Docetaxel

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Docetaxel
Docetaxel.svg
Docetaxel3D.png
Numele IUPAC
1,7β, 10β-trihidroxi-9-oxo-5β, 20-epoxi-11-ena-2α, 4,13α-triil 4-acetat 2-benzoat 13 - {(2 R , 3 S ) -3 - [( terț -butoxicarbonil) amino] -2-hidroxi-3-fenilpropanoat}
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 43 H 53 NU 14
Masa moleculară ( u ) 807.879 g mol-1
numar CAS 114977-28-5
Numărul EINECS 601-339-2
Codul ATC L01 CD02
PubChem 148124
DrugBank DB01248
ZÂMBETE
CC1=C2C(C(=O)C3(C(CC4C(C3C(C(C2(C)C)(CC1OC(=O)C(C(C5=CC=CC=C5)NC(=O)OC(C)(C)C)O)O)OC(=O)C6=CC=CC=C6)(CO4)OC(=O)C)O)C)O
Date farmacocinetice
Metabolism hepatic
Jumătate de viață 86 de ore
Informații de siguranță
Fraze H ---
Sfaturi P --- [1]
Editați datele pe Wikidata · Manual

Docetaxel este un medicament antimitotic pentru chimioterapie care funcționează prin interferența cu diviziunea celulară. Docetaxel a fost aprobat de Food and Drug Administration (FDA), [2] , precum și de Agenția Europeană a Medicamentului EMA (autorizație din 27.11.1995) [3] pentru tratamentul cancerului de sân local avansat sau metastatic, cap și sân cancer de gât, cancer gastric, cancer de prostată refractar la hormoni și cancer pulmonar cu celule mici. Docetaxel poate fi utilizat ca un singur agent sau în combinație cu alte medicamente pentru chimioterapie, în funcție de tipul specific de cancer și stadiul de cancer. În Italia și alte țări europene, este vândut de compania Sanofi-Aventis sub denumirea comercială de Taxotere ca soluție perfuzabilă care conține 20 mg de ingredient activ. Docetaxel este considerat a fi sau mai eficient decât paclitaxelul și fluorouracilul ca agent citotoxic antimicrotubular. Brevetul medicamentului a expirat în 2010.

Farmacodinamica

Docetaxel acționează prin legare reversibilă și cu afinitate ridicată la microtubulii celulei, prezentând o stoichiometrie maximă de 1 mol de docetaxel la 1 mol de tubulină în microtubuli. Această legătură implică agregarea tubulinei în microtubuli stabili și inhibă dezagregarea lor prin ioni de calciu. [4] Docetaxel se acumulează în concentrații mai mari în celulele adenocarcinomului ovarian decât în ​​celulele canceroase la rinichi (și poate acest lucru ar putea contribui la un tratament mai eficient al cancerului ovarian). [4] [5] Compusul determină, de asemenea, fosforilarea oncoproteinei bcl-2, un membru al familiei de proteine ​​implicate în procesul de apoptoză . Activitatea citotoxică a docetaxelului se exercită prin promovarea stabilizării microtubulilor, prevenind depolimerizarea și demontarea fiziologică a acestora în absența GTP. [5] [6] Această acțiune implică o scădere semnificativă a tubulinei libere, necesară pentru formarea microtubulilor și determină inhibarea diviziunii celulare mitotice (între metafază și anafază), prevenind în continuare multiplicarea celulelor cancerului. [4] Deoarece microtubulii nu sunt dezasamblați în prezența docetaxelului, aceștia se acumulează în interiorul celulei, provocând apoptoza. [4] Apoptoza este favorizată și de blocarea oncoproteinei bcl-2, cunoscută ca provocând blocarea apoptozei. [5] Studiile efectuate atât in vitro, cât și in vivo au arătat că activitatea antitumorală a docetaxelului este eficientă împotriva unei game largi de celule tumorale cunoscute. Compusul interacționează, de asemenea, sinergic cu alte moduri de acțiune ale unei serii de agenți anti-neoplazici. Medicamentul are o citotoxicitate mai mare decât paclitaxelul , probabil datorită absorbției sale intracelulare mai rapide. [5]

Docetaxel a prezentat activitate citotoxică asupra celulelor cancerului de sân, colorectal, plămân, ovarian, stomac, rinichi și prostată. [5] Docetaxel nu blochează demontarea microtubulilor interfazici și, prin urmare, nu împiedică intrarea în ciclul mitotic, ci blochează mitoza prin inhibarea asamblării fusului mitotic. [4] Rezistența eventuală la paclitaxel sau doxorubicină (o antraciclină ) nu este neapărat predictivă a rezistenței la docetaxel. Microtubulii care se formează în prezența docetaxelului au dimensiuni mai mari decât cei care se formează în prezența paclitaxelului, ceea ce poate indica o eficacitate citotoxică mai mare. [6] Formarea abundentă de microtubuli și prevenirea replicării celulare datorită prezenței docetaxelului duce la apoptoza celulelor tumorale și stă la baza utilizării docetaxelului ca medicament pentru tratamentul cancerului. [6] Activitatea docetaxelului a fost semnificativ mai mare în cancerele ovariene și mamare decât în ​​cancerul pulmonar. [5]

Farmacocinetica

Docetaxel are o biodisponibilitate scăzută atunci când este administrat singur pe cale orală (8% ± 6%), în timp ce combinația cu ciclosporină crește biodisponibilitatea acestuia (90% ± 44%), dar cu variații mari de la subiect la subiect. Din acest motiv, docetaxel se administrează intravenos pentru a crește precizia dozei și, prin urmare, a ratelor plasmatice realizabile. După administrarea a 100 mg / m 2 de suprafață corporală, printr-o perfuzie de o oră, se obține o concentrație plasmatică maximă de 3,7 µg / ml (4,15 ± 1,35 µg / ml). [7] Profilul concentrație-timp al docetaxelului apare în concordanță cu un model farmacocinetic cu trei compartimente. [8] Un declin inițial și relativ rapid, cu un timp de înjumătățire mediu α de aproximativ 4-5 minute, este reprezentativ pentru faza de distribuție din circulația sistemică către diferitele compartimente periferice. Un timp de înjumătățire β mediu de 38,3 minute și, în final, un timp de înjumătățire γ relativ lent (12,2 ore mediu) reprezentativ pentru efluxul lent de docetaxel din compartimentul periferic.

Administrarea unei doze de 100 mg / m 2 pe o perfuzie de o oră a dus la un clearance total mediu de 21 l / h / m 2 și un volum foarte mare de distribuție la starea de echilibru de 73. 8 L / m 2 sau 123 litri pe bază pe o suprafață medie a corpului (BSA - suprafața corpului) de 1,68 m². [8] Legarea de proteinele plasmatice este mai mare de 95-98%, indiferent de concentrația atinsă, la o temperatură de 37 ° C și cu un pH din sânge de 7,4. Legarea proteinelor plasmatice include lipoproteine , glicoproteina alfa-acidă și albumina . Legarea la glicoproteina alfa-acidă este cea cu cea mai mare variabilitate interindividuală, în special la pacienții cu cancer și, prin urmare, este principalul factor determinant al variabilității legării plasmei de docetaxel. [9] Docetaxel interacționează slab cu eritrocitele și nu este afectat de polisorbat 80, un excipient prezent în formularea farmaceutică. [8] [9] Polisorbat 80 ar putea fi cauza episoadelor de hipersensibilitate la taxani, așa cum par să indice studii recente. [10] [11]

Docetaxelul este metabolizat în principal în glanda hepatice de către citocromul P450 și , în special , de către subfamiliile CYP3A4 și CYP3A5 izoenzimele . Metabolismul este în principal oxidativ la gruparea ester terț-butilic. Metabolismul are ca rezultat mai întâi alcoolul docetaxel (M2), care este apoi ciclizat la trei metaboliți suplimentari (M1, M3 și M4). [12] M1 și M3 sunt doi diastomeri de hidroxioxazolidinonă, iar M4 este o oxazolidindionă . Studiile de fază II efectuate la o populație de 577 de pacienți au arătat că clearance-ul docetaxelului este legat de suprafața corporală, activitatea enzimei hepatice și nivelurile plasmatice ale glicoproteinei acidului alfa1. [9] Pacienții cu disfuncție hepatică au o scădere semnificativă (aproximativ 30%) a clearance-ului docetaxelului și prezintă, de asemenea, un risc crescut de toxicitate medicamentoasă în cadrul tratamentului cu docetaxel. Studiile farmacocinetice au arătat că clearance-ul scade semnificativ odată cu înaintarea în vârstă, este crescut cu concentrațiile de glicoproteină și albumină ale acidului alfa1 și scade cu suprafața corporală.

Utilizări clinice

  • Cancer mamar

Docetaxel este utilizat în tratamentul cancerului de sân operabil, de obicei în combinație cu doxorubicină și ciclofosfamidă . În caz de cancer de sân local avansat sau metastatic, acesta poate fi utilizat în asociere cu doxorubicina în monoterapie. Sunt posibile alte combinații (de exemplu cu trastuzumab sau capecitabină) în caz de situații particulare (eșecul unei chimioterapii citotoxice anterioare și altele asemenea). [5] [13]

  • Cancer pulmonar cu celule mici

Compusul este indicat pentru tratamentul pacienților cu cancer pulmonar non-celular mic avansat local sau metastatic, după ce un tratament anterior de chimioterapie a eșuat. Poate fi combinat cu cisplatină la pacienții cu cancer pulmonar neoperabil, local avansat sau metastatic, cu celule mici.

  • Cancer de prostată

Docetaxel este, de asemenea, indicat pentru tratamentul persoanelor cu cancer de prostată metastatic care nu răspunde la terapia hormonală, în combinație cu prednison sau prednisolon .

  • Adenocarcinom gastric

Chimioterapia, în combinație cu cisplatină și 5-fluorouracil, este utilizată pentru a trata pacienții cu adenocarcinom gastric metastatic care nu au primit niciodată chimioterapie pentru boala metastatică.

Efecte secundare și nedorite

Docetaxel este un agent chimioterapeutic și este un compus citotoxic. Ca și în cazul altor molecule utilizate în chimioterapia anticancerigenă, reacțiile adverse din timpul tratamentului sunt foarte frecvente și au fost bine documentate. Deoarece docetaxel este un agent care interferează în mod specific cu ciclul celular , molecula este citotoxică pentru toate celulele care se divid în corp. Aceste celule, pe lângă cele canceroase, includ celule de la foliculii de păr , măduva osoasă și alte celule germinale . Printre cele mai frecvent raportate efecte adverse sunt cele care afectează tractul gastro-intestinal ( stomatită , greață , vărsături , dureri abdominale , diaree , hemoragii gastro-intestinale ) ale pielii și ale țesutului subcutanat (în special alopecie și modificări severe ale unghiilor). Reacțiile care implică sistemul imunitar sunt, de asemenea, frecvente, caracterizate prin reacții de hipersensibilitate (care apar de obicei în câteva minute de la începerea perfuziei), înroșirea feței, erupții cutanate , mâncărime , dispnee și opresiune toracică, hiperpirexie și frisoane . Uneori pot apărea reacții mai severe: hipotensiune arterială, bronhospasm sau eritem generalizat. Au fost raportate reacții adverse care afectează sistemul nervos la mai mulți pacienți, inclusiv în special o formă de neuropatie senzorială și / sau motorie periferică, precum și o modificare severă a simțului gustului ( disgeuzie ).

Amintim, de asemenea, efectele adverse hematologice grave, inclusiv neutropenia (95,5% dintre subiecți), anemia (90,4%), neutropenia asociată cu febră (11,0%) și trombocitopenia (8,0%).). Severitatea tuturor evenimentelor adverse enumerate mai sus poate fi crescută și mai mult atunci când docetaxel este administrat în asociere cu alți agenți chimioterapeutici. Decesele cauzate de toxicitatea medicamentelor au reprezentat 1,7% la o populație de 2.045 pacienți, iar incidența a crescut (9,8%) la pacienții cu teste crescute ale funcției hepatice la momentul inițial (disfuncție hepatică preexistentă). [14] [15]

Contraindicații

Docetaxel este contraindicat la acei pacienți cu un număr inițial de neutrofile sub 1500 celule / µL. De asemenea, este contraindicat la subiecții cu antecedente de hipersensibilitate sau reacții severe de hipersensibilitate la medicament, compuși înrudiți chimic sau la oricare dintre excipienții conținuți în formularea farmaceutică, în special la polisorbat 80. În cele din urmă, nu ar trebui să fie luată de pacienții cu insuficiență hepatică severă, femeile însărcinate sau care alăptează .

Sarcina și alăptarea

Pe baza datelor limitate disponibile, docetaxel pare a fi sigur în timpul sarcinii atunci când este administrat în al doilea și al treilea trimestru. Cu toate acestea, riscurile posibile pentru mamă și copilul nenăscut trebuie evaluate în raport cu beneficiile așteptate, pentru a determina un plan de acțiune adecvat. [16] [17]
Ca și în cazul altor agenți chimioterapeutici, docetaxelul, administrat la animalele gravide, provoacă o varietate de efecte toxice embriofoetale, inclusiv moartea, în special atunci când este administrat în perioada organogenezei . Chiar și astăzi, studiile adecvate care investighează efectele materne și fetale ale compusului la om lipsesc încă. O revizuire sistematică, deși bazată pe un număr mic, examinând utilizarea taxanilor pentru a trata cancerul de sân în timpul sarcinii a arătat că doar trei malformații congenitale au apărut la o populație de 19 pacienți tratați. [16] Printre aceste malformații, în plus, două cazuri de ventriculomegalie cerebrală observate în studiu fuseseră deja documentate înainte de administrarea chimioterapiei, ceea ce sugerează o cauză alternativă a acestor malformații congenitale în comparație cu docetaxel. [18] Al treilea caz a implicat stenoză pilorică la un copil a cărui mamă a primit un regim bazat pe o combinație de docetaxel, doxorubicină , ciclofosfamidă și paclitaxel . Deoarece fătul a fost expus la mai multe medicamente in utero, a fost dificil să se identifice docetaxelul ca agent teratogen unic sau primar. [16] [19] Prin urmare, sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua mai bine profilul de siguranță al utilizării docetaxelului la femeile gravide și pentru a determina o posibilă doză adecvată. [20] [21]

Notă

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. din 13.06.2014
  2. ^ Anonim. Instrumente oncologice: Revendicări aprobate pentru inhibitori de microtubuli. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. la web.archive.org (17 septembrie 2006). Ultima modificare 22 iunie 1998.
  3. ^ Agenția Europeană pentru Medicamente - Taxotere - Detalii de autorizare , pe ema.europa.eu . Adus la 16 ianuarie 2015 .
  4. ^ a b c d și Yvon AM, Wadsworth P, Jordan MA, Taxol suprimă dinamica microtubulilor individuali în celulele tumorale umane vii , în Mol. Biol. Cell , vol. 10, nr. 4, 1999, pp. 947–59, PMC 25218 , PMID 10198049 . Adus la 18 ianuarie 2015 .
  5. ^ a b c d e f g Lyseng-Williamson KA, Fenton C, Docetaxel: o revizuire a utilizării sale în cancerul de sân metastatic , în Droguri , vol. 65, nr. 17, 2005, pp. 2513–31, PMID 16296875 .
  6. ^ a b c Eisenhauer EA, Vermorken JB, Taxoizii . Farmacologie clinică comparativă și potențial terapeutic , în Droguri , vol. 55, nr. 1, 1998, pp. 5-30, PMID 9463787 .
  7. ^ Baker SD, Zhao M, Lee CK, Verweij J, Zabelina Y, Brahmer JR, Wolff AC, Sparreboom A, Carducci MA, Farmacocinetica comparativă a docetaxelului săptămânal și la fiecare trei săptămâni , în Clin. Cancer Res. , Vol. 10, nr. 6, 2004, pp. 1976–83, PMID 15041715 . Adus la 17 ianuarie 2015 .
  8. ^ a b c Clarke SJ, Rivory LP, Farmacocinetica clinică a docetaxelului , în Clin Pharmacokinet , vol. 36, n. 2, 1999, pp. 99–114, DOI : 10.2165 / 00003088-199936020-00002 , PMID 10092957 .
  9. ^ a b c Urien S, Barré J, Morin C, Paccaly A, Montay G, Tillement JP, Docetaxel protein protein seric care se leagă cu afinitate mare la alfa 1-acid glicoproteina , în Invest New Drugs , vol. 14, n. 2, 1996, pp. 147–51, PMID 8913835 .
  10. ^ Ten Tije AJ, Verweij J, Loos WJ, Sparreboom A, Efectele farmacologice ale vehiculelor de formulare: implicații pentru chimioterapia cancerului , în Clin Pharmacokinet , vol. 42, n. 7, 2003, pp. 665–85, DOI : 10.2165 / 00003088-200342070-00005 , PMID 12844327 .
  11. ^ Hennenfent KL, Govindan R, Novel formulations of taxanes: a review. Vin vechi într-o sticlă nouă? , în Ann. Oncol. , vol. 17, n. 5, 2006, pp. 735–49, DOI : 10.1093 / annonc / mdj100 , PMID 16364960 .
  12. ^ Guitton J, Cohen S, Tranchand B, Vignal B, Droz JP, Guillaumont M, Manchon M, Freyer G, Cuantificarea docetaxelului și principalii săi metaboliți în plasma umană prin cromatografie lichidă / spectrometrie de masă tandem , în Rapid Commun. Spectrom de masă. , vol. 19, nr. 17, 2005, pp. 2419-26, DOI : 10.1002 / rcm.2072 , PMID 16059877 .
  13. ^ Eniu A, Palmieri FM, Perez EA, Administrare săptămânală de docetaxel și paclitaxel în cancerul de sân metastatic sau avansat , în Oncolog , vol. 10, nr. 9, 2005, pp. 665-85, DOI : 10.1634 / theoncologist.10-9-665 , PMID 16249346 .
  14. ^ Anonim, Docefrez (docetaxel) Informații despre medicamente: Efecte secundare și interacțiuni medicamentoase - Informații de prescriere la RxList , pe rxlist.com . Adus la 18 ianuarie 2015 .
  15. ^ Burris HA, Utilizarea optimă a docetaxelului (Taxotere): maximizarea potențialului său , în Medicamentele împotriva cancerului , 7 Suppl 2, 1996, pp. 25-28, PMID 8862707 .
  16. ^ a b c Koren G, Carey N, Gagnon R, Maxwell C, Nulman I, Senikas V, Chimioterapia cancerului și sarcina , în J Obstet Gynaecol Can , vol. 35, nr. 3, martie 2013, pp. 263–80, PMID 23470115 .
  17. ^ Cardonick E, Bhat A, Gilmandyar D, Somer R, Rezultatele materne și fetale ale chimioterapiei taxane în cancerul de sân și ovarian în timpul sarcinii: serii de cazuri și revizuirea literaturii , în Ann. Oncol. , vol. 23, n. 12, 2012, pp. 3016–23, DOI : 10.1093 / annonc / mds170 , PMID 22875836 .
  18. ^ Rouzi AA, Sahly NN, Sahly NF, Alahwal MS, Cisplatinum și docetaxel pentru cancerul ovarian în timpul sarcinii , în Arh. Ginecol. Obstet. , vol. 280, nr. 5, 2009, pp. 823-5, DOI : 10.1007 / s00404-009-0992-5 , PMID 19242705 .
  19. ^ Potluri V, Lewis D, Burton GV, Chimioterapie cu taxani în cancerul de sân în timpul sarcinii: raport de caz și revizuirea literaturii , în Clin. Cancer de sân , vol. 7, nr. 2, iunie 2006, pp. 167–70, DOI : 10.3816 / CBC.2006.n.029 , PMID 16800979 .
  20. ^ Mir O, Berveiller P, Ropert S, Goffinet F, Pons G, Treluyer JM, Goldwasser F, Opțiuni terapeutice emergente pentru chimioterapia cancerului de sân în timpul sarcinii , în Ann. Oncol. , vol. 19, nr. 4, 2008, pp. 607-13, DOI : 10.1093 / annonc / mdm460 , PMID 17921242 .
  21. ^ Mir O, Berveiller P, Goffinet F, Treluyer JM, Serreau R, Goldwasser F, Rouzier R, Taxani pentru cancerul de sân în timpul sarcinii: o revizuire sistematică , în Ann. Oncol. , vol. 21, n. 2, februarie 2010, pp. 425-6, DOI : 10.1093 / annonc / mdp517 , PMID 19887464 .

Alte proiecte

linkuri externe

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Docetaxel&oldid=120820645 ”