Ciclodextrină

Ciclodextrină
Denumiri alternative
Zaharuri Schardinger
Caracteristici generale
Masa moleculară ( u )	972,86 g / mol
Aspect	alb solid
numar CAS	[1] Numărul CAS este nevalid (din α)
Proprietăți fizico-chimice
Solubilitate în apă	145 g / l (25 ° C)
Temperatură de topire	278 ° C (551 K)
Informații de siguranță
Fraze H	---
Sfaturi P	--- [1]
Editați datele pe Wikidata · Manual

Ciclodextrinele (CyD sau CD) sunt un tip de dextrine constând din oligozaharide ciclice naturale formate din 6, 7 sau 8 monomeri de D - (+) glucopiranoză unite împreună cu o legătură α, 1-4 glucozidică și închise într-un inel.

Ciclodextrinele sunt agenți chelatori eficienți. Ei posedă o structură supramoleculară asemănătoare cuștilor, aceeași formată din criptanzi , calixarene , ciclofani și coroni eteri . Acești compuși promovează reacții chimice care implică interacțiuni intermoleculare fără formarea de legături covalente între moleculele care interacționează. Majoritatea acestor reacții sunt o „gazdă-oaspete” ( oaspete / gazdă ).

Dintre toate gazdele cunoscute, ciclodextrinele joacă un rol deosebit de important, deoarece, având în vedere capacitatea lor de a forma complexe stabile, proprietățile materialelor la care aderă pot fi modificate semnificativ. Ca o consecință a capacității lor de a se complexa ușor, ciclodextrinele sunt frecvent utilizate în multe produse industriale, tehnologice și analitice. Efectul lor citotoxic neglijabil îi conduce la o utilizare largă ca vectori, dar și ca produse cosmetice, în ambalare, în aromatizarea alimentelor, în procese de separare, în protecția mediului, în fermentare și cataliză.

Istorie

De asemenea, cunoscut sub numele de cicloamilosi, cliclomaltosi sau dextrina lui Schardinger, provine dintr-o reacție intramoleculară de transglicozilare , prin degradarea amidonului de către enzima ciclodextrină-glucanotrasferasi (CGTază).

Au fost descoperite în 1891, când o cantitate mică de material cristalin a fost obținută din digestia amidonului de către o bacterie, Bacilus amylobacter . După câteva săptămâni, în alcool, s-au obținut cantități mici (aproximativ 3 g / kg de amidon) dintr-un carbohidrat, sub formă de cristale strălucitoare care au avut ca formulă un multiplu de (C ₆ H ₁₀ O ₃ ) 3H ₂ O .

Potrivit altora, Villiers a avut probabil contaminare în culturile sale, iar o contaminare cu Bacillus macerans a produs doar ciclodextrinele. Villiers a numit produsul său cristalin „ celulozină ”.

Ulterior, în 1903, Schardinger a reușit să izoleze două produse cristaline: dextrinele A și B, care s-au caracterizat prin lipsa „puterii reducătoare”. Din păcate, tulpina bacteriană capabilă să formeze aceste produse din amidon nu le-a păstrat.

În 1904 Franz Schardinger a izolat un nou organism capabil să sintetizeze acetonă și alcool etilic din extracte din plante care conțin amidon și zahăr. În 1911 a catalogat această tulpină ( Bacillus Macerans ) capabilă să producă o cantitate mare de dextrine cristaline din amidon (25-30%). Schardinger a numit compușii cristalini tocmai „ dextrine cristalizate ”. Abia în 1935, douăzeci și patru de ani mai târziu, dextrinele au fost izolate. De asemenea, au fost dezvoltate diferite scheme pentru fracționarea și ciclizarea dextrinelor, constituind tocmai ciclodextrinele .

În acel moment structurile acestor compuși erau încă necunoscute, dar în 1942 structurile ciclodextrinelor erau determinate prin cristalografie cu raze X.

În 1946, după alte examinări cu raze X , ciclodextrinele au fost recunoscute ca molecule capabile să formeze complexe. Capacitatea lor de a forma complexe de incluziune cu compuși diferiți a stat la baza interesului general.

Din structurile cu raze X a rezultat că în ciclodextrine grupările hidroxil secundare (pe C2 și C3) erau pe partea mai lungă a inelului, în timp ce grupările hidroxil primare (C6) erau pe cealaltă parte. C3 nepolar, hidrogenii de pe C5 și oxigenul eteric, pe de altă parte, au fost plasați în interiorul moleculei.

Această analiză a dus la o moleculă cu un exterior hidrofil , care, prin urmare, s-ar putea dizolva în apă, și o cavitate internă apolară, care, în schimb, conferea un caracter hidrofob . Ciclodextrinele au fost descrise ca un „ micro mediu eterogen ”.

Caracteristici fizico-chimice

Ciclodextrinele au o structură conică trunchiată goală. Pe baza numărului de monomeri (6, 7 sau 8), aceștia sunt numiți ciclodextrine alfa, beta sau gamma.

Cele trei clase de ciclodextrine diferă unele de altele prin mărimea inelului și, prin urmare, a cavității, egală cu 5,70, 7,80 și 9,50 Å , iar în solubilitatea în apă, egală cu 18,5 g / l pentru β, 145 g / l pentru α și 232 g / l pentru γ. La temperatura camerei apar ca o pulbere cristalină albă, inodoră, cu gust ușor dulce.

Structura tridimensională forțează grupările hidroxil la marginile exterioare, în timp ce în cavitate sunt prezenți doar atomi de hidrogen și punți de oxigen. Aceasta înseamnă că cavitatea centrală are o natură hidrofobă, în timp ce partea externă este hidrofilă: acest lucru are ca rezultat posibilitatea ciclodextrinelor de a găzdui molecule hidrofobe în interiorul cavității și de a fi solubile în apă. Acest lucru are ca rezultat și capacitatea de a induce o creștere a solubilității substanțelor hidrofobe adăpostite în cavitate în apă. Când o moleculă de polaritate și dimensiune adecvată este adăpostită în cavitatea ciclodextrinei, se formează așa-numitul complex de incluziune supramoleculară .

Există astfel o relație între cele două molecule gazdă și gazdă . Dintre cele trei ciclodextrine, cea mai utilizată este β, deoarece α pare să aibă o cavitate prea mică, în timp ce γ are în schimb costuri de producție prea mari. Β-ciclodextrina este mai puțin solubilă în apă decât celelalte două datorită tendinței ridicate cu care formează dimeri insolubili, din acest motiv s-au făcut diverse modificări structurale pentru a determina o scădere a dimerizării și, prin urmare, o creștere a solubilității în apă.

Formarea unui complex de incluziune gazdă / gazdă cu ciclodextrină determină o schimbare a proprietăților chimico-fizice ale substanței incluse: adesea, de fapt, așa cum sa menționat deja, determină o creștere considerabilă a solubilității sale în apă, dar și o creștere a intensitatea fluorescenței , schimbarea sau creșterea benzilor de absorbție .

Structura troncoconică a conului 3D a unei ciclodextrine

Proprietate

Pe baza tipului de ciclodextrină și a tipului de moleculă gazdă, ciclodextrinele cristalizează în două tipuri de structuri: structuri de canal și structuri în cuști . Din aceste structuri se observă că atunci când ciclodextrinele sunt complexate adoptă structura ciclică tipică, adică cea în care toate unitățile de glucopiranoză au o conformație de scaun. Mai mult, studiile cu maltohexoze liniare, care formează o helix dublu antiparalel, indică faptul că α-ciclodextrina este forma în care obstacolul steric datorat ciclizării este mai mic, în timp ce γ-ciclodextrina este cea cu cea mai mare tensiune.

Din aceste ciclodextrine naturale, au fost sintetizați mulți derivați. Acestea din urmă se obțin în general din reacții de aminare, esterificare sau eterificare a grupărilor hidroxil (primare sau secundare) ale ciclodextrinelor. În funcție de substituenți, solubilitatea derivaților este de obicei diferită de cea a ciclodextrinelor inițiale. Practic, toți derivații prezintă o mutație, substanțială sau nu, a cavității hidrofobe și, prin această modificare, solubilitatea și stabilitatea la lumină sau oxigen pot fi crescute, iar activitatea chimică a moleculelor gazdă poate fi controlată.

Aproximativ douăzeci de substituenți diferiți au fost legați regioselectiv de β-ciclodextrină. Sinteza noilor ciclodextrine derivate necesită utilizarea de reactivi regioselectivi, precum și o optimizare a condițiilor de reacție și o bună separare a produselor. Cea mai frecvent utilizată reacție este un atac electrofil asupra grupărilor -OH, care implică formarea de eteri și esteri prin intermediul halogenurilor de alchil , epoxizilor , derivaților de acil, izocianaților și derivaților acizilor carboxilici . Reacțiile care implică legături C-OH au fost, de asemenea, promovate, implicând un atac nucleofil de compuși precum ioni azide , halogenuri , tioli , tiourea și amine ; acest lucru necesită activarea atomului de oxigen de către un grup de extragere a electronilor.

Având în vedere capacitatea lor de a se lega, covalent sau nu, de alte ciclodextrine și având în vedere capacitatea de a forma complexe de incluziune cu molecule organice, ciclodextrinele pot fi utilizate ca unități pentru construirea complexelor supramoleculare. În acest fel pot fi construiți compuși precum catenani , rotaxani sau poli-rotaxani. Astfel de compuși, care nu pot fi preparați prin nicio altă metodă, pot fi folosiți, de exemplu, pentru separarea complexelor de amestecurile de enantiomeri.

În fiecare an, ciclodextrinele fac obiectul a aproape 1.000 de articole de cercetare și lucrări științifice, dintre care un număr mare se referă la medicamente sau produse legate de droguri. În plus, au fost descrise numeroase invenții care includ ciclodextrine (peste 1000 de brevete în ultimii 5 ani).

În ceea ce privește β-ciclodextrinele, publicațiile sunt deja disponibile, atât în ​​Farmacopeea SUA / National Formulary (USP 23 / NF18, 1995), cât și în Farmacopeea Europeană (ediția a III-a, 1997). La mai bine de un secol după descoperirea lor, ciclodextrinele au fost acceptate rapid ca „noi excipienți farmaceutici”.

Considerații toxicologice

Profilurile de siguranță ale celor mai frecvente trei ciclodextrine naturale și ale unor derivate ale acestora au fost recent discutate și revizuite. În general, ciclodextrinele naturale și derivații lor hidrofili sunt capabili să permeagă membranele biologice lipofile, cum ar fi corneea ochiului, de exemplu, cu unele dificultăți. De asemenea, β-ciclodextrinele metilate nu pătrund cu ușurință membranele lipofile, deși interacționează mult mai bine decât ciclodextrinele hidrofile.

Toate studiile de toxicitate au arătat că ciclodextrinele administrate oral sunt practic netoxice, din cauza lipsei lor de absorbție în tractul gastro-intestinal. În plus, o serie de evaluări ale siguranței au arătat că γ-ciclodextrinele, 2-hidroxipropil-β-ciclodextrinele, sulfobutil-eter-β-ciclodextrinele, β-ciclodextrinele sulfatate și β-ciclodextrinele maltosilate par a fi sigure chiar și atunci când sunt administrate parenteral. Cu toate acestea, studiile toxicologice au arătat, de asemenea, că α-ciclodextrinele metilate, β-ciclodextrinele și β-ciclodextrinele nu sunt adecvate pentru administrarea parenterală.

α-ciclodextrine

Principalele caracteristici sunt următoarele:

• sunt relativ iritante după injecția intramusculară;
• leagă diferite lipide;
• duce la iritarea ochilor;
• între 2 și 3% sunt absorbiți de șobolani după administrarea orală;
• nu sunt metabolizate în tractul intestinal superior;
• sunt atacate de flora intestinală ( cecum și colon ).

Excreția după administrarea orală la șobolani a avut loc pentru 60% sub formă de CO ₂ (fără expirație după administrarea orală la șobolani sănătoși), pentru 26-33% ca metabolit în sânge și pentru 7-14% ca metabolit în fecale și urină (în principal excretat nemodificat prin rinichi), după injecții intravenoase cu timp de înjumătățire de 25 min la șoareci.

LD ₅₀ oral la șobolani > 10.000 mg / kg IV LD ₅₀ la șobolani între 500 și 700 mg / kg.

β-ciclodextrine

Principalele caracteristici sunt următoarele:

• sunt mai puțin iritante decât a-ciclodextrinele după injecția intramusculară;
• leagă colesterolul ;
• sunt absorbite în cantități foarte mici în tractul intestinal superior după administrarea orală (1-2%);
• sunt metabolizate de bacterii în cec și colon .

În prezent, acestea sunt cele mai frecvente ciclodextrine din formulările farmaceutice și, prin urmare, probabil cele mai bine studiate. Se dovedesc a fi cele mai puțin solubile, deoarece au un număr impar de unități. Utilizarea în doze mari poate fi dăunătoare și, prin urmare, nu este recomandată; fermentarea bacteriană și degradarea în colon pot duce la gaze și diaree.

LD ₅₀ oral la șobolani > 5.000 mg / kg IV LD ₅₀ la șobolani între 450 și 790 mg / kg.

γ-ciclodextrine

Principalele caracteristici sunt următoarele:

• generează iritații nesemnificative după injecții intramusculare;
• sunt degradate rapid și complet în glucoză în tractul intestinal superior de către enzime (chiar și la doze zilnice mari, de exemplu 10-20 g / kg);
• absorbția după administrarea orală este aproape nulă (0,1%);
• practic nu apare metabolism după administrarea intravenoasă.

Sunt probabil cele mai puțin toxice ciclodextrine, cel puțin dintre cele trei ciclodextrine naturale. Utilizate activ ca aditiv alimentar datorită caracteristicilor lor, au capacități de complexare, în general mai mici decât β-ciclodextrinele și derivații solubili în apă ai β-ciclodextrinelor. Complexele lor au adesea o solubilitate limitată în soluții apoase și tind să se aglomereze, ceea ce face ca soluția să fie lăptoasă (opalescență).

LD ₅₀ oral la șobolani > 8.000 mg / kg IV LD ₅₀ la șobolani> aproximativ 4000 mg / kg.

Formarea complexului de incluziune

Principala caracteristică a ciclodextrinelor este capacitatea lor de a forma complexe de incluziune solide (complexe gazdă-oaspeți ), cu o gamă foarte variată de compuși solizi, lichizi și gazoși, prin complexare moleculară. În aceste complexe, o moleculă gazdă este plasată în cavitatea ciclodextrinei gazdă . Dimensiunile complexului sunt în relație între cavitatea gazdei și molecula oaspetelui . Cavitatea lipofilă a ciclodextrinelor oferă un micro mediu în care fracțiile apolare de dimensiuni adecvate se pot insera pentru a forma complexe de incluziune. În timpul formării complexului, nu se formează sau rupt legături covalente. Ceea ce promovează în primul rând formarea complexului este eliberarea moleculelor de apă (foarte entalpice) din cavitate.

Moleculele de apă sunt deplasate de moleculele invitate (hidrofobe) prezente în soluție pentru a forma o „interacțiune hidrofobă” și pentru a reduce tensiunea inelului ciclodextrină. Ca rezultat, se obține o stare energetică mai mică și, prin urmare, mai stabilă. Legătura dintre moleculele gazdă ( oaspete ) și ciclodextrina ( gazda ) nu este permanentă, ci este reglată de un echilibru dinamic. Puterea legăturii depinde de adaptarea reciprocă dintre gazdă și musafir și de interacțiunile specifice dintre atomii de la suprafață. Complexele pot fi formate fie în soluție, fie în stare cristalină, iar apa este în general solventul preferat. Includerea complexelor poate fi efectuată și într-un sistem, prin co-solvent și în prezența solvenților neapoși. Structura ciclodextrinei conferă o gamă largă de proprietăți chimice foarte diferite de cele prezentate de carbohidrații neciclici cu aceeași greutate moleculară. Mai mult, includerea ciclodextrinelor exercită un efect profund asupra proprietăților fizico-chimice ale moleculelor gazdă, care sunt blocate temporar sau plasate în cuști în interiorul cavității gazdă, dând naștere unor modificări care altfel nu ar putea fi obținute. Aceste proprietăți sunt

• creșterea solubilității în apă a moleculelor invitate foarte insolubile;
• stabilizarea moleculelor oaspeți împotriva posibilelor efecte de degradare (oxidare, lumină, căldură, UV);
• controlul volatilității și sublimării;
• izolarea fizică a compușilor incompatibili;
• separare cromatografică;
• schimbarea sau mascarea gustului alimentelor sau drogurilor;
• modificarea mirosurilor neplăcute;
• eliberarea controlată a medicamentelor.

Prin urmare, ciclodextrinele sunt utilizate în produsele alimentare, farmaceutice și cosmetice, în protecția mediului, în ambalare, în bioconversie și în industria textilă.

Lista potențialelor gazde pentru încapsularea moleculară în ciclodextrine este foarte diversă. Include compuși precum molecule alifatice (liniare sau ramificate), aldehide , cetone , alcooli , acizi organici, acizi grași , molecule aromatice , gaze și compuși polari precum halogenuri, oxiacizi și amine . Funcționalitatea ciclodextrinelor poate fi mult crescută prin modificări chimice asupra diferitelor grupări hidroxil reactive. Aplicațiile și utilizările ciclodextrinelor modificate sunt variate. Ciclodextrinele sunt modificate prin substituirea diferitelor grupe funcționale (-OH), atât pe partea superioară, cât și pe cea inferioară a moleculei. Ciclodextrinele modificate sunt foarte utile deoarece acționează ca enzime mimetice, deoarece grupurile funcționale substituite interferează cu recunoașterea moleculară enzimatică. Această proprietate este exploatată pentru administrarea medicamentelor vizate și în chimia analitică, unde ciclodextrinele modificate prezintă o enantioselectivitate mai mare decât ciclodextrinele originale.

Capacitatea unei ciclodextrine de a forma un complex de incluziune cu o moleculă gazdă este o funcție a doi factori cheie:

• primul este steric și depinde atât de mărimea ciclodextrinei, cât și de mărimea moleculei gazdă sau de unele grupuri funcționale din clientul însuși: dacă gazda nu are dimensiunea exactă, nu se va potrivi corect în cavitatea ciclodextrinei;
• al doilea factor critic este reprezentat de interacțiunile termodinamice dintre diferitele componente ale sistemului (ciclodextrină, gazdă, solvent); pentru formarea unui complex trebuie să existe neapărat o forță motrice favorabilă, care atrage oaspetele în ciclodextrină.

În timp ce înălțimea cavității ciclodextrinei este aceeași pentru toate cele trei tipuri (alfa, beta și gamma), numărul de unități determină diametrul intern și volumul cavității. Pe baza acestor dimensiuni, α-ciclodextrina poate, în general, să complexeze molecule cu greutate moleculară mică sau molecule cu lanțuri laterale alifatice, β-ciclodextrina în schimb complexe molecule aromatice și heterociclice, în timp ce γ-ciclodextrina poate găzdui molecule mai mari, cum ar fi macrocicluri și steroizi . În general, prin urmare, există patru interacțiuni favorabile din punct de vedere energetic care promovează formarea complexelor:

• deplasarea moleculelor de apă din cavitatea hidrofobă a ciclodextrinei;
• creșterea numărului de legături de hidrogen;
• o reducere a interacțiunilor respingătoare dintre oaspetele hidrofob și mediul apos;
• o creștere a interacțiunilor hidrofobe cu introducerea oaspetelui în cavitatea ciclodextrinei.

În timp ce formarea complexă este foarte rapidă (adesea câteva minute), atingerea echilibrului final poate dura mult mai mult. Odată ajuns în cavitatea ciclodextrinei, molecula gazdă face ajustări conformaționale pentru a profita la maximum de forțele slabe Van der Waals care există.

Complexele pot fi formate cu diferite tehnici, care depind de proprietățile moleculei gazdă, cinetica de echilibru, alte elemente de formulare și doza finală dorită. Cu toate acestea, fiecare dintre aceste procese depinde strict de o cantitate mică de apă (termodinamică). Printre cele mai utilizate metode se numără amestecul uscat simplu, amestecul în soluție urmat de o separare adecvată, prepararea pastelor și diferite tehnici termomecanice.

Disocierea complexului gazdă-oaspete este un proces în general rapid, de obicei condus de o creștere mare a moleculelor de apă din mediul înconjurător. Gradientul de concentrație rezultat schimbă brusc echilibrul. În sistemele foarte diluate și dinamice, cum ar fi corpul uman, oaspetele va avea dificultăți în găsirea din nou a unei alte ciclodextrine care să fie complex și, prin urmare, va fi lăsat liber în soluție.

Producție

Ciclodextrinele sunt derivate din amidon. Sinteza are loc prin acțiunea unei enzime numite ciclodextrină glicoziltransferază (CGTază) pe amidon degradat prin hidroliză termică sau prin utilizarea α-amilazei . În acest fel, se obțin amestecuri care conțin cele trei tipuri de ciclodextrină. Este posibil să se modifice raportul cu care se obțin tipurile de ciclodextrine, variind tipurile de CGTază utilizate. CGTazele au caracteristici diferite în funcție de microorganismul din care sunt extrase.

Β-ciclodextrinele sunt ușor separate și purificate de amestecul de reacție prin cristalizare datorită solubilității lor slabe în apă, în timp ce α și γ-ciclodextrinele necesită utilizarea unor tehnici cromatografice mult mai scumpe, care justifică costul considerabil mai scăzut de mai devreme decât alte două.

O variantă a reacției descrise implică utilizarea unui compus de complexare specific capabil să interacționeze în mod specific cu unul dintre cele trei tipuri de ciclodextrină, provocând precipitarea acestuia. Ciclodextrina precipitată poate fi colectată prin centrifugare și apoi separată de agentul de complexare. Cei mai utilizați agenți de complexare / precipitare sunt etanolul , acetona și toluenul .

Includerea ciclodextrinelor este un fenomen molecular stoichiometric în care de obicei doar o gazdă interacționează cu cavitatea ciclodextrinei. Mai multe legături necovalente, cum ar fi forțele Van der Waals, interacțiunile hidrofobe, transferul de sarcină, legăturile de hidrogen, sunt responsabile pentru formarea unui complex stabil.

În general, o moleculă gazdă este inclusă într-o moleculă de ciclodextrină; cu toate acestea, în cazul unor molecule cu greutate moleculară mică, mai multe molecule gazdă pot intra în cavitate, în timp ce în cazul unor molecule mari, mai mult de o ciclodextrină se poate lega de oaspete . Ca urmare, raporturile molare 1: 1 nu sunt întotdeauna respectate, mai ales cu gazde cu greutate moleculară mare sau mică. În principiu, se aplică regula că numai o porțiune a moleculei gazdă trebuie să se încadreze în cavitate pentru a forma un complex.

Efectul temperaturii și al apei

Temperatura are mai multe efecte asupra complexelor gazdă-oaspete : încălzirea poate crește solubilitatea complexului, dar în același timp îl poate destabiliza. Aceste efecte trebuie deseori echilibrate. Stabilitatea termică a complexului variază de la gazdă la gazdă: majoritatea complexelor încep să se descompună la 50-60 ° C, în timp ce altele sunt stabile la temperaturi ridicate, mai ales dacă oaspetele are legături puternice sau dacă complexul este extrem de insolubil.

Când concentrația de apă este crescută, solubilitățile ciclodextrinei și ale oaspetelui sunt crescute și, prin urmare, complexarea apare mult mai ușor decât într-o situație anhidră. Cu toate acestea, odată cu creșterea cantității de apă, ciclodextrina și molecula gazdă pot fi diluate astfel încât să nu intre în contact la fel de ușor ca într-o soluție mai concentrată. Prin urmare, este bine să mențineți procentul de apă suficient de scăzut pentru a asigura o complexare rapidă. Unii compuși cu greutate moleculară mare, cum ar fi uleiurile, de exemplu, au tendința de a se asocia cu ei înșiși decât de a interacționa cu ciclodextrinele. În aceste cazuri, utilizarea mai multor ape, împreună cu o amestecare excelentă, va permite o dispersie mai bună, precum și separarea moleculelor de ulei, cu izolarea ulterioară a uneia de cealaltă. Prin urmare, în acest moment, moleculele de ulei, atunci când vor intra în contact cu ciclodextrinele, vor forma un complex mult mai stabil decât cel care s-ar obține cu un procent mult mai mic de apă.

Invitat volatil

Oaspeții volatili pot suferi dispersie în timpul etapei de complexare, mai ales dacă temperatura crește. Atunci când se utilizează oaspeți foarte volatili, acest lucru poate fi evitat folosind fie un reactor sigilat, care evită dispersia, fie un sistem de reflux în care moleculele gazdă vor fi împinse înapoi și returnate în vasul de amestecare.

Tehnici de complexare

Co-precipitații

Co-precipitarea este cea mai utilizată metodă în laborator.

Ciclodextrina este dizolvată în apă și ulterior se adaugă oaspetele în timp ce soluția este întotdeauna sub agitare. Concentrația de β-ciclodextrină, de exemplu, poate ajunge la 20% dacă oaspetele tolerează temperaturi ridicate. Dacă se alege o concentrație suficient de mare de ciclodextrină, solubilitatea excesivă a complexului gazdă-oaspete va fi depășită pe măsură ce reacția de complexare continuă sau în timpul răcirii. In multe cazuri , soluția oaspete cyclodextrin- trebuie răcit cu agitare , înainte se formează precipitate. Dacă se formează, precipitatul poate fi colectat prin decantare, centrifugare sau filtrare. Precipitatul poate fi, de asemenea, clătit cu o cantitate mică de apă sau cu un alt solvent polar, cum ar fi metanol, etanol sau acetonă. Cu toate acestea, solventul poate fi dăunător pentru unele complexe și, prin urmare, trebuie testat întotdeauna înainte de fiecare utilizare.

Dezavantajul acestei metode constă în necesitatea utilizării unor volume mari de apă, datorită solubilității limitate a ciclodextrinelor: prin urmare, capacitatea de absorbție, timpul și energia pentru încălzire și răcire pot deveni factori importanți de cost. Mai mult, tratamentul și eliminarea ulterioară a soluțiilor obținute după colectarea complexului pot provoca, de asemenea, îngrijorare. Cu toate acestea, în multe cazuri, soluțiile pot fi reciclate. Mai mult, s-a demonstrat că agenții tensioactivi neionici reduc semnificativ complexarea CD cu Diazepam și diverși steroizi. Pe de altă parte, aditivii precum etanolul pot favoriza în schimb formarea complexului în stare solidă sau semi-solidă. Medicamentele neionizate formează de obicei un complex mult mai stabil decât omologii lor ionizați și, astfel, eficiența complexării medicamentului poate fi crescută prin adăugarea de amoniac la soluțiile apoase. De exemplu, solubilizarea „pancratistatinului” cu hidroxipropil-ciclodextrină a fost optimizată prin adăugarea de hidroxid de amoniu.

Complexarea nămolului

Nu este necesară dizolvarea completă a ciclodextrinelor pentru a forma un complex. Ciclodextrinele solide pot fi adăugate la apă în timp ce se agită, la aproximativ 50-60%. Faza apoasă va fi saturată cu ciclodextrine în soluție. Moleculele gazdă adăugate se vor complexa cu ciclodextrinele în soluție și, după ce complexul ciclodextrină- oaspeti a saturat soluția, se va cristaliza și va precipita. Cristalele de ciclodextrină, prin urmare, se vor dizolva și vor continua să sature soluția până la formarea complexului și apoi să precipite sau să cristalizeze. Cristalele obținute pot fi colectate în același mod ca metoda "co-precipitare". Timpul necesar pentru a finaliza complexarea variază și depinde de oaspete . Testele preliminare trebuie efectuate pentru a determina timpul necesar. În general, complexarea suspensiei se efectuează la temperatura camerei. Cu diferite tipuri de oaspeți , temperatura poate fi crescută pentru a îmbunătăți complexarea, dar este necesară multă precauție, deoarece furnizarea unei cantități prea mari de căldură poate destabiliza complexul și, prin urmare, reacția de complexare nu va avea loc sau va avea loc incomplet. Principalul avantaj al acestei metode este reducerea enormă a apei necesare, precum și dimensiunea redusă a reactorului.

Pasta de complexare ( frământare )

Aceasta este o variantă de complexare a nămolului . O cantitate mică de apă este adăugată pentru a forma o „pastă”, care este amestecată cu ciclodextrinele cu un mortar și pistil, sau la scară largă folosind un frământător. Timpul necesar depinde de oaspete . Complexul rezultat poate fi uscat direct sau spălat cu o cantitate mică de apă și colectat prin filtrare sau centrifugă. Uneori, pastele se usucă formând o masă tare în loc de o pulbere fină: aceasta poate depinde atât de oaspete, cât și de cantitatea de apă folosită. În general din masa tare este totuși posibil să se obțină o pulbere, prin uscare și măcinare atentă.

Amestecarea și încălzirea ( amestecarea umedă )

Această metodă implică utilizarea puținei, dacă există, apă. La quantità di acqua può variare fino ad un massimo del 20-25% in base all'idratazione delle ciclodestrine e al guest aggiunto. Le ciclodestrine ei guest vengono accuratamente miscelati e riposti in un contenitore sigillato. Il contenitore viene poi riscaldato a circa 100 °C. Successivamente il contenuto viene rimosso ed essiccato. La quantità d'acqua aggiunta, il grado di miscelazione e il tempo di riscaldamento devono essere necessariamente ottimizzati per ogni guest .

Estrusione ( extrusion )

L' estrusione è una variante del metodo di riscaldamento e mescolamento, ed è un sistema continuo. Le ciclodestrine, i guest e l'acqua possono essere premiscelati o miscelati ed aggiunti ad un reattore chiamato "estrusore". Il grado di miscelazione, il riscaldamento e la quantità di tempo possono essere facilmente controllati nella canna dell'estrusore. A seconda della quantità d'acqua, il complesso può seccare raffreddandosi naturalmente, o può essere asciugato in un forno. L'estrusione ha i vantaggi di essere un processo continuo e di richiedere pochissima acqua. A causa del calore generato, però, con questo metodo alcuni guest termolabili si decompongono.

Miscelazione a secco

Questo metodo è una variante della paste complexation . Alcuni guest possono essere complessati semplicemente mediante aggiunta alle ciclodestrine e miscelazione. Questo funziona bene con gli oli e con i guest liquidi. Il tempo di miscelazione necessario è variabile e dipende dai guest . Generalmente questo metodo viene eseguito a temperatura ambiente. Il principale vantaggio è che non è necessario aggiungere acqua se non si utilizza una fase di lavaggio. Gli svantaggi sono i rischi di formazione di grumi su larga scala, che portano ad una complessazione incompleta. Inoltre con molti guest il tempo di miscelazione necessario può essere eccessivamente lungo.

Rilascio

Una volta che il complesso si è formato ed è stato essiccato, risulta essere molto stabile, con una lunga conservazione a temperatura ambiente in condizioni asciutte. Lo spostamento di un guest complessato, in favore di un nuovo guest , richiede calore. In molti casi l'acqua può sostituire il guest . Quando un complesso è riposto in acqua, il rilascio del guest complessato prevede due passaggi:

• in primo luogo il complesso è disciolto;
• successivamente il guest viene scalzato dalle molecole d'acqua.

Sarà stabilito quindi un equilibrio tra le ciclodestrine libere e complessate, e il guest . Nel caso di complessi contenenti guest multipli o ciclodestrine multiple, le molecole ospite non sono necessariamente rilasciate nella stessa proporzione della miscela originale. Ogni complesso può avere diversa solubilità e quindi diversa velocità di rilascio. Se il rilascio è differente per ogni guest del complesso, è possibile modificarlo semplicemente alterando la formulazione dei guest stessi.

Applicazioni delle ciclodestrine

Poiché ogni guest è circondato da una ciclodestrina, possiamo dire che ogni guest risulterà micro-incapsulato. Il micro-incapsulamento può portare a cambiamenti vantaggiosi nelle proprietà chimiche e fisiche dei vari guest :

• stabilizzazione di sostanze sensibili alla luce o all'ossigeno;
• modificazioni della reattività chimica dei guest ;
• inclusione di sostanze molto volatili;
• miglioramento della solubilità delle sostanze;
• conversione di sostanze liquide in polveri;
• protezione contro la degradazione da microrganismi;
• mascheramento di cattivo odore o sapore;
• pigmentazione o colorazione di sostanze;
• attività catalitica di ciclodestrine con diversi guest .

Queste caratteristiche rendono le ciclodestrine ei loro derivati adatti per applicazioni in svariati ambiti, dalla chimica analitica all'agricoltura, dal settore farmaceutico a quello alimentare ea quello igienico.

Spesso le ciclodestrine vengono utilizzate in campo alimentare per includere aromi ed essenze e migliorarne la stabilità cambiandone lo stato d'aggregazione da liquido a solido.

Le β-ciclodestrine possono essere usate in campo farmaceutico grazie all'assenza di tossicità che presentano quando somministrate per via orale. In questo campo vengono spesso impiegate per la capacità di questi ospitanti di mascherare il sapore sgradevole di alcuni farmaci, per convertire composti liquidi in solidi e inoltre per migliorare il profilo di biodisponibilità di molti farmaci grazie soprattutto alla capacità di migliorare la solubilità in acqua. La β-ciclodestrina non può essere utilizzata per somministrazione parenterale in quanto è nefrotossica, tuttavia derivati idrossipropilici di questa ciclodestrina e l'α-ciclodestrina possono essere utilizzate per questa via perché non presentano alcuna tossicità e consentono di formulare con estrema facilità farmaci insolubili in acqua. Comunque ad oggi vengono utilizzate soprattutto per la preparazione di forme farmaceutiche orali, in particolare di compresse, ma anche di capsule, suppositori e soluzioni.

Le ciclodestrine trovano impiego anche in gascromatografia come fase stazionaria per colonne chirali, ossia in grado di separare enantiomeri.

Ultimamente sono sempre più utilizzate in campo cosmetico.

Le ciclodestrine sono state proposte per donare nuove caratteristiche a tessuti e indumenti. In particolare sono state create fibre tessili contenenti ciclodestrine legate chimicamente in grado di garantire al tessuto una resistenza ai cattivi odori. Le ciclodestrine in questi tessuti intrappolano le molecole responsabili di cattivi odori impedendone l'evaporazione e dunque la percezione. Un'altra possibilità è quella di spruzzare profumi e fragranze su questi tessuti che verranno sequestrati dalle ciclodestrine che ne rallenteranno l'evaporazione prolungando l'efficacia della profumazione.

Applicazioni farmaceutiche

Un farmaco deve necessariamente avere una certa idrofilia per essere trasportato e solubilizzato nel sangue , ma deve essere anche sufficientemente idrofobo per attraversare le membrane . Una delle proprietà uniche delle CD è la loro capacità di migliorare il passaggio di farmaci attraverso le membrane biologiche.

Le ciclodestrine sono molecole relativamente grandi (hanno peso molecolare compreso tra 1000 e oltre 1500), con una superficie esterna idrofila. In condizioni normali permeano le membrane con notevole difficoltà. È generalmente riconosciuto che le CD agiscono come veri vettori , mantenendo le molecole di farmaco ( guest ) idrofobiche in soluzione e trasportandole verso la superficie delle membrane biologiche, ad esempio la pelle, le mucose o la cornea. La membrana lipofila ha una bassa affinità per le molecole di ciclodestrina che sono invece a carattere idrofilo e rimangono nell'ambiente acquoso esterno alla membrana, quale ad esempio un veicolo (crema o gel), o il fluido lacrimale.

I promotori di permeazione convenzionali, quali alcoli e acidi grassi, perturbano gli strati lipidici della barriera. Le ciclodestrine invece agiscono come promotori di permeazione, aumentando la disponibilità del farmaco sulla superficie della barriera biologica. Ad esempio, le ciclodestrine sono state utilizzate con successo in formulazioni dermiche, o in soluzioni acquose quali collutori, spray nasali e diversi colliri. La maggior parte dei principi attivi farmaceutici non possiede sufficiente solubilità in acqua, ei sistemi di formulazione tradizionali per i farmaci insolubili coinvolgono una combinazione di solventi organici, tensioattivi e condizioni estreme di pH , che spesso causano irritazioni o altre reazioni avverse.

Ci sono svariate applicazioni per le ciclodestrine in campo farmaceutico. Per esempio l'aggiunta di α- o β-ciclodestrine aumenta la solubilità di numerose sostanze scarsamente solubili in acqua. In alcuni casi questo si traduce in una migliore biodisponibilità, aumentando l'effetto farmacologico e permettendo quindi una riduzione del dosaggio del farmaco somministrato.

I complessi host-guest , come già detto, possono anche facilitare la manipolazione di sostanze volatili. Questo può portare ad una diversa via di somministrazione del farmaco, ad esempio in forma di compresse. Le ciclodestrine sono inoltre utilizzate per migliorare la stabilità delle sostanze e la resistenza a idrolisi, ossidazione, luce, calore e sali metallici. L'inclusione di prodotti irritanti nelle ciclodestrine può anche proteggere la mucosa gastrica da somministrazioni orali e ridurre i danni alla pelle per via cutanea. Inoltre, le ciclodestrine possono essere usate per mascherare gli effetti dei farmaci maleodoranti o amari.

Le ciclodestrine sono abbastanza resistenti alle amilasi, anche se possono essere degradate dalle α-amilasi. Le α-ciclodestrine sono le più lente a degradarsi, mentre le γ- sono le più velocemente degradabili, a causa della loro differenza di dimensione e flessibilità. La degradazione non viene eseguita dalle amilasi salivari o dalle amilasi pancreatiche, ma dalle α-amilasi dei microrganismi della flora del colon. Studi sull'assorbimento hanno rivelato che solo il 2-4% delle ciclodestrine è assorbito nell'intestino tenue, mentre la rimanenza è degradata e convertita in glucosio . Questo può spiegare la bassa tossicità delle cicldoestrine che è stata riscontrata dopo somministrazione orale.

Note

Altri progetti

• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su Ciclodestrina

Collegamenti esterni

• ( EN ) IUPAC Gold Book, "cyclodextrins" , su goldbook.iupac.org .

Portale Chimica : il portale della scienza della composizione, delle proprietà e delle trasformazioni della materia