Deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Deficiență G6PD
G6PD - Structură 3D - PDB1qki.png
Enzima glucoză-6-fosfat dehidrogenază .
Boala rara
Cod. SSN RDG010
Specialitate hematologie
Clasificare și resurse externe (EN)
ICD-9 -CM 282.2
OMIM 305900
Plasă D005955
MedlinePlus 000528
eMedicină 200390 și 119184
Editați datele pe Wikidata · Manual

Deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (prescurtat în deficiență G6PD ) înseamnă o imagine patologică ereditară legată de cromozomul X ( legat de X ) caracterizată printr-un deficit funcțional sau cantitativ de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (prescurtat în G6PD sau G6PDH ), o enzimă cheie a căii pentozfosfatului . Deficitul de G6PD este cel mai frecvent defect enzimatic la specia umană. [1]

Deficitul enzimatic se exprimă în principal în linia celulară eritroidiană, din care se dezvoltă celulele roșii din sânge și, într-o măsură mai mică, în alte celule sanguine. Din acest motiv, principalele manifestări legate de deficiența enzimatică se încadrează în sfera hematologică : persoanele care sunt afectate pot prezenta anemie hemolitică neimună ca răspuns la numeroase cauze, cel mai frecvent infecții sau expunerea la anumite substanțe chimice sau medicamente .

Deficitul de G6PD este strâns legat de favism , o manifestare clinică caracterizată printr-o criză hemolitică ca răspuns la consumul de fasole . Termenul „favism” a fost de asemenea folosit pentru a indica deficiența acestei enzime; cu toate acestea, aceasta este o terminologie necorespunzătoare, deoarece nu toate persoanele afectate de această tulburare vor manifesta o reacție observabilă clinic la consumul acestor leguminoase.

Epidemiologie și note istorice

Răspândirea deficitului de G6PD și a altor variante imunogene; trebuie remarcat faptul că intervalul acestui deficit enzimatic coincide cu zonele în care malaria are (sau a avut) o incidență puternică ( pentru comparație ).

Deficitul de G6PDH este cel mai frecvent deficit de enzime umane, [1] prezent la peste 400 de milioane de oameni din întreaga lume. [2] Persoanele de etnie africană, orientală și sud-asiatică au cea mai mare prevalență, [3] poate pentru că această deficiență enzimatică conferă acestor populații o rezistență mai mare la malarie , [4] în special la cea cauzată de Plasmodium falciparum ; o corelație similară există și între malarie și anemia sau talasemia cu celule falciforme .

Dintre diferitele mutații implicate în deficiența G6PD, doar două variante determină majoritatea anemiilor hemolitice detectabile clinic: varianta G6PD - și varianta G6PD-mediteraneană; [5] primul este prezent la 10% dintre afro-americani; a doua este mai răspândită în regiunile mediteraneene din Asia. [5] Motivul frecvenței mai mari a acestor mutații la indivizii aparținând acestor grupuri etnice poate fi explicat prin considerarea faptului că eritrocitele cu deficit de G6PD parazitate de plasmodiu sunt eliminate mai rapid de sistemul reticuloendotelial prezent la nivel splenic . Prin urmare, mutația constituie în zonele de origine ale acestor indivizi, în care malaria este endemică, un avantaj evolutiv semnificativ oferind indivizilor purtători o aptitudine biologică mai bună (fitness) [6] [7] .

Favismul este o manifestare clinică a deficitului de G6PD cunoscută din cele mai vechi timpuri. Este bine cunoscută interdicția pitagorică de a mânca fasole; există două explicații posibile pentru această interdicție, una materialistă și alta structuralistă. Primul este legat tocmai de favism, care conform studiilor medicale a fost deosebit de răspândit în zona Crotone [8] ; a doua se referă la credințele antice, evidențiate de Lévi-Strauss , potrivit cărora fasolea era considerată legată de lumea morților, de descompunere și impuritate de care filosoful trebuie să se țină departe.

Înțelegerea modernă a acestei afecțiuni a început cu analiza pacienților care au prezentat sensibilitate la primakină . [9] Descoperirea deficitului de G6PD este strâns legată de testele efectuate prin administrarea de primachine pe prizonierii voluntari ai penitenciarului statului Illinois , studii care nu mai sunt fezabile. Unii prizonieri au primit o doză din acest medicament antimalaric; unele dintre acestea au dezvoltat anemie hemolitică , altele nu au avut consecințe. În urma studiilor efectuate asupra mecanismului de dezvoltare a acestei crize hemolitice prin intermediul testelor cu crom-51 , s-a înțeles definitiv că efectul hemolitic al primakinei se datorează unui defect intrinsec al eritrocitelor. [10]

Toți indivizii fabuloși prezintă deficiență de G6PD, dar nu toți indivizii cu deficiență de G6PD prezintă favism: de exemplu, într-un mic studiu în care a fost luat un eșantion de 757 de bărbați saudiți, peste 42% dintre ei s-au dovedit a avea cel puțin o variantă. de deficit de G6PD, dar niciunul dintre ei nu a prezentat semnele și simptomele favismului. [11]

Etiologie

Loci ai cromozomului X

Deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază este un cromozom X recesiv legat de caracter . Gena care codifică enzima are o extensie de 18,5 kilobaze [12] și este localizată la locusul Xq28 .

Sunt cunoscute câteva sute de mutații ale genei G6PD, care pot duce fie la o sinteză mai mică a proteinei, fie, mai frecvent, la sinteza unei enzime care este instabilă sau mai puțin similară cu substratul său. Majoritatea acestor variante nu cauzează tulburări notabile, cu excepția G6PD - și G6PD-Mediterranea menționate anterior. În urma traducerii acestor două variante genetice, se produce o proteină pliată greșit , mai susceptibilă la degradarea proteolitică ; timpul de înjumătățire este, prin urmare, mai mic în comparație cu varianta normală mai frecventă, G6PD B. [13] Deoarece celulele roșii din sânge mature, deoarece nu au un nucleu , nu pot sintetiza proteine ​​noi, activitatea G6PD - și G6PD-Mediterranea, inițial deficitar, scade rapid odată cu îmbătrânirea eritrocitelor, atingând niveluri inadecvate pentru a le proteja de stresul oxidativ ; din acest motiv, globulele roșii mai vechi sunt mai susceptibile la hemoliză decât globulele roșii mai tinere. [13]

Organizația Mondială a Sănătății clasifică variantele genetice ale G6PD în cinci clase, dintre care primele trei identifică stările de deficiență. [14]

  • Clasa I: deficit sever (activitate enzimatică <10%) cu anemie hemolitică cronică (non-sferocitară);
  • Clasa II: deficit sever (activitate enzimatică <10%), cu hemoliză intermitentă;
  • Clasa III: deficit ușor (activitate 10-60%), hemoliză numai dacă este expusă la oxidanți;
  • Clasa IV: varianta non-deficitară, fără consecințe clinice;
  • Clasa V: activitate enzimatică crescută, fără consecințe clinice.

Următoarele sunt cele mai cunoscute și descrise variante și mutații:

Variante sau mutații Gene Proteină
Desemnare Nume scurt Izoformă
G6PD		 Codul OMIM Tip Nucleotidă
înlocuit		 Poziţie Poziţie Înlocuire
amino acid		 Modificare funcțională
G6PD-A (+) D-A (+) G6PD A +305900.0001 Polimorfism A → G 376
(Exonul 5)		 126 Asparagină → Acid aspartic (ASN126ASP) Fără efect (variantă)
G6PD-A (-) D-A (-) G6PD A +305900.0002 Înlocuirea nucleotidelor G → A 376
(Exonul 5)
Și
202		 68
Și
126		 Valină → Metionină (VAL68MET)
Asparagină → Acid aspartic (ASN126ASP)
G6PD-Mediterana D-Med G6PD B +305900.0006 Înlocuirea nucleotidelor C → T 563
(Exonul 6)		 188 Serină → Fenilalanină (SER188PHE) Deficiența clasei II
G6PD-Canton D-Canton G6PD B +305900.0021 Înlocuirea nucleotidelor G → T 1376 459 Arginină → Leucină (ARG459LEU) Deficiența clasei II
G6PD-Chatham D-Chatham G6PD +305900.0003 Înlocuirea nucleotidelor G → A 1003 335 Alanină → Treonină (ALA335THR) Deficiența clasei II
G6PD-Cosenza D-Cosenza G6PD B +305900,0059 Înlocuirea nucleotidelor G → A 1376 459 Arginină → Proline (ARG459PRO) Activitate G6PD <10% (majoritatea pacienților).
G6PD-Mahidol D-Mahidol G6PD +305900.0005 Înlocuirea nucleotidelor G → A 487
(Exonul 6)		 163 Glicină → Serină (GLY163SER) Deficiența clasei II
G6PD-Orissa D-Orissa G6PD +305900,0047 Înlocuirea nucleotidelor 44 Alanină → Glicină (ALA44GLY) Afectează site-ul de legare pentru NADP. Stabilitate mai mare decât alte variante.
G6PD-Asahi D-Asahi G6PD A- +305900,0054 Înlocuirea nucleotidelor (mai multe nn) A → G
±
G → A		 376
(Exonul 5)
202		 126
68		 Asparagină → Acid aspartic (ASN126ASP)
Valină → Metionină (VAL68MET)		 Deficiența clasei III.

Fiziopatologie

Calea fosfaților pentozici.

Glucoza-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) este o enzimă implicată în calea metabolică a pentozei fosfați (cunoscută și sub numele de șunt de hexoză monofosfat sau cale HMP , ilustrată schematic în imaginea alăturată). Enzima catalizează reacția de oxidare a glucozei-6-fosfat în 6-fosfoglucono-δ-lactonă , o reacție care constituie etapa limitativă a acestui lanț metabolic care are scopul de a produce fosfați de pentoză pentru sinteza acizilor nucleici și de a reumple celula rezerva de forma redusa a fosfatului de coenzima nicotinamida adenina dinucleotidica (NADPH). NADPH oferă puterea de reducere necesară pentru a transforma glutationul oxidat (GSSG) înapoi în glutation redus (GSH), o moleculă necesară pentru a neutraliza radicalii liberi care pot provoca daune oxidative.

Shuntul de hexoză monofosfat este singura sursă de GSH pentru celulele roșii din sânge. Rolul lor de purtători de oxigen îi expune în mod constant riscului de deteriorare a speciilor reactive de oxigen (ROS) , daune evitate în mod normal de prezența GSH în cantități adecvate. Prin urmare, deficitul de G6PD are ca rezultat o rezervă GSH mai mică, motiv pentru care eritrocitele persoanelor cu deficit de G6PD își epuizează mai rapid rezervele de glutation redus, expunându-le la riscul anemiei hemolitice în stările de stres oxidativ . Stările de acest tip sunt atinse în timpul infecțiilor , datorită cantității mari de ROS eliberate de leucocite în timpul răspunsului inflamator sau în urma introducerii de medicamente sau substanțe chimice (a se vedea paragraful Terapie și prevenire ) căruia îi este asociată producția de specii oxidante. .

Deficitul de G6PD pe calea alternativă determină o acumulare de glucoză și o creștere a produselor finale ireversibile de glicozilare avansată (AGE). Reducerea rezervelor de NADPH în urma deficitului de G6PD afectează și producția de oxid nitric (NO). Prevalența ridicată a diabetului zaharat de tip 2 și a hipertensiunii arteriale în Afro-Caraibe poate fi direct legată de incidența ridicată a deficitului de G6PD la aceste populații. [15]

Femeile care prezintă o mutație în gena glucozei-6-fosfat dehidrogenază pot prezenta o formă ușoară de deficit (a cărei severitate depinde de gradul de inactivare a cromozomului X care posedă gena de tip sălbatic ), dar și femeile homozigote au fost descris pentru gena mutantă; Aceste femei au, de asemenea, o incidență crescută a unei tulburări imune rare, cunoscută sub numele de boală granulomatoasă cronică (CGD, din „ boala granulomatoasă cronică engleză )”.

Patogenie

Când se consumă rezervele de glutation redus, expunerea eritrocitelor cu G6PD mutant la niveluri ridicate de oxidanți are ca rezultat formarea de legături încrucișate între grupurile SH de cisteine prezente în lanțurile de globină ale hemoglobinei ; denaturarea consecventă a acestei proteine ​​determină formarea precipitatelor care se leagă de membrana eritrocitară , corpurile Heinz , care pot fi evidențiate ca incluziuni întunecate dacă celulele roșii din sânge sunt colorate cu culori adecvate, cum ar fi cristalul violet . [13]

Corpurile Heinz provoacă daune grave membranei la originea fenomenelor de hemoliză intravasculară, dar sunt responsabile și de daune mai puțin grave, cum ar fi reducerea deformabilității celulelor roșii din sânge și modificări cito-scheletice care conferă globulelor roșii o formă sferică ( sferocitoză ). Eritrocitele deteriorate sunt apoi sechestrate în splină , unde sunt ușor recunoscute și fagocitate de către macrofagele prezente în pulpa roșie ( eritrocatereză ). [13] Macrofagele în sine recunosc corpurile Heinz, îndepărtându-le din eritrocite împreună cu o mică parte a membranei; aceste celule parțial fagocitate au o formă anormală, ca și când ar fi fost „morse” de macrofage și, prin urmare, sunt cunoscute sub denumirea de celule mușcate (din ' engleză , celule mușcate). [13]

Fenomenele hemolizei intravasculare încep la două până la trei zile după expunerea la oxidanți. [13] Produsul catabolismului hemoglobinei este bilirubina , care la concentrații mari în sânge (hiperbilirubinemie) dă naștere icterului . Episodul hemolitic este de obicei autolimitativ, deoarece afectează numai globulele roșii mai vechi, deoarece acestea au o rezervă GSH mai mică decât celulele roșii din sânge. Reticulocitoza marcată este adesea prezentă la sfârșitul fazei hemolitice. Deoarece episoadele hemolitice legate de deficiența G6PD sunt discontinue, majoritatea semnelor și manifestărilor legate de alte anemii cronice hemolitice ( splenomegalie , colelitiază etc.) sunt absente. [13]

Clinica

semne si simptome

Copil cu 4 ani cu deficit de G6PD care prezintă icter .

Majoritatea persoanelor cu deficit de G6PD sunt asimptomatice. Pacienții simptomatici sunt aproape exclusiv bărbați, datorită moștenirii legate de X a acestei boli; femeile purtătoare ar putea încă manifesta clinic boala, dacă, datorită unei posibile inactivări a cromozomului X nefavorabil, cromozomul X care conține varianta „sănătoasă” a genei G6PD este inactivat accidental la unii progenitori ai măduvei ; în acest fel se creează o populație de celule roșii din sânge cu deficit de enzimă care coexistă cu o populație normală de eritrocite.

Hemoliza în G6PD deficitare se poate manifesta în mai multe moduri:

Crizele hemolitice deosebit de severe pot provoca insuficiență renală acută (IRA).

Diagnostic

Diagnosticul deficitului de G6PD este, în general, suspectat atunci când un pacient cu o anumită etnie (vezi paragraful Epidemiologie și note istorice ) manifestă icter și semne de hemoliză după expunerea la unul dintre factorii declanșatori, mai ales dacă istoricul arată un caz de pozitivitate într-un membru al familiei.

În faza de hemoliză acută, anemia, hemoglobinemia și hemoglobinuria se găsesc la investigații de laborator . Printre testele necesare, pentru a confirma suspiciunea de deficit de G6PD:

  • număr total de sânge și număr de reticulocite (reticulocitoza este un semn al eritropoiezei crescute ca răspuns la anemie); în deficit de G6PD activ, la examinarea microscopică a frotiului de sânge, corpurile Heinz pot fi găsite în eritrocite;
  • enzime de necroză hepatică ( AST , ALT ) și colestază ( ALP și γ-GT ), pentru a exclude alte cauze ale icterului;
  • lactat dehidrogenază , crescut în caz de hemoliză și un marker al severității hemolizei;
  • haptoglobină , scăzută în caz de hemoliză;
  • Testul Coombs , pentru a exclude originea hemolizei mediată de imunitate (ar trebui deci să fie negativă).

Atunci când există suspiciuni suficiente de a fi confruntat cu un deficit de G6PD, un test direct pentru confirmarea ulterioară este testul Beutler (numit și „testul punctului fluorescent”). Este un test rapid și ieftin care identifică vizual, prin expunerea la razele UV , moleculele NADPH produse de enzimă, care apar ca plasturi: dacă testul nu le arată, rezultatul va fi negativ, dar poate fi fals negativ la pacienții cu hemoliză activă. Pentru a evita riscul de negative negative, testul trebuie făcut cel puțin 2-3 săptămâni după un episod hemolitic. Alte posibilități includ tehnici de biologie moleculară , cum ar fi dot blot , Southern blot și alte tehnici care exploatează hibridizarea ADN - ului sau prin secvențierea genei G6PD.

Terapie și prevenire

Consumul de fasole expune deficiența G6PD la riscul de crize hemolitice datorită prezenței, în semințe, a substanțelor oxidante precum divicina și convicina.

Principala măsură de combatere a manifestărilor clinice ale deficitului de G6PD este prevenirea, care constă în esență în evitarea substanțelor care pot declanșa o criză hemolitică. Ca răspuns la bolile infecțioase, cel mai potrivit remediu este vaccinarea împotriva unor agenți patogeni obișnuiți (de exemplu, virusurile hepatitei A și B ). [17] La persoanele fabuloase este de asemenea recomandabil să se abțină de la consumul de fasole, care conține diverși agenți de oxidare, inclusiv divicină și convicină .

Numeroase medicamente reprezintă un potențial pericol pentru persoanele cu deficit de G6PD. Unele medicamente antimalarice pot declanșa hemoliza acută, inclusiv primachină , pachină și clorochină ; există, de asemenea, dovezi că alte antimalarice pot exacerba deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază, dar numai la doze mari. Sulfonamidele (cum ar fi sulfonamida , sulfametoxazolul și mafenida ), tiazosulfona , albastrul de metilen și naftalina ar trebui, de asemenea, evitate de G6PD deficitare, cum ar fi unele medicamente antiinflamatoare nesteroidiene ( aspirină , fenazopiridină și acetanilidă ) și unele antibiotice nesulfonamidice ( nal nitrofurantoină , izoniazidă și furazolidonă ). [1] [12] [18] De asemenea, s-a demonstrat că extractele de henna cauzează crize hemolitice la copiii cu deficit de G6PD. [19]

În caz de hemoliză acută poate fi necesar să se recurgă la transfuzii de sânge și dializă dacă pacientul suferă și de insuficiență renală. Transfuzia este o măsură simptomatică importantă, deoarece eritrocitele transfuzate nu sunt în mod normal deficitare în G6PD și supraviețuiesc în circulația destinatarului pentru o perioadă normală de timp (aproximativ 120 de zile).

Unii pacienți pot beneficia de îndepărtarea chirurgicală a splinei [20], deoarece splina este un loc important de distrugere a eritrocitelor. Administrarea acidului folic ar putea fi adecvată pentru orice tulburări legate de o rotație a eritrocitelor deosebit de mare. Administrarea de vitamina E și seleniu , în ciuda proprietăților lor antioxidante, nu afectează severitatea manifestărilor clinice ale deficitului de G6PD.

Notă

  1. ^ a b c Frank JE, Diagnosticul și managementul deficienței G6PD , în Am Fam Physician , vol. 72, nr. 7, octombrie 2005, pp. 1277–82, PMID 16225031 .
  2. ^ Cappellini MD, Fiorelli G, deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază , în Lancet , vol. 371, nr. 9606, ianuarie 2008, pp. 64–74, DOI : 10.1016 / S0140-6736 (08) 60073-2 , PMID 18177777 .
  3. ^ Secțiunea FAQ G-6-PD
  4. ^ Mehta A, Mason PJ, Vulliamy TJ, deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază , în Baillieres Best Practice. Rez. Clin. Hematol. , vol. 13, n. 1, 2000, pp. 21–38, PMID 10916676 .
  5. ^ a b Robbins , p. 634 .
  6. ^ Gabrielle Hatfield, recenzie a lui Frederick J. Simoons , Plants of Life, Plants of Death , University of Wisconsin Press, 1999. ISBN 0-299-15904-3 . În Folclor 111 : 317-318 (2000). la JSTOR
  7. ^ Rendall, Steven; Riedweg, Christoph, Pitagora: viața, învățătura și influența sa , Ithaca, NY, Cornell University Press, 2005, ISBN 0-8014-4240-0 .
  8. ^ Gerald Hart, Descrieri ale sângelui și tulburărilor de sânge înainte de apariția studiilor de laborator. British Journal of Hematology, 2001, 115, 719-728.
  9. ^ Alving AS, Carson PE, Flanagan CL, Ickes CE, Deficiență enzimatică în eritrocite sensibile la primină ( PDF ), în Science (revistă) , vol. 124, nr. 3220, septembrie 1956, pp. 484-5, PMID 13360274 .
  10. ^ Beutler E, deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază: o perspectivă istorică , în Blood , vol. 111, nr. 1, ianuarie 2008, pp. 16–24, DOI : 10.1182 / blood-2007-04-077412 , PMID 18156501 . Adus la 27 decembrie 2010 (arhivat din original la 28 august 2009) .
  11. ^ AK Al-Ali, Varianta comună G6PD din populația saudită și prevalența sa ( PDF ), în Annals of Saudi Medicine , vol. 16, n. 6, 1996, pp. 654-6, ISSN 02564947 ( WC ACNP ) , PMID 17429252 . Adus de 17 mai 2009.
    „Acest lucru a condus la identificarea unei variante comune determinate genetic,„ G6PD Mediterranean ”. S-a stabilit că rata generală de prevalență a acestei deficiențe în aceste zone depășește 42%. Niciunul dintre subiecții studiați nu a prezentat niciun semn de favism ” .
  12. ^ a b David A. Warrell, Timothy M. Cox, John D. Firth, Edward J. Benz, Oxford Textbook of Medicine, Volume Three , Oxford University Press, 2005, pp. 720–725, ISBN 0-19-857013-9 .
  13. ^ a b c d e f g h Robbins , p. 635 .
  14. ^ Joseph Mazza, Manual of Clinical Hematology , Lippincott Williams & Wilkins, 2001, pp. 101-2, ISBN 0-7817-2980-7 .
  15. ^ Gaskin RS, Estwick D, Peddi R, deficit de G6PD: rolul său în prevalența ridicată a hipertensiunii arteriale și a diabetului zaharat , în Etnie și boală , vol. 11, n. 4, 2001, pp. 749–54, PMID 11763298 .
  16. ^ Puteți consulta lista furnizată de ISS .
  17. ^ Monga A, Makkar RP, Arora A, Mukhopadhyay S, Gupta AK,Raport de caz: Infecție acută a hepatitei E cu deficit coexistent de glucoză-6-fosfat dehidrogenază , în Can J Infect Dis , vol. 14, n. 4, iulie 2003, pp. 230-1, PMC 2094938 , PMID 18159462 .
  18. ^ O listă cuprinzătoare de medicamente și substanțe chimice care pot fi dăunătoare în deficiența G6PD poate fi găsită în Beutler E, deficit G6PD [ link rupt ] , în Blood , vol. 84, nr. 11, decembrie 1994, pp. 3613–36, PMID 7949118 . .
  19. ^ Raupp P, Hassan JA, Varughese M, Kristiansson B,Henna provoacă hemoliză care pune viața în pericol în deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază , în Arch. Dis. Copil. , vol. 85, nr. 5, 2001, pp. 411-2, DOI : 10.1136 / adc.85.5.411 , PMC 1718961 , PMID 11668106 .
  20. ^ Hamilton JW, Jones FG, McMullin MF, Glucose-6-phosphate dehhydrogenase Guadalajara - un caz de anemie hemolitică cronică non-sferocitară care răspunde la splenectomie și rolul splenectomiei în această tulburare , în Hematologie , vol. 9, nr. 4, august 2004, pp. 307–9, DOI : 10.1080 / 10245330410001714211 , PMID 15621740 .

Bibliografie

  • Claudio Rugarli, Medicină internă sistematică , ediția a V-a, Masson, 2005, ISBN 978-88-214-2792-3 .
  • Harrison, Principiile medicinii interne - Manualul , ediția a 16-a, New York-Milano, McGraw-Hill, 2006, ISBN 88-386-2459-3 .
  • Stanley Robbins, Ramzi Cotran, Bazele patologice ale bolilor, vol . 2 , ediția a VIII-a, Elsevier Masson, 2010, ISBN 978-88-214-3175-3 .

Elemente conexe

Alte proiecte

linkuri externe

Controlul autorității Thesaurus BNCF 42307 · LCCN (RO) sh85047498 · BNF (FR) cb15519348x (data)
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Lipsa glucozei-6-fosfat_dehidrogenază & oldid = 120886719 ”