Bifosfonați

Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .

Această intrare sau secțiune despre farmacologie nu menționează sursele necesare sau cei prezenți sunt insuficienți . Puteți îmbunătăți această intrare adăugând citate din surse de încredere în conformitate cu liniile directoare privind utilizarea surselor .

Bifosfonații (denumiți și bis-fosfonați sau difosfonați) sunt o clasă de medicamente capabile să inhibe resorbția osoasă . Numele acestui grup derivă din cele două grupări fosfonat care le caracterizează la nivel molecular .

Istorie

Bifosfonații au fost dezvoltați în secolul al XIX-lea, dar abia în anii șaizeci ai secolului al XX-lea au fost studiați în raport cu patologiile metabolismului osos . Motivul utilizării lor la om s-a bazat pe capacitatea lor de a preveni dizolvarea cristalelor de hidroxiapatită , principalul constituent mineral al osului. În anii 1990 s- a constatat că mecanismul de acțiune al acestor medicamente se afla, de fapt, la nivel celular . ^[1]

Chimie

Structura chimică a unui bifosfonat: se pot remarca cele două grupări fosfat și cele două lanțuri laterale (R1 și R2)

Bifosfonații sunt derivați ai pirofosfatului la care puntea POP a fost înlocuită cu o punte PCP nehidrolizabilă .

Două lanțuri laterale sunt conectate la acest pod:

• lanțul lateral lung determină proprietățile chimice, modul de acțiune și potența medicamentului,
• lanțul lateral scurt este responsabil pentru proprietățile chimice și farmacocinetica compusului.

Compartimentarea chimică a bifosfonati conform cu absența sau prezența unui azot atom în formula structurală în bifosfonati non-azotați și bisfosfonații azotoase, respectiv, este important. În special, dintre aceștia din urmă sunt menționați așa-numiții aminobisfosfonați care au atomul de azot într-o grupare amino .

Farmacocinetica

Pentru bifosfonații administrați oral se absoarbe mai puțin de 1% din doza utilizată. Pe baza acestui fapt, de exemplu, administrarea de ibandronat în doză de 150 mg pe cale orală o dată pe lună este echivalentă cu o doză de 3 mg intravenos la fiecare trei luni.

Absorbția gastrointestinală a bifosfonaților este afectată semnificativ de aportul simultan de alimente (în special alimentele care conțin calciu ), de aceea este recomandabil să îl luați pe stomacul gol împreună cu 1 sau 2 pahare de apă .

Ca orientare, jumătate din doza absorbită este excretată nemodificată în urină . Restul se leagă puternic de cristalele de hidroxiapatită, în special în zonele de remodelare, din care este îndepărtat pe o perioadă de luni sau ani .

Farmacodinamica

Mecanismul exact de acțiune al bifosfonaților este încă în studiu în laboratoarele de cercetare, dar au fost elucidate unele detalii moleculare.

Bifosfonații par să poată crește densitatea osoasă prin inhibarea acțiunii osteoclastelor , principala țintă a acestor medicamente. După activarea osteoclastului și dizolvarea consecventă a hidroxiapatitei, se eliberează bifosfonații „îngropați” anterior în matricea osoasă și legați de sărurile de calciu ale osului. Odată eliberat din matricea osoasă, medicamentul intră în contact cu osteoclastele și îi inhibă acțiunea.

Mecanismele care stau la baza acestui fenomen par a fi diferite în funcție de diferitele tipuri de bifosfonați, care conțin sau nu conțin azot :

• Bifosfonații care nu conțin azot sunt metabolizați, la nivel celular, într-un compus capabil să concureze cu adenozin trifosfat (ATP), responsabil pentru metabolismul energetic al celulei, apărând ca analogi nehidrolizabili (pseudo-pirofosfați) . După aceasta, osteoclastul suferă o epuizare a energiei și apoptoza în consecință.
• Bifosfonații care conțin azot sunt capabili să blocheze enzima farnesilpirofosfat sintază , care face parte din calea metabolică a acidului mevalonic . Blocul acestei străzi face să nu fie sintetizați unii metaboliți ( farnesil pirofosfat și geranil pirofosfat ) esențiali pentru a permite modificarea post-translațională (denumită prenilare ) a proteinelor mici G (proteine ​​G mici), cum ar fi proto-oncogene H- Ras și regulatorul cito- scheletal Rho A. Fără prenilica „coadă”, Ras și proteinele analoage nu pot fi ancorate la membrana celulară pentru a stimula kinaza activată de mitogeni ( protein kinază activată cu mitogen; MAPK). Toate acestea interferează în transmiterea semnalelor celulare necesare pentru proliferare, ducând la modificări morfologice până la moarte prin apoptoză.

Collateral, un studiu experimental a arătat că genele care sunt suprimate prin tratamentul cu alendronat includ un regulator al proteinelor tubulinice , kinaza activatoare a fazei S (ASK) și izoforma zeta a kinazei calciu / lipidodependente (PKC) , toate genele necesare ciclului celular. progresie.

Cu toate acestea, un alt studiu mult mai recent a arătat că bifosfonații de azot modulează funcția osteoclastelor printr-un alt mecanism decât interferența cu proteinele G. Acestea ar putea, de fapt, inhiba semnalul intracelular mediat de proto-oncogen tirozin kinaza c-Src și fosfatază osteoclastică fosfatazină fosfatază , PTP-PEST , ambele necesare formării rozetelor celulare care atacă matricea osoasă.

Acțiunea antitumorală

S-a văzut că aceste molecule au acțiuni indirecte și directe împotriva celulelor neoplazice. Dintre primii: favorizează proliferarea osteoblastelor, îngreunează implantarea celulelor în sine, contracarează angiogeneza și modulează răspunsul imun. Răspunsurile directe includ promovarea apoptozei și inhibarea creșterii celulelor canceroase, precum și îmbunătățirea efectului altor medicamente pentru chimioterapie și radioterapie .

Cel mai utilizat medicament în aceste boli este zoledronatul ^{[ fără sursă ]} . În caz de insuficiență renală poate fi înlocuit cu ibandronat care nu este nefrotoxic ^{[ fără sursă ]} . Pentru a evita osteonecroza mandibulară, este recomandabil să supuneți pacientul unui control radiografic dentar (panoramic), să asigurați orice îngrijire locală necesară, să evitați procedurile chirurgicale în timpul tratamentului și să educați pentru a corecta igiena orală.

Utilizări clinice

Bifosfonații sunt utilizați pentru tratamentul osteoporozei , osteitei deformante ( boala Paget a osului ), metastazelor osoase (cu sau fără hipercalcemie ), mielomului multiplu și tuturor celorlalte afecțiuni care pot induce fragilitatea osoasă. Într-adevăr, ei găsesc un rol important în prevenirea osteoporozei indusă de utilizarea cronică a corticosteroizilor .

Dacă nu se specifică altfel, posologiile legate de tratamentul osteoporozei sunt raportate mai jos:

Îndepărtarea tatuajelor

Universitatea Dalhousie din Canada a efectuat studii pentru a confirma proprietatea bifosfonaților, deoarece aceștia sunt capabili să elimine macrofagele rezultând formarea altora noi care, dacă ar exista cerneală de tatuaj intradermică, ar permite îndepărtarea tatuajului în zona dorită. Aceste studii sunt încă în stadiul preclinic și arată rezultate promițătoare. ^{[ fără sursă ]}

Efecte secundare

Cu bifosfonații orali, principalele efecte adverse care pot apărea sunt diareea , greața și durerile abdominale. Printre alte efecte, reamintim posibilitatea inflamației și eroziunii esofagului . Din acest motiv, este bine să rămâneți în poziție șezând sau în picioare timp de 30 de minute după administrare și nu recomandăm utilizarea acestor produse la persoanele cu probleme esofagiene.

Utilizarea continuă a acidului etidronic poate interfera cu mineralizarea osoasă normală, dar acest fenomen nu a fost găsit cu alți bifosfonați. Problemele de calitate a oaselor au fost raportate sporadic cu unele bifosfonați administrați pe termen lung, rezultând fracturi atipice (de exemplu, la nivelul arborelui femural).

Utilizarea bifosfonaților, în special în oncologie și intravenos, este asociată cu osteonecroza maxilarului (incidență de la 0,8 la 12%). Din acest motiv, este recomandabil ca persoanele care urmează terapie antiblastică și care iau corticosteroizi să facă o examinare dentară înainte de a lua aceste medicamente, pentru a putea proceda la o remediere preventivă a oricărei patologii prezente. Întreruperea tratamentului la pacienții chirurgicali nu reduce riscul de osteonecroză ^[2] .

Rare bifosfonații pot provoca apariția tulburărilor oculare : conjunctivită , uveită , sclerită , episclerită , fotofobie , durere sau vedere anormală. În astfel de cazuri, este bine să contactați un oftalmolog și să evaluați suspendarea medicamentului (necesară în caz de sclerită).

A doua zi după administrarea intravenoasă de bifosfonați azotați, poate apărea de obicei inflamație sistemică (adesea autolimitată) cu un tip asemănător gripei ( febră , mialgie , artralgie , dureri scheletice). Arthro-osteo-mialgia poate apărea și în cazul bifosfonaților orali. Pe cale intravenoasă, bifosfonații au fost, de asemenea, asociați cu cazuri de insuficiență renală , sindrom nefrotic (adesea datorat unei perfuzii prea rapide), precum și tulburări electrolitice (în special hipocalcemie ). O posibilă relație cu fibrilația atrială este încă în curs de finalizare.

Bifosfonații sunt contraindicați în timpul sarcinii și alăptării , anomalii de golire esofagiană sau gastrică, insuficiență renală, prezență de hipocalcemie.

Interacțiuni

Aportul simultan de antiacide , calciu, fier sau, în orice caz, medicamente sau alimente bogate în cationi divalenți poate limita absorbția bifosfonaților care se administrează pe cale orală. Asocierea cu antibiotice aminoglicozidice poate crește riscul de nefrotoxicitate .

Notă

Bibliografie

• BG Katzung : Farmacologie generală și clinică. A patra ediție italiană; Piccin, Padova.
• Mycek MJ, Harvey RA și Champe PC : farmacologie. A doua ediție italiană; Editura Zanichelli, Bologna.
• Bivi N și colab. Identificarea țintelor secundare ale bifosfonaților care conțin N în celulele de mamifere prin analiza concurenței paralele a colecției de ștergere a drojdiei codificate în bare. Genomul Biol. 2009; 10 (9): R93. Epub 2009 10 sept.
• Chellaiah MA, Schaller MD. Activarea Src kinazei de către protein-tirozin fosfatază-PEST în osteoclaste: analiza comparativă a efectelor bifosfonatului și inhibitorului protein-tirozin fosfatazei asupra activării Src in vitro. J Cell Physiol. 2009 aug; 220 (2): 382-93.
• Tatsuda Y și colab. Protein kinaza C este inhibată de bifosfonați în celulele PC-3 cu cancer de prostată. Eur J Pharmacol. 10 februarie 2010; 627 (1-3): 348-53.

Elemente conexe

• Acid alendronic
• Acid clodronic
• Acid ibandronic
• Acid neridronic
• Acid risedronic
• Acid zoledronic

linkuri externe

• Ghid pentru utilizarea drogurilor: bifosfonați , pe Guidausofarmaci.it .
• Grupul italian pentru studiul bifosfonaților , pe gibis.org .
• Farmacovigilență: patologie oculară indusă de bifosfonat , pe pharmacovigilanza.org . Adus la 2 septembrie 2006 (arhivat din original la 27 iulie 2006) .
• Bifosfonați și osteonecroză a maxilarelor în terapia: mielomului multiplu ... , pe dentista.dottorbasile.it . Adus la 1 decembrie 2008 (arhivat din original la 19 ianuarie 2009) .
• Liniile directoare ^{[ link rupt ]} ale Asociației Italiene de Oncologie Medicală pentru tratamentul metastazelor osoase
• http://www.agenziafarmaco.it/allegati/rea_6_2007.pdf
• http://www.agenziafarmaco.it/allegati/rea_12_2009.pdf

Portal Medicină : accesați intrările Wikipedia care se ocupă de medicină