D 2 , D 3 , D 4 prezintă valori Ki de 2 nM, 18 nM, 10 nM, 21 nM și respectiv 9 nM.
Unele dintre efectele adverse ale loxapine pot fi legate de antagonismul pe receptorii histaminergici H1 (somnolență), M muscarinic 1 receptori (efecte anticolinergice) și α 2 adrenergici (hipotensiune arterială ortostatică). Pe acești receptori, valorile Ki sunt de 15 Nm, 117 nm și respectiv 250 Nm. Unele 7-OH metaboliții loxapine au o afinitate mai mare de cinci ori mai mare pentru receptorul D2 de dopamină decât loxapine în sine, și astfel poate contribui la efectul clinic al medicamentului. [5]
Loxapina a prezentat un efect antiemetic puternic la câini.
Mai jos este afinitatea loxapinei pentru unele proteine umane clonate (receptori și transportori), date preluate din baza de date PDSP Ki a Institutului Național de Sănătate Mintală din Carolina de Nord. [6]
| Țintă moleculară | Afinitate de legare (K i [nM]) pentru loxapină | Afinitate de legătură (K i [nM]) pentru amoxapină |
|---|---|---|
| Receptorii 5-HT 1A | 2456 | - |
| Receptorii 5-HT 1B | 388 | - |
| Receptorii 1D 5-HT | 3468 | - |
| Receptorii 5-HT 1E | 1399 | - |
| Receptorii 5-HT 2A | 6,63 | 0,5 |
| Receptorii 5-HT 2C | 13.3 | 2 (proteină de șobolan, receptor, clonat) |
| Receptorii 5-HT 3 | 190 | - |
| Receptorii 5-HT 5A | 776 | - |
| 5-HT receptorilor 6 | 31.0 | 50 |
| Receptorii 5-HT 7 | 87,6 | 40.2 (proteină de șobolan, receptor, clonat) |
| Α Receptori adrenergici 1A | 31 | - |
| Α 1B receptori adrenergici | 53 | - |
| Α Receptorii adrenergici 2A | 150,9 | - |
| Α Receptori adrenergici 2B | 107,8 | - |
| Α Receptorii adrenergici 2C | 80.0 | - |
| Β 1 receptori adrenergici | > 10000 | - |
| Β 1 receptori adrenergici | > 10000 | - |
| Receptorii M 1 muscarinici | 119,5 | - |
| Receptorii M 2 muscarinici | 445 | - |
| Receptorii M 3 muscarinici | 211.3 | - |
| Receptorii M muscarinici 4 | 1266 | - |
| Receptorii M muscarinici 5 | 166 | - |
| Receptorii dopaminei D 1 | 54 | - |
| Receptorii dopaminei D 2 | 11 | 20.8 |
| Receptorii dopaminei D 3 | 19.33 | 21 |
| Receptorii dopaminei D 4 | 8.4 | 21 |
| Receptorii dopaminei D 5 | 75 | - |
| Receptorii histaminei H 1 | 4.9 | - |
| Receptorii histaminei H 2 | 208 | - |
| Receptorii histaminei H 4 | 5048 | - |
| Transportoare de serotonină (SERT) | > 10000 | 58 |
| Transportoare de noradrenalină (NET) | 5698 | 16 |
| Transportoare de dopamină (DAT) | > 10000 | 58 |
Farmacocinetica
Loxapina după administrarea orală este absorbită rapid și complet din tractul gastro-intestinal . Concentrația plasmatică maximă (0,006-0,013 µg / ml) este atinsă aproximativ 2 ore (T max ) după administrarea orală de 25 mg. Debutul acțiunii sedative se obține în decurs de 20-30 de minute de la administrarea orală și durează aproximativ 12 ore. Efectul maxim este atins în 1,5-3 ore. Loxapina este răspândită pe scară largă în organism, traversează placenta și se excretă în laptele matern. Este metabolizat rapid și extensiv în ficat prin reacții de hidroxilare aromatică, N-demetilare și N-oxidare. Principalii metaboliți activi sunt 8-hidroxiloxapina și 7-hidroxiloxapina. Ele sunt excretate în urină în principal sub formă de conjugate de acid glucuronic și sulfat.
Toxicologie
La șoareci, valoarea LD50 orală este de 65 mg / kg greutate corporală.
Utilizări clinice
Loxapina este indicată pentru tratamentul simptomatic al pacienților cu schizofrenie și alte tulburări psihotice . Medicamentul controlează tulburările psihomotorii tipice schizofreniei, cum ar fi dezorientarea, dezorganizarea conceptuală, distorsiunea perceptivă, halucinațiile, ostilitatea și reduce faza maniacală în formele maniaco-depresive. [7]
Efecte secundare și nedorite
Printre efectele adverse, pot apărea efecte centrale, cum ar fi sedarea , simptome extrapiramidale, cum ar fi distonie , acatisie , agitație , insomnie , depresie, pseudo-parkinsonism, diskinezie tardivă , tremurături , edem cerebral, convulsii , simptome psihotice. [8]
Alte tulburări ale sistemului gastrointestinal ( dispepsie , greață , vărsături , constipație ), ale ochilor (tulburări de vedere, opacificare corneeană, retinopatie și cheratopatie), cardiovasculare ( tahicardie , hipotensiune ortostatică , [9] și multe altele) sunt, de asemenea, rareori hipertensiune arterială ), hepatică (transaminaze AST și ALT crescute, icter colestatic), hematologice ( agranulocitoză , eozinofilie , leucopenie , anemie hemolitică , trombocitopenie , pancitopenie ). [10]
În cele din urmă, au fost raportate efecte secundare autonome ( xerostomie , congestie nazală, retenție urinară , mioză , midriază ), endocrine ( galactoree , amenoree , ginecomastie , hiperprolactinemie) și efecte de hipersensibilitate, inclusiv în special fotosensibilizare, dermatită , edem facial, mâncărime ). [11]
Incidența simptomelor extrapiramidale este intermediară între cea a clorpromazinei și cea a fenotiazinelor lanțului piperazinic.
Contraindicații
Loxapina este contraindicată în stările de comă, la pacienții care iau doze mari de medicamente depresive ale sistemului nervos central, în discrazii sanguine și în insuficiența renală. Medicamentul trebuie administrat cu precauție în caz de boli cardiovasculare, episoade epileptice anterioare, glaucom, retenție urinară, la pacienții vârstnici sau defuncți, în timpul sarcinii.
Doze terapeutice
Loxapina se administrează pe cale orală sub formă de succinat sau clorhidrat și prin injecție intramusculară sub formă de clorhidrat. Dozele sunt exprimate în termeni de loxapină luând în considerare că 1,36 mg succinat de loxapină este echivalent cu 1 mg de loxapină.
În tratamentul psihozei, doza inițială orală este de 20-50 mg pe zi, împărțită în două doze. După 7-10 zile de tratament, doza este crescută la 60-100 mg pe zi, pentru a fi împărțită în 2-4 doze. Doza zilnică maximă nu trebuie să depășească 250 mg. De obicei, doza de întreținere este cuprinsă între 20 și 100 mg pe zi.
Când este necesar controlul formelor acute de agitație, loxapina se administrează intramuscular în doze de 12,5 mg, până la 50 mg, la intervale de 4-6 ore. La subiecții vârstnici, doza trebuie redusă în mod adecvat.
În ultimii ani, practica administrării ingredientului activ pacientului prin inhalare a început să se răspândească, folosind un dispozitiv experimental special conectat la o sursă de căldură. Loxapina administrată prin inhalare pare rapid eficientă și, în general, este bine tolerată. [12] Deși foarte simplă și practică pentru autoadministrare, loxapina inhalată necesită totuși un anumit grad de cooperare de la subiectul psihotic și, prin urmare, în ciuda faptului că a fost aprobată în SUA și în Uniunea Europeană și pentru starea de agitație acută, [ 13] nu este indicat în mod special ca un tratament substitutiv pentru administrarea injecției în timpul urgențelor psihiatrice, atunci când pacientul se opune activ oricărui tip de tratament. [14] Eficacitatea și siguranța loxapinei inhalate la pacienții vârstnici și în ambulatoriu nu au fost încă stabilite. În prezent nu există studii adecvate privind potențialele efecte adverse pulmonare. [12] [15]
Supradozaj
Supradozajul se manifestă prin convulsii, simptome extrapiramidale, depresie SNC, hipotensiune profundă și comă. Tratamentul implică terapie simptomatică de susținere; în absența convulsiilor, se poate efectua spălare gastrică. Convulsiile pot fi controlate cu diazepam sau barbiturice (cum ar fi pentobarbital și secobarbital ). Medicamentele anticolinergice pot fi utilizate în tratamentul reacțiilor extrapiramidale severe. În ciuda analogiei structurale, aceasta are o activitate diferită de benzodiazepine și abuzul de droguri este rar. [16]
Interacțiuni
Loxapina poate potența acțiunea unor depresive ale SNC (barbiturice, alcool) și anticolinergice și poate inhiba efectul vasopresor al adrenalinei.
depozitare
Loxapina trebuie păstrată în recipiente bine închise la o temperatură de 15-30 ° C. Clorhidratul de loxapină este, de asemenea, disponibil comercial pentru utilizare injectabilă; această soluție trebuie păstrată la frigider și ferită de lumină. O ușoară întunecare nu modifică activitatea și eficacitatea terapeutică a medicamentului.
Avertizări
Această substanță trebuie utilizată cu precauție la persoanele care sunt expuse la temperaturi prea ridicate sau prea scăzute. Efectul antiemetic al medicamentului poate face dificilă diagnosticarea bolilor tractului gastro-intestinal și ale SNC, cum ar fi obstrucția intestinală, tumorile cerebrale, sindromul Reye , supradozajul altor medicamente. Deoarece medicamentul vă poate face somnolent, pacienții tratați cu loxapină sunt sfătuiți să acorde o atenție deosebită atunci când conduc vehicule și în activități care necesită concentrare și vigilență. Pacienții tratați cu loxapină trebuie să fie supuși unor controale oftalmologice periodice.
Notă
- ^ WM. Glazer, Are loxapina proprietăți atipice? Dovezi clinice. , în J Clin Psychiatry , 60 Suppl 10, 1999, pp. 42-6, PMID 10340686 .
- ^ AN. Singh, C. Barlas; S. Singh; P. Franks; RK. Mishra, o bază neurochimică pentru activitatea antipsihotică a loxapinei: interacțiuni cu subtipurile receptorilor de dopamină D1, D2, D4 și serotonină 5-HT2. , în J Psychiatry Neurosci , vol. 21, n. 1, ianuarie 1996, pp. 29-35, PMID 8580115 .
- ^ A. Chakrabarti, A. Bagnall; P. Chue; M. Fenton; V. Palaniswamy; W. Wong; J. Xia, Loxapină pentru schizofrenie. , în Cochrane Database Syst Rev , Nr. 4, 2007, pp. CD001943, DOI : 10.1002 / 14651858.CD001943.pub2 , PMID 17943763 .
- ^ J. Schmutz, F. Künzle, F. Hunziker, R. Gauch, über în 11-Stellung amino-substituierte Dibenzo [b, f] -1, 4-tiazepină și -oxazepină. 9. Mitteilung über siebengliedrige Heterocyclen , în Helvetica Chimica Acta , vol. 50, nr. 1, 1967, pp. 245–254, DOI : 10.1002 / hlca . 19670500131 . Adus la 14 decembrie 2013.
- ^ DIN. Spyker, P. Munzar; JV. Cassella, Farmacocinetica loxapinei după inhalarea unui aerosol generat termic la voluntari sănătoși. , În J Clin Pharmacol, Voi. 50, nr. 2, februarie 2010, pp. 169-79, DOI : 10.1177 / 0091270009347866 , PMID 19915181 .
- ^ Institutul Național de Sănătate Mentală. Baza de date PDSD Ki (Internet) - Chapel Hill (NC): Universitatea din Carolina de Nord. 1998-2013 , pe pdsp.med.unc.edu . Adus la 15 decembrie 2013 (arhivat din original la 8 noiembrie 2013) .
- ^ K. Fruensgaard, Tratamentul parenteral al pacienților psihotici acuti cu agitație: o revizuire. In Curr Med Res Opin, vol. 5, nr. 8, 1978, pp. 593-600, DOI : 10.1185 / 03007997809110193 , PMID 30596 .
- ^ L. Citrom, Abordarea necesității unui tratament rapid al agitației în schizofrenie și tulburare bipolară: concentrarea asupra loxapinei inhalate ca alternativă la agenții injectabili. , în Ther Clin Risk Manag , vol. 9, 2013, pp. 235-45, DOI : 10.2147 / TCRM.S31484 , PMID 23723707 .
- ^ J. Battaglia, L. Thornton; C. Tineri, hipotensiune și stupoare induse de Loxapină-lorazepam. , În J Clin Psychopharmacol, vol. 9, nr. 3, iunie 1989, pp. 227-8, PMID 2738184 .
- ^ Studiu clinic farmacologic al succinatului de loxapină. , în J Clin Pharmacol J New Drugs , vol. 10, nr. 3, pp. 175-81, PMID 4910276 .
- ^ RC. Toc, RN. Brogden; TM. Speight; GS. Avery, Loxapina: o revizuire a proprietăților sale farmacologice și a eficacității terapeutice ca agent antipsihotic. , în Droguri , vol. 15, nr. 3, martie 1978, pp. 198-217, PMID 25167 .
- ^ a b RH. Howland, acum respirați adânc: loxapină inhalată pentru tratamentul agitației acute. , în J Psychosoc Nurs Ment Health Serv , vol. 50, nr. 1, ianuarie 2012, pp. 16-8, DOI : 10.3928 / 02793695-20111213-05 , PMID 22229963 .
- ^ GM. Keating, pulbere de inhalare Loxapină: o revizuire a utilizării sale în tratamentul acut al agitației la pacienții cu tulburare bipolară sau schizofrenie. , în CNS Drugs , vol. 27, n. 6, iunie 2013, pp. 479-89, DOI : 10.1007 / s40263-013-0075-9 , PMID 23740380 .
- ^ L. Citrom, antipsihotic aerosolizat, asigură agitația: loxapină inhalată pentru agitație asociată cu schizofrenie sau tulburare bipolară. În Int J Clin Pract, vol. 65, nr. 3, martie 2011, pp. 330-40, DOI : 10.1111 / j.1742-1241.2010.02615.x , PMID 21199198 .
- ^ L. Citrom, loxapină inhalată pentru agitație revizuită: se concentrează pe dimensiunile efectelor din 2 studii clinice randomizate de fază III la persoane cu schizofrenie sau tulburare bipolară. În Int J Clin Pract, vol. 66, nr. 3, martie 2012, pp. 318-25, DOI : 10.1111 / j.1742-1241.2011.02890.x , PMID 22226343 .
- ^ L. Sperry, B. Hudson; CH. Chan, abuz de loxapină. , în New England Journal of Medicine , vol. 310, nr. 9, martie 1984, p. 598, DOI : 10.1056 / NEJM198403013100920 , PMID 6694719 . Adus la 14 decembrie 2013.
Alte proiecte
-
Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre loxapină
