Fluconazol

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Fluconazol
Structura fluconazolului.svg
Fluconazol ball-and-stick model.png
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 13 H 12 F 2 N 6 O
Masa moleculară ( u ) 306,271 g / mol
numar CAS 86386-73-4
Numărul EINECS 627-806-0
Codul ATC D01 AC15
PubChem 3365
DrugBank DB00196
ZÂMBETE
C1=CC(=C(C=C1F)F)C(CN2C=NC=N2)(CN3C=NC=N3)O
Date farmacologice
Mod de
administrare		 Oral - intravenos
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate > 90%
Metabolism Hepatic 11%
Jumătate de viață 30 de ore (interval de 20-50 de ore)
Excreţie Renal 61-88%
Informații de siguranță
Simboluri de pericol chimic
iritant
Atenţie
Fraze H 302 - 315 - 319 - 335
Sfaturi P 261 - 305 + 351 + 338 [1]
Editați datele pe Wikidata · Manual

Fluconazolul este un medicament antifungic aparținând categoriei medicamentelor azolice. Este comercializat atât de Pfizer sub numele de Diflucan, cât și de Fidia sub numele de Zeflun și de IDI farmaceutic sub numele de Zerfun. Aparține clasei de triazoli și este utilizat pentru prevenirea și tratamentul infecțiilor fungice superficiale și sistemice. Apare ca o pulbere cristalină albă, ușor solubilă în apă și solubilă în alcool. [2] .

Farmacodinamica

Ca și alte antifungice din clasa triazol sau imidazol , fluconazolul funcționează prin inhibarea citocromului fungic P450 14 α-demetilaza. Selectivitatea acțiunii este dată de faptul că demetilaza mamiferelor este mult mai puțin sensibilă la fluconazol decât cea fungică. Această inhibiție previne conversia lanosterolului în ergosterol , o componentă esențială pentru membrana citoplasmatică a ciupercilor, rezultând acumularea de 14α-metil steroli. [3] Fluconazolul este în primul rând un fungostat; poate fi fungicid față de unele organisme într-un mod dependent de doză, în special față de criptococi. [4]

Sensibilitate in vitro

Fluconazolul este activ împotriva următoarelor microorganisme: [5]

Rezistență

Rezistența fungică la medicamentele din clasa azol tinde să apară treptat în timp, ducând la eșec clinic. Acest lucru este valabil mai ales la pacienții imunocompromiși (de exemplu, pacienții cu HIV avansat și care sunt tratați pentru candidoză orală ( aftoasă ) sau pentru o infecție esofagiană cu Candida. La Candida albicans, rezistența apare ca urmare a mutațiilor genei ERG11. Codificare pentru 14α- Aceste mutații împiedică legarea medicamentului azol, permițând în același timp legarea la substratul natural al enzimei, lanosterol. Dezvoltarea acestui tip de rezistență la un medicament azol conferă rezistență tuturor medicamentelor din clasă Un alt mecanism de rezistență care este comun ambelor Candida albicans și Candida glabrata sunt de a crește rata de eflux a medicamentului azol din celule, datorită activității superfamiliei transportatorilor mari.

Farmacocinetica

După administrarea orală, fluconazolul este aproape complet absorbit în decurs de două ore. Biodisponibilitatea nu este afectată semnificativ de pH-ul gastric. Timpul de înjumătățire prin eliminare al fluconazolului urmează cinetica de ordin zero. 10% din fracția excretată a suferit metabolism, în timp ce restul este eliminat ca atare în urină sau sudoare. Pacienții cu insuficiență renală sunt expuși riscului de supradozaj.

Utilizări clinice

Fluconazolul este un medicament indicat pentru tratamentul și profilaxia infecțiilor fungice în care alte antifungice au eșuat sau nu sunt bine tolerate (de exemplu, în ceea ce privește reacțiile adverse), inclusiv: [6]

Fluconazolul poate fi utilizat ca medicament ales pentru tratarea următoarelor infecții: [6]

Efecte secundare și nedorite

Reacțiile adverse asociate cel mai adesea cu terapia cu fluconazol sunt erupții cutanate , cefalee , amețeli , greață , vărsături , dureri abdominale , diaree și / sau creșterea enzimelor hepatice ( AST și ALT ). Mai rar, au fost raportate anorexie , oboseală , constipație , oligurie , hipokaliemie , parestezie , convulsii , alopecie , sindrom Stevens-Johnson , trombocitopenie , alte discrazii sanguine, hepatotoxicitate severă care evoluează spre insuficiență hepatică , reacții anafilactice și anafilactoide. FDA a raportat că tratamentul prelungit și cronic cu doze mari (400-800 mg / zi) de fluconazol în primul trimestru de sarcină poate fi asociat cu un set rar și distinct de malformații congenitale la nou-născuți. [7]

Prelungirea intervalului QT

Un efect advers rar, dar extrem de periculos al fluconazolului este prelungirea intervalului QT al electrocardiogramei și apariția torsadei vârfurilor. [8] [9]
Intervalul QT corespunde fazei de depolarizare-repolarizare a ventriculilor inimii. Intervalul QT corectat pentru ritmul cardiac (QTc) este considerat prelungit dacă depășește valoarea de 440 ms la bărbați și 460 ms la femei. Incrementele mai mari de 40 ms sau valorile mai mari de 500 ms implică o creștere semnificativă a riscului de torsadă a vârfurilor , o aritmie ventriculară gravă, care pune viața în pericol. [10] [11] [12] [13]
Riscul de prelungire a QT crește la pacienții cu sindrom QT lung congenital, când sunt combinate două medicamente capabile să inducă prelungirea QT sau când se combină un medicament capabil să inhibe metabolismul hepatic al medicamentului care prelungește QT. La pacienții care necesită tratament cu fluconazol este, prin urmare, necesar să se verifice existența unor factori care pot favoriza apariția prelungirii intervalului QT (de exemplu, dezechilibre electrolitice, administrare simultană a altor medicamente, predispoziție familială, boli de inimă).

Contraindicații

Medicamentul este contraindicat la subiecții cu:

  • hipersensibilitate cunoscută la substanța activă , la compușii azoli înrudiți sau la oricare dintre excipienții formulării farmaceutice.
  • administrarea concomitentă de terfenadină la subiecții care primesc terapie cu fluconazol în doze multiple de 400 mg / zi sau mai mult.
  • administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT și sunt supuse metabolismului prin intermediul izoenzimei citocromului P450 CYP3A4 .
  • Sarcina (poate fi utilizată numai pentru infecții care pun viața în pericol).

Sarcina și alăptarea

Studiile la animale au arătat că fluconazolul este embrion-fetotoxic. Mai mult, datele de la sute de femei gravide tratate cu doze orale standard de medicament (<200 mg / zi) în primul trimestru de sarcină și pentru perioade scurte de timp nu au arătat o creștere a malformațiilor congenitale [14] (inclusiv brahicefalie, auriculară) displazie, fontanel anterior gigant, îndoire femurală și sinostoză radiohumerală) în timp ce expunerea la medicament în doze mari (400/800 mg / zi pentru coccidiomicoză timp de cel puțin 3 luni) a dus la anomalii congenitale multiple. Administrația pentru alimente și medicamente a enumerat fluconazolul în clasa C (medicamente ale căror studii pe animale au evidențiat efecte dăunătoare asupra fătului, teratogen / letal sau altfel și pentru care nu sunt disponibile studii controlate la femei sau medicamente pentru care nu sunt oameni sau studii la animale disponibile) pentru utilizare în timpul sarcinii în caz de infecție vaginală cu candida (doză unică de 150 mg). Aceeași agenție a inclus medicamentul în clasa D (medicamente care au prezentat toxicitate fetală la om, dar ale căror beneficii clinice ar putea fi acceptate în ciuda riscului) pentru toate celelalte indicații terapeutice. [15] [16] Utilizarea fluconazolului sistemic (oral sau parenteral) în primul trimestru de sarcină necesită, prin urmare, precauție și o analiză atentă risc-beneficiu. Acest lucru este valabil mai ales în cazul infecțiilor severe care necesită doze mari de medicamente și / sau administrări repetate.

Fluconazolul este secretat în laptele matern și atinge concentrații mai mici decât cele găsite în plasmă. Administrarea la femeile care alăptează este posibilă, cu condiția să se administreze o doză unică de fluconazol cu ​​doză mică (mai puțin de 200 mg). Dimpotrivă, nu se recomandă efectuarea de administrări repetate și / sau cu doze mari de medicament. [17]

Interacțiuni

  • Warfarină : Fluconazolul interferează cu anticoagulantul cumarinic, prin urmare, timpul de protrombină și doza anticoagulantă orală trebuie monitorizate la pacienții tratați cu anticoagulant oral care necesită administrare sistemică de fluconazol.
  • Sulfoniluree : clorpropamida, glibenclamida , glipizida, glimepirida, tolbutamida au caracteristica de a fi metabolizate de CYP2C9 . Prin urmare, atunci când se administrează concomitent cu fluconazol, valorile glicemiei trebuie monitorizate cu atenție din cauza riscului crescut de hipoglicemie .
  • Terfenadină : Administrarea concomitentă de fluconazol și terfenadină trebuie monitorizată cu atenție. Administrarea de fluconazol la doze de 400 mg / zi sau mai mari crește semnificativ concentrația plasmatică de terfenadină. Dacă pacientul necesită tratament cu fluconazol la doza maximă (400 mg / zi), terfenadina concomitentă este contraindicată.
  • Zidovudină : administrarea de fluconazol la pacienții cărora li se administrează zidovudină poate duce la o creștere a expunerii sistemice la antivirale pentru o reducere de aproximativ 45% a clearance-ului acestuia și, prin urmare, debutul toxicității. Prin urmare, este necesară o monitorizare atentă la pacienții tratați simultan cu cele două medicamente.
  • Rifabutină : la subiecții tratați cu rifabutină, trebuie avut în vedere faptul că administrarea concomitentă de fluconazol poate duce la o creștere semnificativă a concentrațiilor serice de rifabutină.
  • Trans-retinoic (forma acidă a vitaminei A), alfentanil , amitriptilină / nortriptilină, celecoxib , parecoxib , carbamazepină , ciclosporină , everolimus, fentanil , ibuprofen , tacrolimus , fenitoina , flurbiprofen , metadonă , midazolam , rifabutin, statine ( atorvastatină , fluvastatină , simvastatină ), sirolimus, sulfoniluree, triazolam , vincristină : administrarea concomitentă cu fluconazol necesită prudență din cauza riscului de efecte toxice. Prin urmare, o ajustare a dozei poate fi adecvată.

Notă

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. din 07.09.2012
  2. ^ MP Biomedicals Arhivat 16 ianuarie 2009 la Internet Archive .
  3. ^ Pfizer Australia Pty Ltd. Diflucan (Informații despre produs aprobat de Australia). West Ryde (NSW): Pfizer Australia; 2004.
  4. ^ Nicky Longley, Conrad Muzoora, Kabanda Taseera, James Mwesigye, Joselyne Rwebembera, Ali Chakera, Dose Response Effect of High-Dose Fluconazole for HIV-Associated Cryptococcal Meningitis in Southwestern Uganda , in Clinical Infectious Diseases , vol. 47, nr. 12, 2008, pp. 1556–1561, DOI : 10.1086 / 593194 . Adus pe 9 aprilie 2012 .
  5. ^ Sweetman S, editor. Martindale: Referința completă la droguri. Ediția a 34-a. Londra: Pharmaceutical Press; 2004. ISBN 0-85369-550-4
  6. ^ a b Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006. ISBN 0-9757919-2-3
  7. ^ Alertă FDA: Diflucan (fluconazol): Comunicarea privind siguranța medicamentelor - Utilizarea pe termen lung, cu doze mari în timpul sarcinii poate fi asociată cu malformații congenitale , pe drugs.com . Adus pe 2 iunie 2013 .
  8. ^ CP. Pham, PW. de Feiter; PH. van der Kuy; WN. van Mook, interval QTc lung și torsada vârfurilor cauzată de fluconazol. , în Ann Pharmacother , vol. 40, nr. 7-8, iul-august 2006, pp. 1456-61, DOI : 10.1345 / aph.1G741 , PMID 16849620 .
  9. ^ MC. Tacken, FA. Bracke; AA. Van Zundert, Torsade de pointes în timpul anesteziei cu sevofluran și perfuzie cu fluconazol la un pacient cu sindrom QT lung. Un raport de caz. , în Acta Anaesthesiol Belg , voi. 62, nr. 2, 2011, pp. 105-8 , PMID 21919379 .
  10. ^ VN. Tholakanahalli, A. Potti; JF. Hanley; LA. Merliss, torsada de vârf indusă de Fluconazol. , în Ann Pharmacother , vol. 35, nr. 4, apr 2001, pp. 432-4, PMID 11302406 .
  11. ^ PJ. Gandhi, PA. Menezes; HT. Vu; LA. Rivera; K. Ramaswamy, torsada de vârf indusă de Fluconazol și Levofloxacină la un pacient cu terapie intensivă. , în Am J Health Syst Pharm , vol. 60, n. 23, Dec 2003, pp. 2479-83, PMID 14686224 .
  12. ^ H. Tatetsu, N. Asou; M. Nakamura; N. Hanaoka; F. Matsuno; K. Horikawa; H. Mitsuya, Torsades de pointes la administrarea de fluconazol la un pacient cu leucemie mieloblastică acută. , în Am J Hematol , vol. 81, nr. 5, mai 2006, pp. 366-9, DOI : 10.1002 / ajh.20557 , PMID 16628725 .
  13. ^ JJ. Esch, MJ. Kantoch, Torsades de Pointes tahicardie ventriculară la un pacient pediatric tratat cu fluconazol. , în Pediatr Cardiol , vol. 29, nr. 1, ianuarie 2008, pp. 210-3, DOI : 10.1007 / s00246-007-9076-0 , PMID 17849073 .
  14. ^ M. Nørgaard, L. Pedersen; M. Gislum; R. Erichsen; KK. Søgaard; HC. Schønheyder; HT. Sørensen, Utilizarea maternă a fluconazolului și riscul de malformații congenitale: un studiu de cohortă bazat pe populație danez. , în J Antimicrob Chemother , vol. 62, nr. 1, iulie 2008, pp. 172-6, DOI : 10.1093 / jac / dkn157 , PMID 18400803 .
  15. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling In diverse Therapeutic Classes ( PDF ), fda.gov , Food and Drug Administration - Office of Women's Health, 1979. Accesat la 27 iunie 2013 .
  16. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Droguri în timpul sarcinii: o problemă de clasificare a riscurilor și informații pentru prescriptori. , în Drug Saf , vol. 14, n. 2, februarie 1996, pp. 69-77, PMID 8852521 .
  17. ^ Agenția Europeană a Medicamentului, Întrebări și Răspunsuri cu Diflucan și denumirile asociate (fluconazol, 50, 100, 150 și 200 mg capsule, 5 mg / ml soluție orală, 10 mg / ml sau 40 mg / ml pulbere pentru suspensie orală, soluție perfuzabilă 2 mg / ml) ( PDF ), pe ema.europa.eu , EMEA, 2 septembrie 2011. Accesat la 2 iunie 2013 .

Elemente conexe

Alte proiecte

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Fluconazole&oldid=122491553 ”